Nerlynx(neratinib)片使用说明书

Nerlynx(neratinib)片使用说明书
批准日期： 2017年7月17日；公司：Puma Biotechnology，Inc.
为治疗：乳癌 – 辅助
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208051s000lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用NERLYNX需所有资料。请参阅NERLYNX完整处方资料。
NERLYNX(neratinib)片，为口服使用
美国初次批准：2017
适应证和用途
NERLYNX是一种激酶抑制剂适用为成年患者有早期HER2-过表达的/扩增的乳癌延伸的辅助治疗，遵循辅助基于曲妥珠单抗[trastuzumab]治疗。(1，14)
剂量和给药方法
●抗腹泻预防：初始洛哌丁胺[loperamide]与首次剂量NERLYNX和继续在头2个疗程(56天)治疗。指导患者维持1-2运动每天和对如何使用抗腹泻治疗方案。(2.1)
●推荐剂量：240 mg (6片)与食物每天1次口服给予，连续地共一年。(2.2)
●建议根据个体安全性和耐受性，剂量中断和/或剂量减低。(2.3)
●肝受损：在有严重肝受损患者减低开始剂量至80 mg。(2.3)
剂型和规格
片：40 mg. (3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
● 腹泻：积极地处理腹泻发生尽管推荐的预防用另外的抗腹泻药液体，和电解质当临床有适应证时。不给NERLYNX在患者经受严重和/或持久腹泻。永远地终止NERLYNX在患者经受发生在最大剂量减低后级别4腹泻或级别≥ 2腹泻。(2.3，5.1)
●肝毒性：对治疗的头3个月每月监视肝功能测试，然后每3个月同时用治疗和当临床上有适应证时。不给NERLYNX在患者经受级别3肝异常和永久地终止NERLYNX在患者经受级别4肝异常。(2.3，5.2)
●胚胎-胎儿毒性：NERLYNX可能只胎儿危害。忠告患者对胎儿潜在风险和使用有效避孕药。(5.3，8.1，8.3)
不良反应
最常见不良反应(> 5%)为腹泻，恶心，腹痛，疲乏，呕吐，皮疹，胃炎，食欲减退，肌肉痉挛，消化不良，AST或ALT增加，指甲疾病，干皮肤，腹胀，体重减轻和泌尿道感染。(6)
报告怀疑不良反应，联系Puma Biotechnology，有限公司电话1-844-NERLYNX (1-844-637-5969)或FDA 电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
●胃酸减低药：避免与质子泵抑制剂 (PPI)和H2-受体拮抗剂同时使用。抗酸药给药后分隔NERLYNX 3小时。(2.3，7.1)
●强或中度CYP3A4抑制剂：避免同时使用。(7.1)
●强或中度CYP3A4诱导剂：避免同时使用。(7.1)
●P-糖蛋白(P-gp)底物：狭窄治疗药是P-gp底物当与NERLYNX同时地使用监视不良反应。(7.2)
在特殊人群中使用
哺乳：建议妇女不要哺乳喂养。(8.2)
完整处方资料
1 适应证和用途
NERLYNX是适用成年患者有早期HER2-表达/扩增的乳癌，遵循辅助基于曲妥珠单抗治疗为延长辅助治疗[见临床研究(14)].
2 剂量和给药方法
2.1 抗腹泻预防
在治疗的头2个疗程(56天)推荐用抗腹泻预防和应与NERLYNX的第一剂量开始[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.1)]。
指导患者用洛哌丁胺如表1所示，滴定调整至1-2肠运动每天。

在有洛哌丁胺难治性腹泻患者可能需要另外的抗腹泻药处理腹泻。可能还需要NERLYNX 给药中断和剂量减低处理腹泻[见剂量和给药方法(2.3)]。
2.2 推荐剂量和时间表
NERLYNX的推荐剂量是240 mg (6片)与食物口服给药每天1次，连续地共一年。
指导患者在每天约相同时间用NERLYNX。NERLYNX片应被整吞(在吞咽之前片不应被咀嚼，压碎或分裂)。
如一例患者缺失一剂，不要取代缺失剂量，和指导患者用下一次计划时间每天剂量恢复NERLYNX。
2.3 剂量修饰
对不良反应剂量修饰
推荐根据个体安全性和耐受性NERLYNX剂量修饰。有些不良反应的处理可能需要剂量中断和/或剂量减低如在表2至表5所示。对患者不能恢复至治疗-相关毒性级别0-1终止NERLYNX，对毒性导致一个治疗延迟 > 3周，或对患者是不能耐受120 mg每天。当临床上有适应证时(如不能耐受毒性，持久级别2不良反应等等)另外的临床情况可能导致剂量调整。
 
 
对腹泻剂量修饰
腹泻处置需要抗腹泻药的正确使用，膳食变化，和NERLYNX剂量适当修饰。在表4中显示在腹泻的情况中对NERLYNX的调整剂量的指导原则。
 
对肝受损剂量修饰
在有严重肝受损患者减低NERLYNX开始剂量至80 mg(Child Pugh C)。对有轻度至中度肝受损患者推荐无剂量修饰(Child Pugh A或B)[见在特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)].
对肝毒性剂量修饰
在表5中显示肝毒性事件中在指导原则对NERLYNX的剂量调整。
患者经受 ≥ 级别3腹泻需要IV液体治疗或任何体征或肝毒性的症状，例如疲乏的变坏，恶心，呕吐，右上腹四分之一疼痛或触痛，发热，皮疹，或嗜酸性增多，应评价在肝功能测试中变化。和凝血酶原时间肝毒性评价期间也应被采集分级的胆红素[Fractionated bilirubin][见警告和注意事项(5.2)]。
 
与胃酸减低药同时使用
质子泵抑制剂(PPI)：避免与NERLYNX同时使用[见药物相互作用(7.1)]。
H2-受体拮抗剂：避免与NERLYNX同时使用[见药物相互作用(7.1)]。
抗酸药：抗酸药后3小时分开给予NERLYNX [见药物相互作用(7.1)]。
3 剂型和规格
片：40 mg neratinib (等同于48.31 mg的neratinib马来酸酯)。膜包衣，红，卵圆形和在一侧凹陷有‘W104’和其他侧平坦。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 腹泻
用NERLYNX治疗期间曽被报道严重腹泻和后遗症，例如脱水，低血压，和肾衰。腹泻被报道在95%的NERLYNX-治疗患者在ExteNET中，一项随机化安慰剂对照试验。在NERLYNX臂，级别3腹泻发生40%和级别4腹泻发生在0.1%的患者。患者的多数(93%)有腹泻在治疗的第一个月，级别≥ 3腹泻首次发生中位时间为8天(范围，1-350)，和级别≥ 3腹泻的中位累计时间为5天(范围，1-139)[见不良反应(6.1)]。
抗腹泻预防用洛哌丁胺曽被显示降低腹泻的发生率和严重程度。指导患者开始抗腹泻预防用洛哌丁胺与首次剂量NERLYNX一起和在头两个疗程继续(56天)的治疗[见剂量和给药方法(2.1)]。
监视患者对腹泻和需要时用另外的抗腹泻药。当发生严重腹泻有脱水，需要时给予液体和电解质，中断NERLYNX，和减低随后剂量[见剂量和给药方法(2.3)]。进行粪便培养当临床上有适应证时排除级别3或4腹泻感染原因或任何级别有合并特征(脱水，发热，中性细胞减少)的腹泻。
5.2 肝毒性
NERLYNX曽被伴随有肝毒性特征是肝酶增加。在ExteNET中，9.7%患者经受一个丙氨酸氨基转氨酶(ALT)增加≥ 2 x ULN，5.1%患者经受一个天冬氨酸氨基转氨酶(AST)增加≥ 2 x ULN,和1.7%患者经受一个AST或ALT升高> 5 x ULN (≥级别3)。肝毒性或增加肝转氨酶导致药物终止在1.7%的NERLYNX-治疗患者。
用NERLYNX治疗开始前应测量总胆红素，AST，ALT，和碱性磷酸酶，对治疗的头3个月每月，然后每3个月当用治疗和当临床上有适应证时。这些测试还应被进行在患者经受级别3腹泻或肝毒性任何体征或的症状，例如疲乏变坏，恶心，呕吐，右上象限触痛，发热，皮疹，或嗜酸性增多[见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6.1)]。
5.3 胚胎-胎儿毒性
根据来自动物研究发现和它的作用机制，NERLYNX可能致胎儿危害当给予至妊娠妇女。在动物生殖研究中，在器官形成期间neratinib的给予至妊娠兔致流产，胚胎-胎儿死亡和胎儿畸形在兔中在母体AUCs 约 0.2倍AUC在患者接受推荐剂量。忠告妊娠妇女对一个胎儿潜在风险。建议生殖潜能女性治疗期间和末次剂量后共至少1个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1，8.3)和临床药理学(12.1)]。
6 不良反应
在说明书其他处描述以下临床意义不良反应：
●腹泻[见警告和注意事项(5.1)]
●肝毒性[见警告和注意事项(5.2)]
6.1 临床试验经验  
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
ExteNET
下面描述数据反映NERLYNX作为一个单药的暴露，在ExteNET中，在有HER2阳性早期乳癌妇女中用基于曲妥珠单抗辅助治疗治疗完成后2年内一项NERLYNX的多中心，随机化，双盲，安慰剂-对照研究。在这项试验中接受NERLYNX患者是不需要接受任何预防用抗腹泻药预防NERLYNX-相关腹泻。治疗的中位时间为11.6个月在NERLYNX臂和在安慰剂臂11.8个月。中位年龄为52岁(60%为 ≥ 50岁，12%为≥ 65岁)；81%为高加索人，3%黑种人或非洲美国人，14%亚裔和3%其他。总共1408患者被用NERLYNX治疗。
在接受NERLYNX中31.2%患者由于一个任何级别的不良反应NERLYNX剂量减低，与之比较，接受安慰剂2.6%患者。在27.6%的NERLYNX-治疗患者报道由于任何不良反应永远终止。最常见不良反应导致终止为腹泻，占NERLYNX-治疗患者的16.8%。
最常见不良反应(>5%)为腹泻，恶心，腹痛，疲乏，呕吐，皮疹，胃炎，食欲减退，肌肉痉挛，消化不良，AST或ALT增加，指甲疾病，干皮肤，腹胀，体重减轻和泌尿道感染。最频报道的级别3或4不良反应为腹泻，呕吐，恶心，和腹痛。
在NERLYNX臂严重不良反应包括腹泻(1.6%)，呕吐(0.9%)，脱水(0.6%)，蜂窝组织炎(0.4%)，肾衰(0.4%)，丹毒(0.4%)，丙氨酸氨基转氨酶增加(0.3%)，天冬氨酸氨基转氨酶增加(0.3%)，恶心(0.3%)，疲乏(0.2%)，和腹痛(0.2%)。
表6 总结在ExteNET中不良反应。
 


7 药物相互作用
7.1其他药物对NERLYNX的影响
表7包括药物相互作用影响neratinib的药代动力学。
  


7.2 NERLYNX对其他药物的影响
P-糖蛋白(P-gp)底物
NERLYNX与地高辛[digoxin]，一种P-gp底物的同时使用，增加地高辛浓度[见临床药理学(12.3)]。地高辛的增加浓度可能导致不良反应的增加风险包括心脏毒性。由于药物相互作用参考地高辛处方资料对剂量调整建议。NERLYNX可能抑制其他P-gp底物的转运(如，达比加群[dabigatran]，非索非那定[fexofenadine])。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据从动物研究发现和作用机制，当给予至一位妊娠妇女NERLYNX可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。
在妊娠妇女中没数据告知药物-关联风险。在动物生殖研究中，在器官形成期间给予neratinib至妊娠兔导致流产，胚胎-胎儿死亡和胎儿畸形在兔中在母体暴露(AUC)约0.2倍暴露在患者在推荐剂量时(见数据)。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的背景风险。但是，在美国一般人群中。重大出生缺陷的背景风险是2-4%和临床上被认可妊娠的流产是15-20%。
数据
动物数据
在雌性大鼠中一项生育力和早期胚胎发育研究中，neratinib被口服给予共15天交配前至妊娠天7，不致胚胎毒性在剂量至12 mg/kg/day在存在母体毒性。在大鼠中一个剂量12 mg/kg/day 在一个mg/m2 基础上是在患者约0.5倍最大推荐剂量240 mg/day。
在一项大鼠胚胎-胎儿发育研究，妊娠动物在器官形成阶段接受口服剂量neratinib至15 mg/kg/day。未观察到对胚胎-胎儿发育或生存影响。在15 mg/kg/day (在接受接受推荐剂量240 mg/day患者中AUC约0.6倍)母体毒性明显。
在兔中一项胚胎-胎儿发育研究，妊娠动物在器官形成阶段接受口服剂量neratinib至9 mg/kg/day。给予neratinib在剂量≥ 6 mg/kg/day导致母体毒性，流产和胚胎-胎儿死亡(增加再吸收)。Neratinib给药导致增加胎儿大体外部发生率(球形封头[domed head])，软组织(脑室的扩张和室间隔缺损)，和骨骼(畸形的前囟和增大前叶[enlarged anterior]和/或后囟门[posterior fontanelles])异常在≥ 3 mg/kg/day。在兔中AUC(0-t)在6 mg/kg/day和9 mg/kg/day分别约在接受最大推荐剂量240 mg/day患者中AUCs的约0.5和0.8倍。
在大鼠中一项围产期发育研究，口服给予neratinib从妊娠天7直天20导致母体毒性在≥ 10 mg/kg/day (在一个mg/m2 基础上在患者最大推荐剂量240 mg/day约0.4倍)包括减低体重，体重增量，和食物耗量。在母体剂量≥ 5 mg/kg/day (在一个mg/m2 基础上在患者最大推荐剂量240 mg/day约0.2倍)。在母体剂量观察到在雄性子代在长期记忆效应。
8.2 哺乳
风险总结
关于neratinib或它的代谢物在人乳汁中的存在或它的对哺乳喂养婴儿或对乳汁产生影响没有可得到的数据。因为在哺乳喂养婴儿来自NERLYNX对严重不良反应的潜能，建议哺乳妇女当用NERLYNX和末次剂量后共至少1个月不要哺乳喂养。
8.3 生殖潜能女性和男性
妊娠
根据动物研究，NERLYNX可能致胎儿危害当给予一位妊娠妇女[见在特殊人群中使用(8.1)]。生殖潜能女性用NERLYNX开始治疗前应有一个妊娠测试。
避孕
女性
根据动物研究，当给予NERLYNX至一位妊娠妇女可能致胎儿危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。建议生殖潜能女性用NERLYNX治疗期间和末次剂量后共至少1个月使用有效避孕。
男性
根据动物生殖研究发现，建议有生殖潜能女性伴侣男性患者治疗期间和NERLYNX末次剂量后共3个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1)]。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者确定NERLYNX的安全性和疗效。
8.5 老年人使用
在ExteNET试验中，在NERLYNX臂中均数年龄为52岁；1236患者为< 65岁，172例患者为≥ 65岁，其中25例患者为75岁或以上。
在 ≥ 65岁组比在< 65岁年龄组由于不良反应治疗终止的有较高频数；在NERLYNX臂，百分率为44.8%与25.2%比较，和在安慰剂臂分别6.4%和5.3%。
严重不良反应的发生率在NERLYNX臂相比安慰剂臂为 7.0%相比5.7%(< 65岁)和9.9%相比8.1% (≥ 65岁)。在 ≥ 65岁组被最频报道组的严重不良反应为呕吐(2.3%)，腹泻(1.7%)，肾衰(1.7%)，和脱水(1.2%)。
8.6 肝受损
对有轻度至中度肝受损患者(Child Pugh A或B)无推荐的剂量修饰。患者有严重，预先存在肝受损(Child Pugh类别C)经受一个在neratinib清除率减低和一个在Cmax和AUC增加。对有严重肝受损患者减低NERLYNX剂量[见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
没有特异性抗毒药，和不知道血液透析在NERLYNX过量治疗中的获益。在过量的事件中，给药应被不给和采用一般支持性措施。
在临床试验情况中，报道过量患者数有限。这些患者经受的不良反应是腹泻，恶心，呕吐,和脱水。出现胃肠道疾患(腹泻，腹痛，恶心和呕吐)的频数和严重程度似乎是剂量相关。
11 一般描述
NERLYNX (neratinib)立即释放，膜-包衣片为口服给药含40 mg的neratinib，等同于48.31 mg neratinib马来酸酯。Neratinib是4-苯胺基喹诺啶[4-anilino quinolidine]类蛋白激酶抑制剂的一个成员。Neratinib马来酸酯的分子式是C30H29ClN6O3•C4H4O4和分子量为673.11道尔顿。化学名为(E)N-{4-[3-chloro-4-(pyridin-2-yl methoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl}-4(dimethylamino)but-2-enamide马来酸酯，和它的结构式为：


Neratinib马来酸酯是一种灰白色至黄色粉有pKa为7.65和4.66。在酸性pH因neratinib成为质子化Neratinib马来酸酯的溶解度急剧增加。在pH 1.2Neratinib马来酸酯是微溶(32.90 mg/mL)和在接近pH 5.0和以上(0.08 mg/mL或较低)不溶。
无活性成分：片芯：胶态二氧化硅，甘露醇，微晶纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，聚维酮，硬脂酸镁 & 纯化水。涂层：红膜外套：聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇，滑石，氧化铁红。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Neratinib是一种激酶抑制剂不可逆地结合至表皮生长因子受体(EGFR)，人表皮生长因子受体2(HER2),和HER4。在体外，neratinib减低EGFR和HER2自身磷酸化，下游MAPK和AKT信号通路，和显示抗肿瘤活性在EGFR和/或HER2表达癌细胞系。Neratinib人代谢物M3，M6，M7和M11在体外抑制EGFR，HER2和HER4的活性。在体内，在有表达HER2和EGFR肿瘤细胞系的小鼠异种移植模型口服给予neratinib抑制肿瘤生长。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在一项随机化，安慰剂和阳性对照，双盲，单次剂量，交叉研究在60例健康受试者中评价NERLYNX对QTc间期的影响。在NERLYNX的2.4倍治疗暴露，对QTc间期无临床上相关影响。
12.3 药代动力学
用增加的每天剂量跨越每天剂量范围40至400 mg Neratinib表现出一个非-线性PK图形有低于剂量正比例AUC的增加。
吸收
Neratinib和主要活性代谢物M3，M6和M7峰浓度是在口服给药后2至8小时范围内达到。
食物的影响
在健康志愿者在空腹条件下接受NERLYNX 240 mg和与高脂肪食物(约55%脂肪，31%碳水化合物，和14%蛋白)或标准早餐(约50%碳水化合物，35%脂肪，和15%蛋白)进行食物影响的评估。一个高脂肪餐增加neratinib Cmax和AUCinf分别为1.7-倍(90% CI：1.1-2.7)和2.2-倍(90% CI：1.4-3.5)。一个标准早餐分别增加Cmax和AUCinf为1.2-倍(90% CI：0.97-1.42)和1.1-倍(90% CI：1.02-1.24)。[见剂量和给药方法(2.2)]
分布
在患者，多次剂量的NERLYNX后，在稳态时表观分布容积 (Vss/F)均数(%CV)为6433 (19%) L。在体外在人血浆中neratinib人血浆蛋白的结合为大于99%和浓度无关。Neratinib占优势地与人血清白蛋白和人α-1酸性糖蛋白结合。
消除
在健康受试者中每天240 mg口服剂量的NERLYNX的7天后，neratinib，M3，M6,和M7的均数(%CV)血浆半衰期分别为14.6(38%)，21.6(77%)，13.8(50%)和10.4(33%)小时。在患者单次口服剂量后neratinib的均数消除半衰期范围从7至17小时。在癌症患者中在每天1次240 mg多剂量NERLYNX后，首次剂量和在稳态时(天21)均数(%CV)CL/F分别为216(34%)和281(40%) L/hour。
代谢
Neratinib是在肝脏中主要地被CYP3A4代谢和较低程度被含黄素[flavin]单氧化酶(FMO)代谢。
在口服给予NERLYNX后，neratinib代表在血浆中最最突出组分。在一项健康受试者研究(n=25)在稳态时，NERLYNX每天口服剂量240 mg后，活性代谢物M3，M6，M7和M11的全身暴露 (AUC)分别为全身neratinib暴露(AUC)的15%，33%，22%和4%。
排泄
口服给予200 mg后(批准的推荐剂量0.83倍)放射性标记neratinib口服制剂，粪排泄占总剂量的约97.1%和尿排泄占1.13%。在96小时内回收61%排泄放射性和在10天后回收98%。
特殊人群
年龄，性别，种族和肾功能对neratinib的药代动力学没有临床是意义影响。
有肝受损患者
Neratinib是主要地在肝中被代谢。在有慢性非-癌症患者(在Child Pugh类别A，B，和C各n=6)肝受损单剂量120 mg NERLYNX被评价和在有正常肝功能健康受试者(n=9)。Neratinib暴露在患者有Child Pugh类别A(轻度受损)和Child Pugh类别B (中度受损)是相似于正常健康受试者。当与正常肝功能对照比较，有严重肝受损患者(Child Pugh类别C)有neratinib Cmax和AUC分别增加273%和281% [见剂量和给药方法(2.3)和在特殊人群中使用(8.6)]。
药物相互作用研究
胃酸减低药物：在一项15例健康受试者试验中，给予一个单次240 mg剂量NERLYNX与一个30 mg兰索拉唑[lansoprazole]剂量组合在稳态时减低neratinib Cmax和AUC分别71%和65%[见剂量和给药方法(2.3)和药物相互作用(7.1)]。
强和中度CYP3A4抑制剂：酮康唑(400 mg每天1次共5天)，一个CYP3A4的强抑制剂，与一个单次口服240 mg NERLYNX剂量在健康受试者(n=24)的同时使用增加neratinib Cmax为321%和AUC为481%。
尚未研究中度CYP3A4抑制作用的影响。给予的neratinib是占优势地被CYP3A4通路代谢和有一个显著的暴露变化用强CYP3A4抑制作用，来自与中度CYP3A4抑制剂同时使用对NERLYNX安全性潜在影响值得考虑[见药物相互作用(7.1)]。
强和中度CYP3A4诱导剂：利福平[rifampin] ，一种强CYP3A4诱导剂，与一个单次口服240 mg NERLYNX剂量的同时使用在健康受试者(n=24)减低neratinib Cmax至76%和AUC至87%。当与单独给予NERLYNX比较，活性代谢物M6和M7的AUC也减低37-49%。
尚未研究中度CYP3A4诱导作用的影响。给予的neratinib是主要地被CYP3A4通路代谢和用强CYP3A4诱导作用有一个显著暴露变化，值得考虑来自与中度CYP3A4诱导剂同时使用对NERLYNX疗效潜在影响[见药物相互作用(7.1)]。
NERLYNX对P-gp转运蛋白的影响：地高辛(一个单次0.5 mg口服剂量)，一个P-gp底物，与多次口服剂量的NERLYNX 240 mg在健康受试者中(n=18)的同时使用增加均数地高辛的 Cmax至54%和AUC至32%[见药物相互作用(7.2)]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在一项26-周研究在Tg.rasH2转基因小鼠中当每天口服灌胃给予在剂量至50 mg/kg/day在雄性和125 mg/kg/day在雌性，Neratinib没有致癌性。
Neratinib没有致突变性在一项体外细菌回复突变(AMES)试验或没在一项体外人淋巴细胞染色体畸变试验或一项体内大鼠骨髓微核试验有致染色体畸变。
在大鼠生育力研究中，neratinib给予至12 mg/kg/day(在一个mg/m2基础最大推荐剂量240 mg/day患者约0.5倍)对交配或动物成为妊娠的能力没有致影响。在犬中重复给药毒性研究用neratinib每天口服给药共至39周，在≥ 0.5 mg/kg/day观察到睾丸小管发育不全。这个发现是在AUCs为在患者在最大推荐剂量240 mg时AUC约0.4倍时观察到。
14 临床研究
14.1 在乳癌延伸辅助治疗
在ExteNET试验(NCT00878709)，在有HER2-阳性乳癌妇女用曲妥珠单抗辅助治疗后一项NERLYNX的多中心，随机化，双盲，安慰剂-对照研究研究NERLYNX的安全性和疗效。
总共2840例患者有早期HER2-阳性乳癌用辅助曲妥珠单抗完成治疗两年内被随机化接受或NERLYNX(n=1420)或安慰剂(n=1420)。随机化是按以下因子分层：激素受体状态，淋巴结状态(0，1-3相比4或更多阳性淋巴结)和曲妥珠单抗是否被顺序给予相比较同时用化疗。NERLYNX 240 mg或安慰剂被口服给予每天1次共一年。主要疗效结局测量为无侵袭性疾病生存(iDFS)被定义为随机化日期至侵袭性复发的首次发生间的时间(局部[local]/区域[regional]，身体同侧，或对侧的乳癌)，远处复发，或来自任何原因死亡，有2年和28天随访。
治疗臂间患者人口统计指标和肿瘤特征一般被平衡。患者有一个中位年龄52岁(范围23至83)和12%患者为65或以上。患者多数的为白种人(81%)，和大多数患者(99.7%)有一个ECOG性能状态0或1。57%有激素受体阳性疾病(被定义为ER-阳性和/或PgR-阳性)，24%为淋巴结阴性，47%有一个至三个阳性淋巴结和30%有四个或更多阳性淋巴结。10%患者有期I疾病，41%有期II疾病和31%有期III疾病。患者的多数(81%)曲妥珠单抗治疗完成一年内被纳入。tion of.从末次辅助曲妥珠单抗治疗至随机化中位时间为4.4个月在NERLYNX臂相比在安慰剂臂4.6个月。在NERLYNX臂治疗的中位时间为11.6个月相比在安慰剂臂为11.8个月。
在表8和图1总结来自ExteNET试验疗效结果。
  


 


图1： 在ExteNET试验中iDFS -意向治疗ITT人群
 


16 如何供应/贮存和处置
NERLYNX 40 mg膜-包衣片是红色，卵圆形和在一侧凹陷有‘W104’和其他侧平坦。可得到NERLYNX：
180片瓶：NDC 70437-240-18
126片瓶：NDC 70437-240-26
贮存在控制室温，20°C至25°C (68°F至77°F)；外出允许至15-30°C(59–86°F)[见USP控制室温]。
17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
腹泻
●告知患者NERLYNX曽伴随有腹泻在有些病例可能是严重。
●指导患者维持每天1-2肠运动和如何使用抗-腹泻治疗方案。
● 建议患者用NERLYNX治疗期间如严重(≥级别3)腹泻或腹泻伴随软弱，眩晕，或发热发生立即告知他们的卫生保健提供者[见剂量和给药方法(2.1)和警告和注意事项(5.1)]。
肝毒性
●告知患者NERLYNX曽伴随有肝毒性其中有些病例可能是严重。
● 告知患者他们应立即报告肝功能失调的体征和症状至他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
胚胎-胎儿毒性
●建议女性告知她们的卫生保健提供者如她们是妊娠或成为妊娠。告知女性患者对胎儿和妊娠潜在丢失的风险[见在特殊人群中使用(8.1)]。
●建议生殖潜能女性治疗期间和接受末次剂量NERLYNX后共一个月使用有效避孕[见警告和注意事项(5.3)和在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。
● 建议哺乳妇女用NERLYNX治疗期间和末次剂量后共至少一个月不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。
药物相互作用
●NERLYNX可能与许多药物相互作用；所以，建议患者报告至他们的卫生保健提供者使用任何其他处方或非处方药或草药产品[见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]。
●NERLYNX可能与胃酸减低药相互作用。建议患者避免同时使用质子泵抑制剂或H2-受体拮抗剂。建议患者抗酸药后3小时分开NERLYNX给药[见剂量和给药方法(2.3)和药物相互作用(7.1)]。
● NERLYNX可能与葡萄柚相互作用。建议患者避免NERLYNX与葡萄柚产品服用[见药物相互作用(7.1)]。
给药和给药方法
●指导患者与食物服用NERLYNX在每天大约相同时间连续地共一年。.
●如一位患者缺失一剂，指导患者不要取代缺失剂量，和用时间表下一次每天剂量恢复NERLYNX[见剂量和给药方法(2.2)]。

乳腺癌是危害女性健康最主要的恶性肿瘤，在中国，每 10 名乳腺癌患者中就有 2-3 名为 HER2 阳性乳腺癌患者。一直以来，HER2 阳性乳腺癌被称为“最凶险的乳腺癌”。过去，HER2 阳性乳腺癌以曲妥单抗治疗为主。

今天，FDA 批准了来那替尼（Neratinib）用于治疗早期的 HER2 阳性乳腺癌。FDA 明确指出来那替尼可以作为乳腺癌的扩展辅助治疗，可降低 HER2 阳性乳腺癌的相关复发风险，主要适用对象是经过曲妥单抗标准治疗后的患者且对目前治疗效果不满意，或寻求进一步治疗时使用。

来那替尼的作用机制是什么？

来那替尼是一种有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，阻止通过表皮生长因子受体 HER1，HER2和HER4信号通路转导：利用 HER2 酪氨酸激酶 ATP 结合位点的某些特征获得强大的选择性，通过氢键可逆地结合到酪氨酸激酶区的 ATP 结合位点，阻止 ATP 结合到酪氨酸激酶区，抑制酪氨酸激酶自磷酸化和激活，从而抑制细胞增殖。临床研究表明，它对非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌均有明显治疗效果。

ExteNET试验全面证实来那替尼的有效性

Puma Biotechnology 向美国 FDA 提交来那替尼的 NDA 是基于上述名为 ExteNET 的双盲、安慰剂对照、 III 期试验，结果表明应用来那替尼能够进一步改善 HER2 阳性乳腺癌的患者预后。

该 ExteNET 试验在41个国家随机招募了 2840 例早期 HER2 阳性乳腺癌患者。该研究的主要终点为无病生存期（DFS）。2年后，接受1年来那替尼治疗的患者生存率为94.2%，而服用安慰剂的患者生存率为91.9%。实验结果表明，与安慰剂相比，来那替尼使无病生存期改善33%，具有统计学上的显著差异（HR = 0.67; P = 0.0046）。

FDA 药物评估和研究中心的 Richard Pazdur 博士指出：“ HER2 阳性乳腺癌具有侵袭性，易发生扩散或远端转移。现在，HER2阳性患者在接受曲妥单抗后将有接受扩展辅助治疗的新选择，扩展辅助治疗将会遏制这一情况的发生。”

来那替尼治疗脑转移有效

此外，有研究显示来那替尼合用卡培他滨对 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者缓解率达 49%。在 2015年 的ASCO年会上，来自丹娜法伯癌症研究院、麻省总医院等机构的研究人员发表了此项研究成果。

在37名可分析的患者中，18名女性（49%）的脑转移瘤缩小50%以上。12个月总生存率为63%。在副作用方面，没有患者出现4级毒性反应，18名患者有3级毒性反应，最常见的为腹泻。

来那替尼有副作用吗？

来那替尼的副作用也很明显，尤其是神经过敏反应。常见副作用包括腹泻、恶心、腹痛、疲劳、呕吐、皮疹、口炎、食欲减退、肌肉痉挛、消化不良、肝损伤（AST或ALT增加）、皮肤干燥、腹胀、体重减轻、尿路感染等。

在 ExteNET 试验中，95%接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者发生了不良反应，其中40%的患者发生了 3 级腹泻不良反应。 16.8 %的患者因此中止了服药。

遇见副作用怎么办？

CONTROL II 期试验的数据表明，通过用药可以控制腹泻的发生及其严重程度，服用洛哌丁胺可以有效控制。服药后不良反应严重的人，包括严重腹泻或肝损伤，应立即停药。

HER2 阳性乳腺癌为什么被称为最凶险的乳腺癌？

HER2又称人表皮生长因子受体-2（（human epidermal growth factor receptor-2），是一种原癌基因，具有酪氨酸激酶活性。

与其他原癌基因一样，机体一些正常细胞的表面也有HER2的表达。正常细胞内，HER2蛋白将生长信号从细胞外发送至细胞内。这些信号告诉细胞进行生长和分裂。

如果每个乳腺癌癌细胞内HER2基因高度表达，就是所谓的HER2阳性乳腺癌。就会产生过多HER2蛋白出现在这些癌细胞表面。称之为HER2蛋白过表达。HER2蛋白的过表达，就会刺激癌细胞疯狂增长，造成乳腺癌侵袭性增加，复发和转移相对较快。因此，HER2 同时是重要的乳腺癌预后判断因子。

在乳腺癌患者中，HER2阳性的患者约占到20-30%。HER2阳性乳腺癌具有浸润性强、更容易复发和转移、无病生存期短的特点，故被称为“最凶险的乳腺癌”。