Daliresp(罗氟司特[roflumilast])片使用说明书2011年3月第一版
批准日期：2011年3月1日；公司：Forest Pharmaceuticals, Inc.

美国食品和药品监督管理局(FDA)批准Daliresp(roflumilast)，每天服用一药丸减低来自严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)频繁发作(加重)或症状的恶化.

COPD是一种使呼吸困难的严重肺病疾病。症状可包括气短，慢性咳嗽，和过多痰。1次加重可能持续几周和导致肺不功能衰退, 死亡风险增加，而且可能伴有严重焦虑。

按美国心，肺，和血液研究所吸烟是COPD的主要病因，在美国COPD是美国第四位死亡原因。

Roflumilast，治疗COPD 新药类别，是一种被称为4型磷酸二酯酶(PDE-4)酶的抑制剂。适用于有严重COPD人们治疗咳嗽症状和与支气管炎关联的多量粘液。Roflumilast不意向治疗主要肺气肿的另一种形式COPD。

FDA的药物评价和研究中心中药物评价II部主任Curtis Rosebraugh, M.D., M.P.H说“COPD是一种随时间变坏的严重疾病，”“新的治疗选择减低发作或加重频数在帮助有COPD伴慢性支气管炎和加重史患者处理这种使人衰弱疾病是很重要的。”

在包括超过1,500例患者年龄40和以上接受roflumilast的两项3期临床研究证实Roflumilast的安全性和有效性。被治疗患者有COPD史伴慢性支气管炎和开始治疗前12个月期间曾经受疾病加重。

FDA批准roflumilast有一个药物指导告知患者精神健康问题潜在风险，包括情绪变化，思维，或行为，以及不能解释的体重减轻。

Roflumilast不应用于治疗突然呼吸困难(急性支气管痉挛)，和不推荐为小于18岁的人们。接受roflumilast患者最常报道副作用包括腹泻，恶心，头痛，失眠，背痛，食欲减退，和头晕。

处方资料重点

这些重点不包括安全和有效使用DALIRESP所需所有资料。请参阅下文DALIRESP的完整处方资料。

美国初始批准：2011

适应证和用途
DALIRESP是适用于治疗有严重COPD伴有慢性支气管炎和加重史的患者中以减低COPD加重的风险(1, 14)

使用的限制：DALIRESP不是一种支气管扩张剂而且不适用于为缓解急性支气管扩张。(1, 14)  

剂量和给药方法
对有COPD患者的推荐剂量为每天一片500 μg，有或无食物。(2)

剂型和规格
片：500 μg (3)

禁忌证
（1）中度至严重肝受损(Child-Pugh类别B或C)。(4)

警告和注意事项
（1）急性支气管痉挛：不要用予缓解急性支气管痉挛。(5.1)
（2）精神事件包括自杀行为：建议患者，他们的护理人员，和家庭警惕失眠，焦虑， 抑郁, 自杀念头或其他情绪变化出现或恶化，和如发生这类变化联系他们的医疗卫生提供者。在有抑郁和/或自杀念头或行为史患者中仔细权衡用DALIRESP治疗的风险和获益。(5.2)
（3）体重减轻：常规监查体重。如发生不能解释或有临床意义的体重减轻，评价体重减轻和考虑停止DALIRESP。(5.3)
（4）药物相互作用：建议不要与强细胞色素P450酶诱导剂使用(如利福平[rifampicin]，苯巴比妥[Phenobarbital]，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin])。(5.4)

不良反应
最常见不良反应(≥ 2%)是腹泻，体重减轻，恶心，头痛，背痛，流感，失眠，头晕和食欲减退。(6.1)

为报告不良反应联系Forest Laboratories, Inc.改善电话1-800-678-1605或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用
（1）与CYP3A4抑制剂或CYP3A4和CYP1A2双重抑制剂使用(如，红霉素[erythromycin], 酮康唑ketoconazole]，氟伏沙明[fluvoxamine]，依诺沙星[enoxacin]，西咪替丁[cimetidine])将增加roflumilast全身暴露和可能导致增加不良反应。这类同时使用的风险应仔细对效益权衡。(7.2)

特殊人群中使用
（1）哺乳母亲：因为roflumilast和/或其代谢物可能排泄至人乳和尚无DALIRESP对母乳唯有婴儿的研究，正在哺乳的妇女不应使用DALIRESP。(8.3)

完整处方资料

1 适应证和用途
DALIRESP™适用于治疗在严重COPD伴慢性支气管炎和加重史患者中减低COPD加重的风险。

使用的限制
DALIRESP不是支气管扩张剂和不适用于缓解急性支气管痉挛。

2 剂量和给药方法
DALIRESP的推荐剂量是一片500 μg每天，有或无食物。

3 剂型和规格
DALIRESP以白色至淡白色圆片供应，一侧凹有“D”和另侧“500”。每片含500 μg roflumilast。

4 禁忌证
下列情况禁忌DALIRESP：
（1）中度至严重肝受损(Child-Pugh B或C)[见临床药理学(12.3)和特殊人群中使用(8.6)]。

5 警告和注意事项
5.1 急性支气管痉挛的治疗
DALIRESP不是支气管扩张剂和不应用作缓解急性支气管痉挛。

5.2 精神事件包括自杀倾向
用DALIRESP治疗伴有精神不良反应的增加。在8项对照临床试验5.9%(263例)用DALIRESP 500 μg每天治疗患者报道精神不良反应与之比较用安慰剂治疗患者为3.3%(137例)。最常报道精神不良反应是失眠，焦虑，和抑郁用DALIRESP 500 μg每天治疗报道较高发生率(DALIRESP分别为2.4%，1.4%,和1.2%相比安慰剂为1.0%，0.9%，和0.9%)[见不良反应(6.1)]。

在临床试验中曾观察到自杀观念和行为的实例，包括完成自杀。接受DALIRESP三例患者经受自杀-相关不良反应(一例完成自杀和两例自杀意向)相比较接受安慰剂一例患者(自杀观念)。

抑郁和/或自杀念头或行为史患者使用DALIRESP前，应仔细权衡这类患者用DALIRESP治疗的风险和效益。应建议患者，护理人员和家庭需警惕失眠，焦虑，抑郁，自杀念头或其他情绪变化的出现或恶化，而如发生这类变化联系医疗保健提供者。如发生这类事件开处方者应仔细评价用DALIRESP继续治疗的风险和效益。

5.3 体重减轻
在DALIRESP临床试验中体重减轻是一种常见不良反应和被报道用DALIRESP治疗患者500 μg每天1次有7.5%(331例)相比较用安慰剂治疗患者为2.1%(89例)[见不良反应(6.1)]。此外，在两项1年事件安慰剂-对照临床试验中前瞻评估体重为报道为不良反应。在这些研究，接受roflumilast患者20%经受中度体重减轻(定义为体重的5-10%间)相比较接受安慰剂患者为7%。此外，7%的接受roflumilast患者相比较2%接受安慰剂患者经受严重体重减轻(>10%体重)。治疗终止后随访期间，当接受DALIRESP大多数有体重减轻患者再次有些增重减轻体重。用DALIRESP治疗患者应常规监查体重。如发生不能解释或临床上有意义的体重减轻，应评价体重减轻，应考虑终止DALIRESP。

5.4 药物相互作用
在roflumilast代谢中主要步骤是roflumilast被CYP3A4和CYP1A2的N-氧化作用形成roflumilast氮氧化物。给予细胞色素P450酶诱导剂利福平导致暴露减低，可能导致DALIRESP的治疗疗效减低。所以，不建议强细胞色素P450酶诱导剂(如利福平，苯巴比妥，卡马西平，苯妥英)与DALIRESP同时使用。[见诱导细胞色素P450(CYP)酶药物(7.1)和临床药理学12.3)]。

6 不良反应
在其它章节内更详细描述以下不良反应：
（1）精神事件包括自杀倾向[见警告和注意事项(5.2)]
（2）体重减轻[见警告和注意事项(5.3)]

6.1 临床研究中不良反应
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

下面所述安全性资料反映在四项1-年安慰剂-对照试验中，两项6个月安慰剂-对照试验，和两项6个月药物添加试验中4438例患者对DALIRESP 500 μg每天1次的暴露[见临床研究(14.1)]。在这些试验中，分别有3136例和1232例COPD患者被暴露于DALIRESP 500 μg每天1次共6个月和1-年。

人群中位年龄64岁(范围40-91)，73%为男性，92.9%为高加索人，和COPD有平均支气管扩张剂之前预测一秒钟用力呼气量(forced expiratory volume in one second，FEV1)8.9至89.1%。在这些试验中，用DALIRESP治疗患者68.5%报道一种不良反应相比较用安慰剂治疗患者65.3%，

对DALIRESP-治疗患者由于不良反应终止治疗患者比例为14.8%而对安慰剂-治疗患者为9.9%。最常见不良反应导致终止DALIRESP为腹泻(2.4%)和恶心(1.6%)。

严重不良反应，无论研究者考虑药物相关或不，在DALIRESP-治疗患者发生更频包括腹泻，心房颤动，肺癌，前列腺癌，急性胰腺炎，和急性肾衰。

表1总结在8项对照COPD临床试验中DALIRESP组报道≥ 2%患者的不良反应。
在DALIRESP组发生不良反应频数1至2%其发生率超过安慰剂组包括：
胃肠道疾患 - 腹痛，消化不良，胃炎，呕吐
感染和虫染 - 鼻炎，窦炎，泌尿道感染
肌肉骨骼和结缔组织疾患 - 肌肉痉挛
神经系统疾患 - 震颤
精神疾患 - 焦虑，抑郁

7 药物相互作用
Roflumilast代谢中主要步骤是roflumilast被CYP3A4和CYP1A2的N-氧化作用为roflumilast氮氧化物[见临床药理学(12.3)]。

7.1 诱导细胞色素P450(CYP)酶药物
强细胞色素P450酶诱导剂减低对roflumilast全身暴露和可能减低DALIRESP的治疗疗效。所以不建议DALIRESP与强细胞色素P450酶诱导剂(如，利福平，苯巴比妥，卡马西平，和苯妥英)使用[见药物相互作用(5.4)和临床药理学(12.3)]。

7.2 抑制细胞色素P450(CYP)酶药物
DALIRESP(500 μg)与CYP3A4抑制剂或同时抑制CYP3A4和CYP1A2的双重抑制剂(如，红霉素，酮康唑[ketoconazole]，氟伏沙明，依诺沙星，西咪替丁)的共同给药可能增加roflumilast全身暴露和可能导致不良反应增加。应仔细权衡这类同时使用风险和效益[见临床药理学(12.3)]。

7.3 口服含孕二烯酮和炔雌醇避孕药
The 的共同给药DALIRESP(500 μg)与口服含孕二烯酮[gestodene]和炔雌醇[ethinyl estradiol]避孕药可能增加roflumilast全身暴露和可能导致增加副作用。应仔细权衡这类同时使用的效益[见临床药理学(12.3)]。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
致畸胎作用：妊娠类别C：在妊娠妇女中没有适当和充分对照的DALIRESP研究。在小鼠，大鼠，或兔中DALIRESP不是致畸胎的。妊娠期间只有如潜在效益正当地大于对胎儿的潜在风险才应使用DALIRESP。

在小鼠中在剂量相当于分别为最大人推荐剂量(MRHD)接近16和49倍(在mg/平方米基础上在母体剂量分别> 2 mg/kg/day和6 mg/kg/day)时DALIRESP诱导死产和减低幼崽生活力。在大鼠中，在剂量大于或等于MRHD(在mg/平方米基础上在母体剂量≥ 0.6mg/kg/day)接近10倍时DALIRESP诱导植入后丢失。在小鼠，大鼠，或兔中在剂量分别MRHD (在mg/平方米基础上在母体剂量分别为1.5，0.2，和0.8 mg/kg/day)接近12，3，和26倍时未观察到对胚胎-胎儿发育治疗-相关效应。

无致畸胎作用：在小鼠中妊娠和哺乳期间当母兽用药物治疗DALIRESP曾显示对幼崽产后发育不良影响。这些研究发现DALIRESP减低幼崽饲养频数MRHD(在mg/平方米基础上在母体剂量6 mg/kg/day)时接近49倍。在小鼠幼崽中在妊娠和哺乳期间剂量(在mg/平方米基础上在母体剂量12 mg/kg/day)接近在MRHD的97倍时，DALIRESP还减低生存和前肢握反射[forelimb grip reflex]和延迟耳廓分离[delayed pinna detachment]。

8.2 生产和分娩
生产和分娩期间不应使用DALIRESP。没有人类研究曾研究DALIRESP对未足月产或足月产的影响；然而，动物研究显示在小鼠中DALIRESP中断生产和分娩过程。在妊娠小鼠在剂量大于或等于接近MRHD(在mg/平方米基础上在母体剂量> 2 mg/kg/day)的16倍时DALIRESP诱发分娩后延。

8.3 哺乳母亲
Roflumilast和/或其代谢物被排泄至哺乳大鼠的乳汁。Roflumilast和/或其代谢物的排泄至人乳汁是可能的。没有人类研究曾研究DALIRESP对母乳喂养婴儿的影响。正在哺乳母亲不应使用DALIRESP。

8.4 儿童使用
在儿童中正常不发生COPD。尚未确定DALIRESP在儿童患者中的安全性和有效性。

8.5 老年人使用
在8项对照临床试验4438例COPD暴露于DALIRESP直至12个月受试者中2022例为> 65岁和471为> 75岁。这些受试者和较年轻受试者间未观察到在安全性和有效性的总体差别和其它临床经验报道未曾确定老年和较年轻患者间反应的差别，但不能除外某些老年个体敏感度较大。根据roflumilast可得到的资料没有必要调整老年患者的剂量[见临床药理学(12.3)]。

8.6 肝受损
在有轻至中度被分类为Child-Pugh A和B(各组8例受试者)特殊人群受试者中研究Roflumilast 250 μg每天1次共14天。在Child-Pugh A类受试者当与年龄-，体重-和性别-匹配健康受试者比较roflumilast和roflumilast氮氧化物的AUC分别增加51%和24%，和在Child-Pugh B类受试者分别为92%和41%, ,. 在Child-Pugh类型A受试者当与健康受试者比较，roflumilast和roflumilast氮氧化物的Cmax分别增加3%和26%，和分别by Child-Pugh B类受试者26%和40%。在肝受损患者中未曾研究DALIRESP 500 μg。临床医生给予DALIRESP至轻度肝受损(Child-Pugh A)患者时应考虑风险-效益。不建议在有中度或严重肝受损(Child-Pugh B或C类)患者中使用DALIRESP[见禁忌证(4)和临床药理学(12.3)]。

8.7 肾受损
在12例有严重肾受损受试者给予单剂量500 μg roflumilast，roflumilast和roflumilast氮氧化物的AUC分别减低21%和7%，和Cmax分别减低16%和12%。对肾受损患者无需调整剂量[见临床药理学(12.3)]。

10 药物过量
10.1 人类经验
在用DALIRESP临床研究中未曾报道过量用药病例。在DALIRESP的I期研究期间，单次口服剂量2500 μg和单次剂量5000 μg后观察到以下症状发生率增加：头痛，胃肠道疾患，头晕，心悸，轻微头痛，粘性和动脉低血压。

10.2 过量用药的处理
在过量用药的情况中，患者应立即求医。应提供适当医护。因为roflumilast与蛋白高度结合，血液透析可能不是去除药物的有效方法。不知道是否可通过腹膜透析。

11 一般描述
DALIRESP片中的活性成分是roflumilast。Roflumilast及其活性代谢物(roflumilast氮氧化物)是选择性磷酸二酯酶4 (PDE4) 抑制剂。roflumilast的化学名是N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-benzamide。其经验式是C17H14Cl2F2N2O3和分子量为403.22。
化学结构是：
 药物物质是一种白色至灰白色不吸潮粉，熔点160°C。实际上不溶于水和正己烷，略溶于乙醇和易溶于丙酮。

DALIRESP以白色至灰白色圆片供应，一侧雕与“D” 和另侧“500”。每片含500 μg的roflumilast。每片口服给药DALIRESP含以下无活性成分：一水乳糖，玉米淀粉，聚乙烯吡啶酮和硬脂酸镁。

12 临床药理学
12.1 作用机制
Roflumilast及其活性代谢物(roflumilast氮氧化物)是磷酸二酯酶4(PDE4)的选择性抑制剂。Roflumilast和roflumilast氮氧化物抑制PDE4(在肺组织中一种主要的环-3’,5’-磷酸腺苷(环AMP)-代谢酶)活性导致细胞内环AMP的蓄积。而通过这种特殊机制DALIRESP在COPD患者中发挥其治疗作用未充分确定，被认为是增加肺细胞细胞内环AMP的作用有关。

12.2 药效动力学
在COPD患者中，用DALIRESP 500 μg口服每天1次4周治疗减低痰嗜中性粒细胞和嗜酸性分别31%,和42%。在健康志愿者一项药效动力学研究，DALIRESP 500 μg每天1次发现减低在节段性脂多糖(LPS)攻击后支气管肺泡液内总细胞数，嗜中性和嗜酸性分别为35%, 38%和73%。不知道这些发现的临床意义。

12.3 药代动力学
吸收
Roflumilast 500 μg口服给药后的绝对生物利用度是接近80%。在空腹状态Roflumilast最高血浆浓度(Cmax)的出现典型地接近给药后1小时(范围0.5至2小时)而接近8小时(范围4至13小时)达到氮氧化物代谢物的平坦-样最高浓度。食物对总药物吸收无影响，但延迟roflumilast达峰时间(Tmax)1小时和减低Cmax接近40%，然而，roflumilast氮氧化物的Cmax和Tmax不受影响。一项体外研究显示roflumilast和roflumilast氮氧化物不抑制P-gp转运蛋白。

分布
roflumilast及其氮氧化物代谢物的血浆蛋白结合是分别接近99%和97%。单剂量500 μg roflumilast的分布容积是约2.9 L/kg。在大鼠中用放射性标记roflumilast研究表明跨越穿透血脑屏障低。

代谢
Roflumilast通过I相(细胞色素P450)和II相(结合)反应被广泛代谢。氮氧化物代谢物是在人类血浆中唯一观察到的主要代谢物。Roflumilast和roflumilast氮氧化物在一起占血浆中总给予量的大部分(87.5%)。在尿中，未检测到roflumilast而roflumilast氮氧化物只有痕量代谢物(低于1%)。在尿中检测到其它结合代谢物例如roflumilast氮氧化物葡糖苷酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶氮氧化物。

在体外在PDE4酶的抑制作用中roflumilast比roflumilast氮氧化物更强三倍，而roflumilast氮氧化物的血浆AUC比roflumilast的血浆AUC平均约较大10-倍。

体外研究和临床药物-药物相互作用研究提示roflumilast生物转化至其氮氧化物代谢物是由CYP 1A2和3A4介导。根据进一步在体外人肝微粒体结果，roflumilast和roflumilast氮

氧化物的治疗性血浆浓度不抑制CYP 1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1，3A4/5，或4A9/11。所以，与由这些P450酶代谢的物质相关相互作用的概率低。此外，在体外研究显示roflumilast对CYP 1A2，2A6，2C9，2C19，或3A4/5无诱导作用和对CYP 2B6只有弱诱导作用。

消除
短期静脉输注roflumilast后血浆清除率平均约9.6 L/h。口服给药后，roflumilast及其氮氧化物代谢物中位有效半衰期分别为接近17和30小时。每天1次给药后Roflumilast及其氮氧化物代谢物稳态血浆浓度，对roflumilast接近4天后达到和对roflumilast氮氧化物为6天。静脉和口服给予放射性标记roflumilast后，在尿中回收约70%放射性。

特殊人群
肝受损
在被分类为Child-Pugh类A和B有轻至中度特殊人群受试者(各组中8例受试者)中研究Roflumilast 250 μg每天1次共14天。当与年龄-，体重-和性别-匹配健康受试者比较，在Child-Pugh类A受试者中Roflumilast和roflumilast氮氧化物的AUC分别增加51%和24%，和在Child-Pugh B类受试者中分别为92%和41%。在Child-Pugh A类受试者中roflumilast和roflumilast氮氧化物的Cmax与健康受试者比较分别增加3%和26%，而在Child-Pugh B类受试者中分别增加26%和40%。尚未在肝受损患者中研究DALIRESP 500 μg。临床医生应考虑对有轻度肝受损(Child-Pugh A)患者给予DALIRESP的风险-和效益。建议在有中度或严重肝受损(Child-Pugh B或C)患者中不要使用DALIRESP[见禁忌证(4)和特殊人群中使用(8.6)]。

肾受损
在12例有严重肾受损受试者给予单剂量500 μg roflumilast，roflumilast和roflumilast氮氧化物AUCs分别减低21%和7%，而Cmax分别减低16%和12%，对有肾受损患者无需调整剂量[见特殊人群中使用(8.7)]。

年龄
在年轻，中年，和老年健康受试者中研究Roflumilast 500 μg每天1次共15天。在老年人(> 65岁)中的暴露比年轻志愿者(18-45岁)，对roflumilastAUC较高27%和Cmax较高16%和对roflumilast氮氧化物AUC较高19%和Cmax较高13%。对老年患者无需调整剂量[见特殊人群中使用(8.5)]。

性别
在一项I期研究中评价年龄和性别对roflumilast和roflumilast氮氧化物药代动力学的影响，注意到在健康女性受试者当与健康男性受试者比较roflumilast和roflumilast氮氧化物的AUC增加39%和33%。无需根据性别调整剂量。

吸烟
Roflumilast和roflumilast氮氧化物的药代动力学在吸烟者与非吸烟者有可比性。当单剂量给予roflumilast 500 μg至12例吸烟者和12例非吸烟者吸烟者与非吸烟者间Cmax无差别。吸烟者中roflumilast的AUC比非吸烟者小13%而吸烟者中roflumilast氮氧化物的AUC比非吸烟者大17%。

种族
对roflumilast当日本人和高加索，非洲美国人，西班牙裔比较显示AUC分别较高16%，41%，和15%，而对roflumilast氮氧化物和AUC分别较高43%，27%，和16%。当和高加索，非洲美国人，西班牙裔比较日本人显示分别Cmax较高8%, 21%,和5%而对于roflumilast氮氧化物Cmax较高43%, 27%,和17%。对种族无需调整剂量。

药物相互作用
用roflumilast与其它可能共同给药或为药代动力学相互作用常用作探针药物进行药物相互作用研究[见药物相互作用]。当口服500 μg roflumilast与吸入少丁胺醇[salbutamol]，福莫特罗[formoterol]，布地奈德[budesonide]和口服孟鲁司特[montelukast]，地高辛[digoxin]，茶碱[theophylline]，华法林[warfarin]，西地那菲[sildenafil]，咪达唑仑[midazolam]或抗酸药给药时未观察到显著药物相互作用。

下面图1中显示同时给药对roflumilast和roflumilast氮氧化物暴露的影响。

图1. 同时药物对roflumilast和roflumilast氮氧化物暴露的影响。注释虚线表示对roflumilast或roflumilast氮氧化物治疗(DALIRESP+共同给药药物)相比参比药 (DALIRESP)Cmax或AUC的比值几何均数90%可信区间的低和高界(0.8-1.25)。共同给药药物的给药方案为：咪达唑仑：2mg口服SD；红霉素：500mg口服TID；[酮康唑：200mg口服BID；利福平：600mg口服QD；氟伏沙明：50mg口服QD：地高辛：250μg口服SD；氢氧化铝、氢氧化镁混合物：30mL口服SD；沙丁胺醇：0.2mg pi TID；西咪替丁：400mg口服BID；福莫特罗：40μg口服BID；布地奈德：400μg口服BID；茶碱：375mg口服BID；华法林：250mg口服SD；依诺沙星：400mg口服BID；西地那非：100mg SD；复方孕烯二酮(口服避孕药联用)：0.075mg 孕二烯酮/0.03mg 炔雌醇口服QD；孟鲁司特：10mg口服QD

在下面更详细叙述被认为显著药物相互作用[还见药物相互作用(5.4)和药物相互作用(7)]。

CYP3A4和CYP1A2的抑制剂：
红霉素：在16例健康志愿者中一项开放交叉研究，共同给予CYP 3A4抑制剂红霉素(500 mg每天3次共13天)与单剂量500 μg DALIRESP导致roflumilast的Cmax和AUC分别增加40%和70%和roflumilast氮氧化物的Cmax和AUC分别减低34%和增加4%。

酮康唑：在16例健康志愿者的一项开放交叉研究中，共同给予一种强CYP 3A4抑制剂酮康唑(200 mg每天2次共13天)与单剂量口服500 μg DALIRESP导致对roflumilast的Cmax和AUC分别23%和99%和对roflumilast氮氧化物的Cmax和AUC分别减低38%和增加3%。

氟伏沙明：在16例健康志愿者的一项开放交叉研究中，共同给予CYP 3A4/1A2双抑制剂氟伏沙明(50 mg每天共14天)与单剂量口服500 μg DALIRESP显示roflumilast Cmax和AUC增加12%和156%增加还有roflumilast氮氧化物Cmax和AUC分别减低210%和增加52%。

依诺沙星：在16例健康志愿者的一项开放交叉研究中，共同给予CYP 3A4/1A2双抑制剂依诺沙星(400 mg每天2次共12天)与单剂量口服剂量500 μg DALIRESP导致roflumilast的Cmax和AUC分别增加20%和56%。Roflumilast氮氧化物Cmax 减低14%而roflumilast氮氧化物AUC增加23%。

西咪替丁：在16例健康志愿者的一项开放交叉研究中，共同给予CYP 3A4/1A2双抑制剂西咪替丁(400 mg每天2次共7天)与单剂量500 μg口服DALIRESP导致roflumilast Cmax和AUC增加46%和85%；和roflumilast氮氧化物分别Cmax减低4%和AUC增加27%。

口服含孕二烯酮和炔雌醇避孕药：
在20例健康成年志愿者的一项开放交叉研究中共同给予单剂量口服500 μg DALIRESP与重复剂量固定组合口服避孕药含0.075 mg孕二烯酮和0.03 mg炔雌醇至稳态引起roflumilast和roflumilast氮氧化物分别增加38%和Cmax减低12 %。Roflumilast和roflumilast氮氧化物AUC分别增加51%和14%。

CYP酶诱导剂：
利福平：在15例健康志愿者的一项开放，三-阶段，固定-顺序研究中共同给予强CYP3A4诱导剂利福平(600 mg每天1次共11天)与单剂量口服500 μg DALIRESP导致roflumilast Cmax和AUC分别减低68%和79%；和roflumilast氮氧化物Cmax增加30%和roflumilast氮氧化物AUC减低56%。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在仓鼠和小鼠中用roflumilast进行长期研究评价其致癌性潜能。在2-年灌胃致癌性研究，roflumilast治疗导致剂量-相关，统计意义增加仓鼠中鼻上皮未分化癌发生率统计上显著增加在≥ 8 mg/kg/day(根据roflumilast及其代谢物合计AUC为人推荐最大剂量MRHD接近11倍)。The tumorigenicity of roflumilast的致癌性似乎是4-氨基-3,5-二氯-吡啶氮氧化物(ADCP氮氧化物)一种活泼代谢物的贡献。在小鼠中roflumilast口服剂量在雌性和雄性分别直至12和18 mg/kg/day(根据roflumilast及其代谢物合计AUC为人推荐最大剂量MRHD接近10和15倍)时未观察到致癌性的证据。

在一种体内小鼠微核试验中Roflumilast测试为阳性，但在下列试验中均为阴性：细菌基因突变Ames试验，在体外人淋巴细胞染色体畸变试验，在体外用V79细胞HPRT试验，在体外用V79细胞微核试验，在大鼠鼻粘膜，肝和睾丸DNA加成物形成试验，和体内小鼠骨髓细胞染色体畸变试验。在Ames试验和体外用V79细胞微核试验Roflumilast氮氧化物为阴性。

在一项人精子生成研究，roflumilast 500 μg对精液参数或3-个月治疗 阶段期间和随后3个月无-治疗阶段生殖激素无影响。在一项生育力研究中，在雄性大鼠在1.8-mg/kg/day(在mg/平方米基础上为MRHD的接近29倍)roflumilast减低生育力率。这些大鼠还显示精细管萎缩，睾丸内退行性变和附睾内精子生成肉芽肿[spermiogenic granuloma]发生率增加。

在0.8 mg/kg/day(在mg/平方米基础上为MRHD接近13倍)未观察到对雄性大鼠生育力率或生殖器官形态学的影响。在大鼠中直至最高roflumilast剂量1.5 mg/kg/day(在mg/平方米基础上为MRHD接近24倍)未观察到对雌性生育力的影响。

14 临床研究
14.1 慢性阻塞性肺疾病(COPD)
在8项随机化双盲，对照，平行组临床试验在9394例40岁和以上有COPD成年患者(4425例接受DALIRESP 500 μg)中评价DALIRESP(roflumilast)的安全性和有效性。其中8项试验，两项是安慰剂-对照剂量递增试验(试验1和2)，在6个月时间评价DALIRESP 250 μg和500 μg每天1次的疗效，四项是安慰剂-对照1-年试验(试验3，4，5，和6)主要设计成评价

DALIRESP对COPD加重的疗效，和两项是6-个月疗效试验(试验7和8)试验评估DALIRESP作为添加治疗至一种长作用β激动剂或长作用抗胆碱类药的影响。这8项验纳入患者有不可逆阻塞性肺疾病(一秒钟用力呼气量/用力呼气量，FEV1/FVC ≤ 70%和≤ 12%或对200 mL 4次[puffs]沙丁胺醇[albuterol([国际非专有名称INN]/salbutamol[美国通用名USAN])的反应中改善，但各试验中基线气流阻塞的严重程度是不同的。纳入剂量选择试验患者有完全范围的COPD严重程度(预测的FEV1 30-80%)；中位年龄为63岁，73%男性，和99%高加索人。纳入四项加重试验患者有严重COPD(预测的FEV1 ≤ 50%)；中位年龄64岁，74%男性，和90%高加索人。纳入两项6-个月疗效试验患者有中度至严重COPD(预测的FEV1 40-70%)；中位年龄65岁，68%男性，和97%高加索人。在四项1-年试验中COPD加重和肺功能(FEV1)为共同主要疗效结局测量。在两项6-个月支持性疗效试验中，单独肺功能(FEV1)是主要疗效结局测量。

两项6-个月剂量-选择疗效试验(试验1和2)开拓剂量250 μg和500 μg每天1次在总共1929例患者(DALIRESP 250和500 μg分别用751和724。500 μg剂量的选择主要根据肺功能(FEV1)超过250 μg剂量的名义上改善(nominal improvements)。每天1次给药方案主要是根据对roflumilast血浆半衰期的测定为17小时和其活性代谢物roflumilast氮氧化物半衰期30小时[见临床药理学(12.3)]。

对加重的影响
在四项1-年试验中(试验3, 4, 5,和6)评价DALIRESP 500 μg每天1次对COPD加重的影响。

进行两项试验(试验3和4)初始纳入有严重COPD患者人群(一秒钟用力呼气量FEV1 ≤预测的50%)其中包括有慢性支气管炎和/或气肿有至少10包年吸烟史患者。吸入皮质激素被允许作为同时用药而DALIRESP和安慰剂-治疗患者都有61%使用和短-作用β激动剂被允许作为抢救治疗。禁止使用长效β激动剂, 长效抗胆碱类药[long-acting anti-muscarinics]，和茶碱[theophylline]。在两项试验中，中度或严重 COPD加重率都是共同主要终点。这些2项试验中都不是症状性加重的定义。加重是被定义为在以下方面严重程度需要用中度加重的治疗，在试验3中被定义为用全身糖皮质激素治疗或在试验4中全身糖皮质激素和/或抗菌素；和一种严重加重，在试验3中被定义为需要住院和/或导致死亡或在试验4中需要住院。

在试验3中随机化1176例患者(567例用DALIRESP)和在试验4中1514例患者(760例用DALIRESP)。两项试验都没能证实显著减低COPD加重率。

试验3和4结果的开拓性分析确定一个有严重COPD伴有慢性支气管炎和COPD加重的子患者人群以前年内似乎显示COPD加重率的减低与总人群比较更佳。结果，进行两项随后试验(试验5和试验6)纳入患者有严重COPD但伴有慢性支气管炎，在以前年中至少1次COPD加重，和至少20包-年吸烟史。在这些试验中，允许用长效β激动剂和短-小抗胆碱类药和分别被用DALIRESP治疗患者使用44%和35%而用安慰剂治疗患者45%和37%。禁止使用吸入皮质激素。如在试验3和4中，中度加重率(被定义为需要静脉全身糖皮质激素干预)或严重加重(被定义为导致住院和/或死亡)为共同主要终点。

试验5随机化总共1525例患者(765例用DALIRESP)和试验6随机化总共1571例患者(772例用DALIRESP)。在两项试验中，DALIRESP 500 μg每天1次显示比较安慰剂显著减低中度或严重加重率(表2)。这些两项试验提供证据支持使用DALIRESP为减少COPD加重。
对在试验5和6中同时接受长效β激动剂或短-效抗胆碱类药患者，用DALIRESP中度或严重加重的减少是与两试验总体人群观察到相似。

对肺功能的影响
DALIRESP虽然不是支气管扩张剂，所有1-年试验(试验3，4，5，和6)评价DALIRESP对肺功能的影响，当通过DALIRESP和安慰剂-治疗患者间一秒钟用力呼气量FEV1测定中的差别(三项试验中在研究药物给药前支气管扩张剂前FEV1测量和在一项试验中支气管扩张剂后测量给予4 puffs的沙丁胺醇后30分钟测量FEV1)作为共同主要终点。这些试验的每个DALIRESP 500 μg每天1次显示FEV1统计显著改善，跨越四项试验平均接近50 mL。表3显示来自试验5和6已证实在COPD加重中FEV1显著减低的结果。
 
在两项6-个月试验(试验7和8)中也评价肺功能以评估DALIRESP当给予作为添加治疗至长-作用β激动剂或一种长-作用抗胆碱类药治疗的影响。这些试验是在不同COPD患者群[中度至严重COPD(预测的FEV1 40至70%)不要求慢性支气管炎或频繁加重史]，从这两项试验已显示加重减少的疗效和提供支持DALIRESP COPD计划的安全性。

尚未进行当加入至固定剂量含长-作用β激动剂和吸入皮质激素试验以评估DALIRESP对COPD加重的影响。

16 如何供应/贮存/处置
16.1 如何供应
DALIRESP以白色至灰白色圆片供应，一侧凹有“D”和另一侧“500”。每片含500 μg roflumilast。
DALIRESP片 可得到在瓶中s含30片 - NDC 0456-0095-30或90片 - NDC 0456-0095-90.

16.2 贮存和处置
贮藏DALIRESP 500 μg片在20° - 25°C (68° - 77°F)‘外出时允许至15° - 30°C(59° - 86°F)。[见USP控制室温]