Kovaltry(抗血友病因子[antihemophilic-factor](重组))使用说明书2016年第一版
批准日期：2016年3月17日；公司：Bayer HealthCare制药有限公司
为治疗：甲型血友病
美国初次批准：2016
适应证和用途
KOVALTRY®，抗血友病因子(重组)，是一种重组，人DNA序列来源，全长因子VIII浓缩物适用为在成年和儿童有甲型血友病使用(先天性因子VIII缺乏)为：
⑴ 按需治疗和出血发作的控制
⑵ 出血的预防性处理
⑶ 常规预防以减少出血发作频数
KOVALTRY是不适用为von Willebrand病的治疗(1)。
剂量和给药方法
仅为重建后静脉使用。
出血发作的控制和围手术处理(2.1)
⑴ 需要的剂量(IU) = 体重(kg) × 想要的因子VIII升高(正常的%或IU/dL) × 预期/观察到的恢复的倒数(如，对一个2 IU/dL每IU/kg的恢复为0.5)。
⑵因子VIII(IU/dL或正常的%)的估算增量 = [总剂量(IU)/体重(kg)] × 2(IU/dL每IU/kg).
常规预防(2.1)
⑶ 成年和青少年：20-40 IU/kg 2或3次每周.
⑷ 儿童 ≤12 岁：25-50 IU/kg 2次每周，3次每周或每隔天
剂型和规格
KOVALTRY是可得到为冻干粉在一次用小瓶含标称的250，500，1000，2000，或3000 IU。KOVALTRY的每小瓶含标记量的重组因子VIII在IU数(3)。
禁忌证
在有对活性物质，小鼠或仓鼠蛋白，或产品的其他组分超敏性反应史患者中不要使用。(4)
警告和注意事项
⑴ 超敏性反应，包括过敏反应，是可能的。症状发生，应终止用KOVALTRY治疗和给予适当治疗(5.1).
⑵可能发生因子VIII中和抗体的发展。如未达到期望的血浆因子VIII活性水平进行一种分析测量因子VIII抑制剂浓度，或如用给药剂量不能如期望控制(5.2，5.5).
不良反应
在临床试验中最频地(≥3%)报道的不良反应是头痛，发热，和瘙痒(6)。
在特殊人群中使用
儿童使用：由于在儿童 ≤12岁较高清除率(校正体重)，可能需要较高或更频给药(8.4)。
1 适应证和用途
KOVALTRY，抗血友病因子(重组)，是一种重组，人DNA序列来源，全长因子VIII浓缩物适用为在成年和儿童有甲型血友病使用(先天性因子VIII缺乏)为：
● 按需治疗和出血发作的控制
● 出血的预防性处理
● 常规预防以减少出血发作频数
KOVALTRY不适用为von Willebrand病治疗。
2 剂量和给药方法
仅为重建后静脉使用。
2.1 剂量
● 剂量和治疗时间依赖于因子VIII缺乏的严重程度，出血的位置和程度，和患者的临床情况。重大手术或危及生命出血发作的病例中替代疗法的仔细控制是特别重要。
●KOVALTRY的每小瓶标记陈述因子VIII效力国际单位(IU)。一个IU被当前WHO(世界卫生组织)国际标准(IS)对因子VIII浓缩物定义。
●用一个生色底物分析测定对KOVALTRY赋予效力。一个实地[field]研究涉及来自世界范围的41个临床实验室测定被加入[spiked]至血友病血浆KOVALTRY回收率，实地研究结果表明用一个一阶段凝固或生色底物分析根据测试实验室的常规方法可以准确地测量血浆中KOVALTRY的因子VIII活性。
●对一个想要的因子VIII水平表达为IU/dL(或正常的%)需要的剂量可用以下公式估算：
需要的剂量(IU) = 体重(kg) x 想要的因子VIII升高(正常的%或IU/dL) x 预期/观察到的恢复的倒数(如，对2 IU/dL每IU/kg回收为0.5)
对因子VIII水平表达为IU/dL(或正常的%)期望体内峰增加可用以下公式估算：
因子VIII(IU/dL或正常的%)的估算增量 = [总剂量(IU)/体重(kg)] x 2(IU/dL每IU/kg)
实例(假设患者的基线因子VIII为<1%)：
1. 在某个20 kg儿童被要求峰为50%。在这个情况，KOVALTRY的需要剂量将是20 kg x 50 IU/dL x 0.5%(对回收率2 IU/dL每IU/kg) = 500 IU
2. 某个剂量2000 IU的KOVALTRY给予一位50 kg患者应被期望导致输注后因子VIII增加2000 IU / 50 kg(体重) x 2 IU/dL每IU/kg = 80 IU/dL(正常的80%)
● 调整剂量至患者的临床反应。患者药代动力学 (如，半衰期，增量回收)和对KOVALTRY临床反应可能变化。
按需治疗和出血发作的控制
表1中提供为按需治疗和出血发作的控制KOVALTRY给药的指导。治疗目标是维持血浆因子VIII活性水平在表1中列出血浆水平(正常的%或IU/dL)或以上。
出血的预防性处理
表2中提供在手术期间(围手术处理)对KOVALTRY给药的指导。治疗的目标是维持血浆因子VIII活性水平在或高于表2中列出的血浆水平(正常的%或IU/dL) outlined in Table 2. During 重大手术，高度建议用适当实验室测试监视，包括系列因子VIII活性分析[见警告和注意事项(5.5)]。
常规预防
● 患者的剂量根据临床反应个体化。
● 成年和青少年：20至40 IU的KOVALTRY每kg体重每周2或3次.
● 儿童 ≤12 岁：25至50 IU的KOVALTRY每kg体重每周2次，每周3次，或每隔天1次根据个体的需求[见在特殊人群中使用(8.4)]。
2.2 制备和重建
● 用每个包装提供的组分重建和给予KOVALTRY。如任何组分的包装被打开或损坏，不要使用这个组分。
● 对关于KOVALTRY的处置，重建和给药任何疑问联系Bayer医学交流电话1-888-84-BAYER(1-888-842-2937).
下面提供为KOVALTRY的重建用BIO-SET®，一套无针自身包含的重建系统操作的一般指导。
合并
如剂量需要超过1个小瓶，如上所述用提供稀释液注射器重建每个小瓶。用一个更大塑料注射器(未提供)以组合小瓶内容物至注射器。
2.3 给药
仅为静脉使用。
● 给药前视力观察重建的KOVALTRY有无颗粒物质和变色。如注意到任何颗粒物质或变色不要使用和立即联系Bayer医学交流电话1-888-84-BAYER(1-888-842-2937)。
● 尽可能立即给予重建的KOVALTRY，如不行，贮藏在室温共不长于3个小时。
● 使用与产品提供的给药组件因它掺入至一个在线滤器。在情况其中不能使用提供的给药组件时(如，注入到外围或中心线时)，使用一个分开的与KOVALTRY兼容滤器。
注释：不要使用提供的给药组件抽吸血液因为它含一个在线滤器。当输注前必须抽吸血时，使用一个无滤器的给药组件，然后通过一个注射滤器输注KOVALTRY；对分开滤器兼容性任何问题，联系Bayer医学交流在电话1-888-84-BAYER(1-888-842-2937).
● 历时1至15分钟期间静脉输注KOVALTRY。采用对各个体患者反应的给药速率。
3 剂型和规格
KOVALTRY是可得到如一个冻干粉在一次用玻璃小瓶含每小瓶标称的250，500，1000，2000，或3000 IU的重组因子VIII.
KOVALTRY的每小瓶被标记有实际的因子VIII效力以IU表达用一种生色底物分析测定。赋予这个效力应用一个因子VIII浓缩物标准，参比至对因子VIII浓缩物当前WHO国际标准，和通过适当方法学评价以确保结果的准确性。
4 禁忌证
对KOVALTRY中活性物质，对赋形剂的任何，或对小鼠或仓鼠蛋白超敏性反应史患者中禁忌KOVALTRY [见一般描述(11)].
5 警告和注意事项
5.1 超敏性反应
用KOVALTRY超敏性反应，包括过敏反应是可能的。超敏性反应的早期征象，可能进展至过敏反应，可能包括胸或咽喉发紧，眩晕，轻度低血压和恶心。如症状发生终止KOVALTRY和寻求立即紧急治疗。
KOVALTRY可能含痕量的小鼠和仓鼠蛋白质[见一般描述(11)]。用这个产品治疗的患者可能发生对这些非-人哺乳动物蛋白质品超敏性。
5.2 中和抗体
给予KOVALTRY后可能发生中和抗体(抑制剂)形成。用所有因子VIII产品以前未治疗过患者(PUPs)是处于对抑制剂发展最大风险[见不良反应(6.1)]。用适当临床观察和实验室测试仔细监视患者对因子VIII抑制剂的发展。如没有达到期望的血浆因子VIII活性水平或如给予剂量出血没有如期望被控制，怀疑存在一种抑制剂(中和抗体)[见警告和注意事项(5.5)]。
5.3 心血管风险因子
血友病患者有心血管风险因子或疾病可能是处于发生心血管事件相同风险当通过用因子VIII治疗凝固已被正常化如同非-血友病患者。
5.4 导管相关感染
当KOVALTRY是通过中心静脉通路装置CVADs)给药时可能观察到导管相关感染。这些感染未曽伴随产品本身。
5.5 监视实验室测试
● 用一个被确证测试监视血浆因子VIII活性水平确证已实现和维持适当因子VIII水平[见剂量和给药方法(2.1)]。
● 监视因子VIII抑制剂的发展。进行一个Bethesda抑制剂分析如没有达到期望因子VIII血浆水平或如用期望剂量KOVALTRY没有控制出血。使用Bethesda单位(BU)报告抑制剂滴度。
6 不良反应
在临床试验中报道的最频不良反应(≥3%)是头痛，发热，和瘙痒(见表3)。
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行，在某个药物临床试验中观察到的不良反应率不能与另外药物在临床试验中率直接比较和可能不反映在临床实践观察到的发生率。
在193例以前治疗过患者(PTPs)(包括51例<12岁儿童患者)暴露至KOVALTRY有至少三个月被评价KOVALTRY的安全性图形。用来自三项多中心，前瞻性，开放临床研究的一个合并数据库进行安全性分析。研究对≥12岁患者为372天有一个中位时间159暴露天(EDs)。对患者<12岁研究中位时间为182天与一个中位73暴露天(EDs)。为围手术处理(n=5)接受KOVALTRY受试者有治疗阶段2至3 周和接受单次剂量KOVALTRY为PK研究(n=6)受试者被排除在安全性分析外。表3列出在临床研究期间报道的不良反应。频数，类型，和在儿童中不良反应的严重程度与成年中相似。
免疫原性
用首次输注KOVALTRY前，研究期间在确定的间隔时和在完成随访时得到的血样品通过修饰的Bethesda分析所有临床试验受试者被监视对因子VIII中和抗体(抑制剂)。.
用KOVALTRY临床试验(1至3期)评价总共204例儿童和成年患者被诊断有严重甲型血友病(因子VIII <1%)有以前暴露至因子VIII浓缩物≥50暴露天(EDs)，和无抑制剂病史。
在完成的研究，无以前治疗过患者(PTP)发生对因子VIII中和抗体。在一项正在进行延伸研究中，一例13岁以前治疗过患者(PTP) 在550暴露天(EDs)后有一个滴度0.6 BU与此同时一个急性感染和阳性IgG抗心磷脂抗体。因子VIII回收为2.2 IU/dL每IU/kg，按年计算出血率(ABR)为零，和无需治疗变化。
在以前未治疗过患者(PUP)一项积极纳入临床试验，6/14例被治疗受试者(42.9%有一个95% 可信区间17.7-71.1%)发生一个抑制剂。其中，3例受试者(21.4%)有高滴度抑制剂，和3例受试者(21.4%)有短暂低滴度抑制剂治疗不需要变化。
抗体形成的检测依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某分析中观察到抗体阳性的发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，可能是误导以比较对KOVALTRY抗体的发生率与其他产品抗体的发生率。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
在妊娠妇女没有告知使用KOVALTRY药物-关联风险数据。未曽用KOVALTRY进行动物生殖研究。不知道是否KOVALTRY可致胎儿危害当给予一位妊娠妇女或可能影响生殖能力。只有如明确需要才应给予KOVALTRY至一位妊娠妇女。在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。
8.2 哺乳
风险总结
关于KOVALTRY在人乳的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁生产的影响没有资料。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对KOVALTRY临床需求和哺乳喂养婴儿来自KOVALTRY或来自母体所患情况任何潜在不良影响一并考虑。
8.4 儿童使用
在儿童以前治疗过患者(PTPs)曽进行用KOVALTRY安全性和疗效研究。在≤12岁儿童是较高于在成年和青少年因子VIII体重校正清除率。考虑对这个清除率差别在儿童考虑较高或更频给药[见临床药理学(12.3)].
8.5 老年人使用
用KOVALTRY临床研究没有包括年龄65和以上患者以确定是或否他们反应不同于年轻人患者。但是，用其他因子VIII产品临床经验没有确定老年和年轻人患者间差别。如同用任何患者接受重组因子VIII，对一位老年患者剂量选择应被个体化。
11 一般描述
KOVALTRY，抗血友病因子(重组)，是一种无菌，无防腐剂，白色至浅黄色粉为重建含在一次使用小瓶中。最终产品不含任何防腐剂。重建的产品是适用为静脉给药。可得到标示效力以250 IU，500 IU，1000 IU，2000 IU，或3000 IU的产品；但是，对每种剂量强度实际的，分析的因子VIII效力是直接地印在每小瓶标签上。容器密封系统为10 mL，类型I玻璃小瓶用灰色溴化丁基塞和一个重建帽密封。重建帽被设计成与无菌注射用水(sWFI)，预先充填稀释液注射器连接。KOVALTRY用以下赋形剂制剂化：2.2%甘氨酸，1%蔗糖，30 mM氯化钠，2.5 mM氯化钙，20 mM组氨酸和80 ppm聚山梨醇80。重建的产品的pH为6.6至7.0。在KOVALTRY中所含静脉给予的蔗糖将不会影响血糖水平。
KOVALTRY中活性物质是未修饰的全长重组因子VIII糖蛋白包含人衍生的氨基酸序列。转录后修饰为相似于内源性因子VIII的修饰包括糖基化位点和酪氨酸位点的硫酸化。制造和质量控制确保半乳糖基-α-1,3-半乳糖(α-Gal)和N-羟乙酰基神经氨酸(NGNA)两者含量是对各自分析方法的确定的低于1%的检测限度。
KOVALTRY是通过一种遗传工程化生产。幼仓鼠肾(BHK)细胞系被一起引入人因子VIII基因与人热休克蛋白70(HSP 70)基因。HSP 70是一个细胞内蛋白它改进因子VIII蛋白的适当折叠。而KOVALTRY和Kogenate FS有相同的蛋白骨架，对KOVALTRY细胞培养液，纯化，或制剂化过程中不加入人-和动物-来源原料。在对KOVALTRY制造过程中，重组因子VIII被分泌至细胞培养介质和用一系列色谱和过滤步骤从过程-和产品-相关杂质被纯化。生产过程中掺入了两个专用的病毒清除率步骤：(1)一个去垢剂处理步骤为灭活病毒和(2)一个20纳米过滤步骤为去除病毒和潜在的蛋白集聚。
12 临床药理学
12.1 作用机制
KOVALTRY暂时地对有效止血所需替代缺失的凝血因子VIII。
12.2 药效动力学
在有甲型血友病患者中血浆凝固时间当通过活化的部分凝血酶时间(aPTT)测量是延长。用KOVALTRY治疗aPTT正常化。
12.3 药代动力学
在以前治疗过患者(PTPs)(0至61岁)有严重甲型血友病给予50 IU/kg的KOVALTRY后研究KOVALTRY的药代动力学(PK)。在表4(一-阶段凝固分析)和表5(生色底物分析)展示KOVALTRY的PK参数。单次和重复给药KOVALTRY的PK相似(在19例受试者6至12个月的预防后)。
在表5中显示对8例受试者在年龄组0至<6岁和10例受试者在年龄组6至<12岁KOVALTRY的PK参数。一般说来，当儿童<12岁与以前治疗过患者(PTP)儿童 ≥12岁比较显示较低血浆浓度。
在6个月预防处理后增量回收分析产生与首次剂量后增量回收有可比性的结果(见表6)。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
尚未在动物中进行长期研究评价KOVALTRY致癌性潜能或其他研究以确定。KOVALTRY对生育力影响。KOVALTRY was negative在the 修饰的体外(哺乳突变和染色体畸变试验用小鼠淋巴瘤细胞)遗传毒性试验。KOVALTRY 是期望没有致突变潜能。
14 临床研究
在有严重甲型血友病(<1%因子VIII)受试者的三项国际(包括美国)临床研究评价KOVALTRY为按需治疗和出血发作的控制，出血的预防性处理，和常规预防的安全性和疗效。免疫正常受试者有严重甲型血友病(因子VIII活性 ≤1%)和无因子VIII抑制剂史是对试验合格。
研究1：一项多中心，开放，交叉，无控制的，研究在青少年和成年(年龄 ≥12岁至<65岁)以前治疗过患者(PTPs)(≥150 暴露天(EDs))评价KOVALTRY常规预防，和出血的预防性处理的药代动力学，疗效和安全性(见表7)。主要疗效变量为按年计算出血率(ABR)。预防方案为20至50 IU/kg 每周2或3次其中给药频数是由研究者根据受试者的个体需要赋予。
研究2：一项多中心，开放，交叉，无控制的，随机研究在青少年和成年(年龄≥12岁至<65岁)以前治疗过患者(PTPs)(≥150 暴露天(EDs))评价用KOVALTRY超过一年治疗阶段期间，预防超过按需治疗的优越性(见表7)。主要疗效变量为按年计算出血率(ABR)。预防方案为20至30 IU/kg 每周2次或30至40 IU/kg每周3次和通过随机化赋予处理组。
研究3：一项多中心，开放，无控制的研究在儿童(年龄≤12岁)以前治疗过患者(PTPs)(≥50 暴露天(EDs)) 评价KOVALTRY常规预防，和出血的预防性处理的药代动力学，疗效和安全性(见表8)。主要疗效变量为按年计算常规预防期间以前预防输注后48小时内发生总出血数。预防期间按年计算出血率(ABR)，还分析输注时间无关。预防方案为25至50 IU/kg在频数或每周2次，每周3次或每隔天和由研究者按个体受试者的需求采用。
在所有研究中，突破性出血和围手术处理的治疗是研究者根据标准医护的判断。
在已完成的临床试验中总共被纳入204例受试者，153例受试者≥12岁和51例受试者<12岁。140例受试者被治疗共至少12 个月，和这些受试者43例被治疗共24个月。
14.1 按需治疗和出血发作的控制
青少年和成年
在研究1和研究2在110例用KOVALTRY治疗的受试者中总共1892次出血发作(见表9)。出血发作的多数是自发性，位于关节中，和严重程度轻至中度。
在研究1和研究2中，总共1859次被治疗出血由受试者通过与他们以前治疗经验评估处理的反应
12岁儿童和年轻人
在28例用KOVALTRY治疗儿童受试者总共97次出血发作。出血的多数(96.9%)严重程度是轻至中度。59次(72.8%)出血是创伤相关。6个月处理阶段期间，KOVALTRY为突破性出血处理中位剂量为每次输注36.94 IU/kg(范围20.8–71.6 IU/kg)。
对出血的处理反应评估为如下：
极佳：突然的疼痛缓解和/或出血的体征改善与无另外输注给予；好：确定的疼痛缓解和/或出血的体征改善但为完全解决可能需要比一次更多输注；中度：很可能或略微出血的体征改善为完全解决用至少一次另外输注；差：输注间完全无改善或情况恶化。
90.1%病例(在年轻人年龄组97.8%和在较老年龄组81.0%)在出血的按需治疗止血疗效被评估为或“好”或“极佳”。出血的多数(89.7%)被成功地用≤2次输注治疗。对儿童年龄0至<6与6至12岁比较对治疗反应为相似(见表10)。
14.2 围手术处理
在
44例以前治疗过受试者(43例成年和青少年和1例低于12岁儿童)有严重甲型血友病中总共进行14次重大和46次次要手术。7/14次重大手术为矫形外科手术，包括关节置换术。约51% 的次要手术为拔牙。所有受试者接受KOVALTRY为推注输注。在青少年和成年受试者中，给予的初始KOVALTRY剂量范围3000–5000 IU间。在手术天的中位总剂量为107.5 IU/kg(范围60–207 IU/kg)。在一个单个受试者年轻人大于12岁进行一个重大手术，给予的总初始KOVALTRY剂量为2500 IU(108.7 IU/kg)。
在手术期间和其后失血，是在期望范围。由外科医生评估止血控制为“好”(轻微围手术出血但无临床上意义增加超过期望对非-血友病患者；处理相似于非-血友病患者)或“极佳”(围手术失血相似于非-血友病患者)。
14.3 常规预防
青少年和成年
在研究1中总共140例受试者被用KOVALTRY治疗的共至少12个月有中位(范围)157 暴露天(EDs)(25-178)，[305 暴露天(EDs)(25-355)包括延长期]，和在研究2中153 暴露天(EDs)(103-187) (见表11)。在两项研究中，在意向治疗(ITT)人群受试者接受95%至100%的处方预防输注数。
在研究1 对ITT人群按年计算出血率(ABR)均数和中位数分别为3.8 ± 5.2和1次出血/年。在研究2中，在中位数按年计算出血率(ABR)在接受按需治疗受试者(60次出血每年)当与接受预防受试者比较(2次出血每年)接受按需治疗相比预防受试者间出血率的比较在一个方差分析ANOVA证实一个统计显著差别(p<0.0001)。在研究2中，均数按年计算出血率(ABR) 在接受按需治疗受试者为57.7 ± 24.6相比在接受预防受试者4.9 ± 6.8。
在研究2中对接受按需治疗受试者(n=21)按年计算出血率(ABR)[中位数(IQR Q1；Q3)] 对所有出血：60(41.7；76.3)；自发性出血：42.1(24.3；61.3)；关节出血：38.8(24.3；60.0)。
儿童 12岁和年轻人
总共51例以前治疗过患者(PTPs)是用KOVALTRY治疗共至少6个月有中位(范围)73暴露天(EDs)(37-103)(见表13)。受试者接受处方预防输注数的>95%。
在12岁儿童和年轻人(n=51)，预防输注后48小时内对所有出血按年计算出血率(ABR)中位数(IQR Q1；Q3)为0
(0；4)，和对自发性出血和关节出血0(0；0)。预防处理期间输注时间无关按年计算出血率(ABR)中位数(IQR Q1；Q3)为对所有出血1.9(0；6)，对自发性出血0(0；0)和对关节出血0(0；2)。预防输注后48小时内均数按年计算出血率(ABR)为2.04 ± 2.91。在预防方案期间任何时间均数按年计算出血率(ABR)为3.75 ± 4.98。
在两个年龄组(0至<6岁和6至12岁)，预防处理后48小时内对自发性出血和关节出血按年计算出血率(ABR)[按年计算出血率(ABR)中位数(IQR Q1；Q3)]为0(0；0)。预防处理期间输注时间无关中位数(IQR Q1；Q3)按年计算自发性出血数为0(0；0)。在0至<6岁年龄组预防处理期间输注时间无关中位数(IQR Q1；Q3)按年计算关节出血数为0(0；1.9)和在6至12岁年龄组0(0；2.1) (见表14)。
一个以前预防输注后48 时内发生的出血的多数(32/53)是创伤相关。6-个月预防阶段期间23例(45.1%)受试者报道无出血。
16 如何供应/贮存和处置
如何供应
KOVALTRY与BIO-SET®，一个无针自身-含重建系统，是可得到以一个冻干粉在一次用玻璃小瓶中，每纸盒一个小瓶。预先充填稀释液注射器含注射用无菌水，USP。在包装中还提供一个给药组件。可得到大小规格如下:
实际因子VIII活性以IU是在每个KOVALTRY小瓶标签上陈述。
产品小瓶和稀释液注射器不是用天然橡胶乳胶制造。
贮存和处置
产品如包装为销售
● 贮存KOVALTRY在+2°C至+8°C(36°F至46°F)从制造日期共至30个月。不要冻结。在这个阶段内，KOVALTRY可被贮存共单一阶段至12个月在温度至+25°C或77°F。
● 在未打开产品纸盒上记录在室温开始贮存的日期。一旦在室温贮存，不要将产品返回至冰箱。在室温贮存共12个月后，或在产品小瓶上失效日期后，任一在前，然后保质贮存期失效。.
● 不要使用在小瓶指示失效日期后的KOVALTRY。
● 避光保护KOVALTRY免受极度暴露和用前在纸盒内贮藏有冻干粉小瓶。
重建后产品
● 尽可能马上给予重建的KOVALTRY。如不能，贮存在室温共不长于3个小时。
●如重建的溶液呈云雾状或有颗粒物质不要使用KOVALTRY。
● 使用提供的给药组件。
17 患者咨询资料
● 忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料和为使用指导)。
● 用KOVALTRY超敏性反应是可能的[见警告和注意事项(5.1)]。警告患者超敏性反应的早期征象(包括输注期间胸或喉头发紧，眩晕，轻度低血压和恶心) 它可进展至过敏反应。忠告患者如这些症状发生终止使用产品和寻求与复苏措施立即紧急处理，如肾上腺素和给氧气。
●有甲型血友病患者治疗的任何时间时可能发生抑制剂的形成[见警告和注意事项(5.2)]。忠告患者联系他们的医生或治疗中心为进一步处理和/或评估。如他们经受对因子VIII替代治疗缺乏临床反应，因为这可能是一个抑制剂的表现。
● 忠告患者遗弃所有仪器器械，包括任何未使用是产品，在一个适当容器内。
● 忠告患者在外出旅行前与卫生保健提供者商讨。忠告患者当旅行时根据他们治疗的当前方案携带一个适当供应的KOVALTRY
