Opsumit(macitentan)使用说明书2013年10月18日第一版
Opsumit(macitentan)使用说明书2013年10月18日第一版
批准日期：2013年10月18日；公司：Actelion Pharmaceuticals Ltd.
2013年10月18日美国食品和药品监督管理局(FDA)批准Opsumit(macitentan)，一个新药治疗患肺动脉高压(PAH) 成年，一种慢性，渐进式和使人衰弱的疾病可导致死亡或需要肺移植。
肺动脉高压PAH是连接心脏至肺的动脉高血压。它引起右心比正常是工作更困难，可导致限制运动的能力和气短。Opsumit属于一类药物被称为内皮素受体阻滞剂，其作用为松弛肺动脉，减低肺内血压。
OPSUMIT®(macitentan)片，为口服使用
美国初次批准：2013
适应证和用途
OPSUMIT®是一种内皮素受体拮抗剂(ERA)适用为的治疗肺动脉高压(PAH，WHO组I)延缓疾病进展。疾病进展包括：死亡，开始静脉(IV)或皮下前列腺素，或肺动脉高压(PAH)的临床恶化(6分走路距离缩短，PAH症状变坏和需要对PAH另外治疗)。OPSUMIT还减少为PAH住院(1.1)。
剂量和给药方法
10 mg每天1次。未曾在在有肺动脉高压(PAH)患者中研究高于10 mg每天1次和不建议(2.1)。
剂型和规格
片：10 mg (3)
禁忌证
妊娠 (4.1)
警告和注意事项
（1）其他内皮素受体拮抗剂(ERA)致肝毒性和肝衰竭。得到基线肝酶和当临床上指示时监视(5.3)。
（2）血红蛋白减低(5.4).
（3）有肺静脉闭塞病患者中肺水肿。如确证，终止治疗(5.5)。
（4）在用内皮素受体拮抗剂(ERA)患者中曾观察到精子计数减少。(5.6).
不良反应
最常见不良反应(比安慰剂更频 ≥3%)是贫血，鼻咽炎/咽炎，支气管炎，头痛，流感，和泌尿道感染 (6.1).
为报告怀疑不良反应，联系Actelion电话1-866-228-3546或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
（1）强CYP3A4诱导剂(利福平[rifampin])减低对macitentan暴露: 避免与OPSUMIT共同给药 (7.1，12.3).
（2）强CYP3A4抑制剂(酮康唑[ketoconazole]，利托那韦[ritonavir])增加对macitentan暴露：避免与OPSUMIT共同给药。(7.2，12.3).
特殊人群中使用
哺乳母亲：终止OPSUMIT或哺乳(8.3).
完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 肺动脉高压
OPSUMIT®是一种内皮素受体拮抗剂(ERA)适用为肺动脉高压(PAH，WHO组I)的治疗延缓疾病进展。疾病进展包括：死亡，开始静脉(IV)或皮下前列腺素，或PAH临床变坏(6分走路距离缩短，PAH症状变坏和需要对PAH另外治疗)。对PAH OPSUMIT还减少住院。
在一项长期研究在有主要WHO功能类别II-III症状PAH患者平均被治疗2年中确定有效性。患者用OPSUMIT单药治疗或与磷酸二酯酶-5抑制剂或吸入前列腺素联合治疗。患者有特发性和遗传性PAH(57%)，结缔组织疾病所致PAH(31%)，和有修复分流先天性心脏病所致PAH(8%)[见临床研究(14.1)]。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
OPSUMIT的推荐剂量是10 mg每天1次口服给药。尚未在有PAH患者中研究较高于10 mg每天1次的剂量和不建议使用。
2.2 在生殖潜力女性中妊娠测试
在生殖潜力女性中只有妊娠测试阴性才开始用OPSUMIT治疗。治疗期间每个月得到妊娠测试[见特殊人群中使用(8.6)]。
3 剂型和规格
片：10 mg，双凸膜包衣，圆，白色，和在一侧凹陷“10”。
4 禁忌证
4.1 妊娠
当给予妊娠妇女OPSUMIT可能致胎儿危害。妊娠女性禁忌使用OPSUMIT。当给予动物OPSUMIT始终显示有致畸作用。如妊娠期间使用OPSUMIT，告知患者对胎儿潜在危害[见警告和注意事项(5.1)和特殊人群中使用(8.1)]。
5 警告和注意事项
5.1 胚胎胎儿毒性
当妊娠期间给予时OPSUMIT可能致胎儿危害和妊娠女性禁忌使用。在有生殖潜力女性，开始治疗前排除妊娠，确保使用可接受的避孕方法和每个月得到妊娠测试[见剂量和给药方法(2.2)和特殊人群中使用(8.1，8.6)]。
对女性通过OPSUMIT REMS 程序，一个受限制分配程序得到OPSUMIT[见警告和注意事项(5.2)]。
5.2 OPSUMIT REMS程序
对所有女性，只能通过一个受限制的程序被称为OPSUMIT REMS程序才能得到OPSUMIT，因为胚胎胎儿毒性的风险[见禁忌证(4.1)，警告和注意事项(5.1)，和特殊人群中使用(8.1，8.6)]。
OPSUMIT REMS程序令人注目的要求包括以下：
● 处分者必须通过参加和完成训练认证。
● 所以女性，不管生长潜能，开始OPSUMIT前必须纳入OPSUMIT REMS程序。男性患者不纳入REMS。
● 生殖潜力女性必须遵照妊娠测试和避孕要求[见特殊人群中使用(8.6)]。
● 药房必须有程序认证和必须至分发给被授权接受OPSUMIT患者。
在www.OPSUMITREMS.com或电话1-866-228-3546可得到进一步资料。关于OPSUMIT认证药房整个销售发放资料可通过Actelion通路电话1-866-228-3546得到。
5.3 肝毒性
其他内皮素受体拮抗剂(ERA)曾致氨基转移酶的升高，肝毒性，和肝衰竭。表1中显示OPSUMIT在肺动脉高压(PAH)研究转氨酶升高的发生率。
在OPSUMIT的安慰剂-对照研究，在OPSUMIT 10 mg组对肝脏不良事件终止是3.3%相比安慰剂为1.6%。开始OPSUMIT前得到肝酶测试和治疗期间重复当临床上指示。
劝告患者报告提示肝损伤的症状(恶心，呕吐，右上四分之一痛，疲乏，厌食，黄疸，暗尿，发热，或痒)。如临床上发生相关氨基转移酶升高，或如升高伴随胆红素增加 >2 × ULN，或肝毒性的临床症状，终止OPSUMIT。在没有经受肝毒性的临床症状患者当肝酶水平正常化时可虑重新开始OPSUMIT。
5.4 血红蛋白减低
其他内皮素受体拮抗剂(ERA) 给药后曾发生和在用OPSUMIT临床研究观察到血红蛋白浓度和红细胞比容减低。这些早期发生减低和其后稳定化。在肺动脉高压(PAH)OPSUMIT的安慰剂-对照研究中，OPSUMIT 10 mg致中位血红蛋白平均减低从基线至18个月约1.0 g/dL 与之比较在安慰剂组中无变化。OPSUMIT 10 mg组报道血红蛋白减低于10.0 g/dL为8.7%和在安慰剂组为3.4%。血红蛋白减少很少需要输血。有严重贫血患者中建议不开始OPSUMIT。开始治疗前测定血红蛋白和治疗期间当临床上指示重复测定[见不良反应(6.1)]。
5.5 与肺静脉闭塞病(PVOD)肺水肿
肺水肿的征象发生，考虑伴随肺静脉闭塞病(PVOD)的可能性。如确证，终止OPSUMIT。
5.6 精子计数减少
其他内皮素受体拮抗剂(ERA)曾致精子形成不良作用。忠告男性关于对生育能力潜在影响[见特殊人群中使用(8.6)和非临床毒理学(13.1)]。
6 不良反应
说明书其他接出现临床意义不良反应包括：
● 胚胎胎儿毒性[见警告和注意事项(5.1)]
● 肝毒性[见警告和注意事项(5.3)]
● 血红蛋白减低[见警告和注意事项(5.4)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
对OPSUMIT安全性数据主要得到来自一项安慰剂-对照临床研究在742患者有肺动脉高压(PAH)(SERAPHIN研究)[见临床研究(14)]。在这项试验中对OPSUMIT暴露是至3.6年有中位 暴露约2年(N=542为1年；N=429为2年；和N=98为大于3年)。因为不良事件终止治疗的总体发生率跨越OPSUMIT 10 mg和安慰剂治疗组相似(约11%)。
表2展示用OPSUMIT比安慰剂更频≥3%的不良反应。
7 药物相互作用
7.1 强CYP3A4 诱导剂
CYP3A4的强诱导剂例如利福平显著地减低macitentan暴露。应避免同时使用OPSUMIT与强CYP3A4诱导剂[见临床药理学(12.3)]，
7.2 强CYP3A4抑制剂
强CYP3A4抑制剂像酮康唑的同时使用约加倍macitentan暴露。许多HIV药物像利托那韦是CYP3A4的强抑制剂。避免OPSUMIT与强CYP3A4抑制剂同时使用[见临床药理学(12.3)]。当强CYP3A4抑制剂需要作为HIV治疗的一部分时使用其他肺动脉高压(PAH)治疗选择[见临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别X.
风险总结
OPSUMIT可能致胎儿危害当给予妊娠妇女和妊娠期间禁忌使用。在兔和大鼠中在所有测试剂量Macitentan是致畸胎。在任一种属中没有确定一个无-效应剂量。如妊娠期间使用此药，或患者用此药时成为妊娠g，忠告患者对胎儿潜在危害[见禁忌证(4.1)]。
动物数据
在兔和大鼠都有心血管和下颌弓融合异常。给予macitentan至雌性大鼠从妊娠晚期至哺乳致幼畜生存减少和在所有测试剂量水平雄性生育能力均损伤。
8.3 哺乳母亲
不知道OPSUMIT是否存在于人乳汁中。Macitentan及其代谢物存在于哺乳大鼠乳汁。因为 许多药物存在于人乳汁和因为哺乳婴儿来自macitentan潜在的严重不良反应，哺乳母亲应哺乳或终止OPSUMIT。
8.4 儿童使用
尚未确定OPSUMIT在儿童中的安全性和疗效。
8.5 老年人使用
在OPSUMIT对肺动脉高压(PAH)的临床研究受试者总数中，14%是65和以上。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性和有效性的总体差别。
8.6 有生殖潜能女性和男性
女性
妊娠测试：有生殖能力女性患者用OPSUMIT开始治疗前必须有阴性妊娠测试和用OPSUMIT治疗期间每个月妊娠测试。劝告患者如她们成为妊娠或怀疑她们可能妊娠联系她们的卫生保健提供者。对任何理由如怀疑妊娠进行妊娠测试。对阳性妊娠测试，忠告患者对胎儿潜在风险[见黑框警告和剂量和给药方法(2.2)]。
避孕：有生殖能力女性患者用OPSUMIT治疗期间和用OPSUMIT治疗后1个月必须使用可接受的避孕方法。患者可选择一种高效形式避孕(宫内避孕器(IUD)，避孕植入物或输卵管绝育)或各种方法的联用(激素方法与一种阻隔法或两种阻隔法)。如避孕方法选择伴侣的输精管结扎术，必须同时使用一种激素或阻隔法。忠告患者关于妊娠计划和防止，包括紧急避孕，或指定由另一位受过避孕训练卫生保健提供者商讨[见黑框警告]。
男性
睾丸效应：像其他内皮素受体拮抗剂，OPSUMIT对精子生成可能有不良效应[见警告和注意事项(5.6)和非临床毒理学(13.1)].
10 药物过量
OPSUMIT曾给予健康受试者单剂量至和包括600 mg(批准剂量的60倍)。观察到头痛，恶心和呕吐不良反应。在过量事件中，当需要时应采用标准支持措施。透析可能无效因为macitentan 与蛋白高度结合。
11 一般描述
OPSUMIT(macitentan)是一种内皮素受体拮抗剂。Macitentan的化学名是 N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide. 分子式为C19H20Br2N6O4S和分子量588.27。Macitentan非手性和有下列结构式：
Macitentan是结晶粉不溶于水。固体状态非常稳定，不吸湿，和对光不敏感。
可得到OPSUMIT为10 mg薄膜包衣片为每天1次口服给药。片包括下列无活性成分：一水乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚山梨醇80，聚维酮，和甘醇酸淀粉钠A型。片是薄膜包衣有包膜材料含聚乙烯醇，大豆卵磷脂，滑石，二氧化钛，和黄原胶。
12 临床药理学
12.1 作用机制
内皮素(ET)-1及其受体(ETA和ETB)介导各种各样有害的作用，例如血管收缩，纤维化，增殖，肥大，和炎症。在疾病条件下例如肺动脉高压(PAH)，局部ET系统被上调和牵连血管肥大和器官内损伤。
Macitentan是一种内皮素受体拮抗剂阻止ET-1与ETA和ETB两种受体结合。在人类肺动脉平滑肌细胞Macitentan显示高亲和力和持续占领ET受体。Macitentan的代谢物之一也在ET受体处也有药理学活性和被估计在体外效力约为母体药物的20%。
12.2 药效动力学
肺血流动力学：在有肺动脉高压患者临床疗效研究在一个亚组患者6个月治疗后评估血流动力学参数。用OPSUMIT 10 mg(N=57)被治疗患者实现肺血管阻力中位减低37%(95% CI 22-49)和心脏指数与 安慰剂比较(N=67)增加0.6 L/min/m2 (95% CI 0.3- 0.9)。
心电生理学：在健康受试者中一项随机化，安慰剂-对照四-因素交叉研究有一个阳性对照，重复剂量macitentan 10和30 mg (推荐剂量的3倍)对间期QTc无明显影响。
12.3 药代动力学
主要在健康受试者中曾研究macitentan及其活性代谢物的药代动力学。跨越范围从1 mg至30 mg每天1次给药后macitentan的药代动力学是剂量正比例。
一项交叉研究比较显示在有肺动脉高压(PAH)患者与健康受试者观察macitentan及其活性代谢物暴露相似。
吸收和分布
在口服给药后约8小时达到macitentan最大血浆浓度。不知道口服给药绝对生物利用度，在健康受试者一项研究，在高脂肪早餐后macitentan及其活性代谢物的暴露没有变化。因此Macitentan可有或无食物服用。
Macitentan及其活性代谢物与血浆蛋白(>99%)高度结合，主要地与白蛋白和与α-1-酸性糖蛋白程度较低。在健康受试者中Macitentan及其活性代谢物的表观分布容积(Vss/F)分别约50 L和40 L。
代谢和消除
口服给药后，表观消除半衰期of macitentan及其活性代谢物分别是约16小时和48小时。Macitentan主要通过磺酰胺的氧化脱丙基作用被代谢形成药理学上活性代谢物。这反应是依赖于细胞色素P450(CYP)系统，主要CYP3A4与次要CYP2C19的贡献。在肺动脉高压(PAH)患者稳态时，对活性代谢物全身暴露是对macitentan暴露的3倍和预计对总药理学贡献约40%。在一项用健康受试者放射性标记macitentan研究，约50%放射性药物质在尿中被排泄但没有未变化形式药物或活性代谢物。从粪中约回收24%放射性药物物质。
特殊人群
年龄，性别，或种族对macitentan及其活性代谢物的药代动力学无临床相关影响。
肾受损： 在有严重肾受损患者(CrCl 15-29 mL/min)与健康受试者比较对macitentan及其活性代谢物暴露分别增加30%和60%。这个增加不认为临床相关。
肝受损：有轻度，中度，或严重肝受损(Child-Pugh类别A，B，和C)受试者中，对macitentan暴露降低分别21%，34%，和6%和对活性代谢物暴露分别降低20%，25%，和25%。这个降低不认为临床相关。
药物相互作用
在体外研究
在用10 mg每天给药1次得到的血浆水平，macitentan对CYP酶没有相关抑制或诱导影响，而且不是底物也不是多-药耐药蛋白(P-gp，MDR-1)的抑制剂。Macitentan及其活性代谢物不是底物也不是有机阴离子转运多肽(OATP1B1和OATP1B3)底物也不是抑制剂和与肝胆汁盐转运涉及蛋白没有明显相互作用，即，胆汁盐输出泵(BSEP)和钠-依赖牛黄胆酸工转运多肽(NTCP)。
在体内研究
其他药物对macitentan的影响：图1中研究在健康受试者中其他药物对macitentan及其活性代谢物的影响和如下。.
图1
没有研究其他强CYP3A4抑制剂例如利托那韦对macitentan的影响，但可能导致macitentan暴露增加在稳态时与酮康唑所见相似[见药物相互作用(7.2)]。
Macitentan对其他药物的影响
华法林[Warfarin]：Macitentan每天1次给药不改变对R-和S-华法林暴露或其国际标准化比值(INR)的影响。.
西地那非[Sildenafil]：在稳态时，the对西地那非20 mg t.i.d.暴露增加15% 10 mg每天1次同时给予macitentan期间。这个变化不认为临床相关。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
癌发生：2年时间致癌性研究在雄性和雌性小鼠暴露分别人类暴露(根据AUC)的75-倍和140-倍和雄性和雌性大鼠分别8.3-和42-倍时没有揭示任何致癌性潜能。
突变发生：在体外和在体内标准组试验Macitentan没有遗传毒性，包括细菌回复突变试验，小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验，人淋巴细胞染色体畸变试验，和大鼠体内微核测试。
生育能力受损：来自产后第4至第114天幼年大鼠暴露为人暴露7-倍的处理导致体重增量减低和睾丸细管萎缩。生育能力未受影响。
在大鼠和犬中慢性毒性研究中在暴露分别大于人类暴露7-倍和23-倍时观察到睾丸细管可逆性扩张。大鼠2年人暴露的4倍处理后见到细管萎缩。在暴露范围分别为人暴露从19-至44-倍Macitentan不影响雄性或雌性生育能力，和 had no effect 对雄性大鼠精子计数，运动，和形态学无影响。小鼠处理至2年未注意到睾丸发现。
13.2 动物毒理学
在犬中， 在暴露相似与人类治疗暴露时macitentan减低血压。在人暴露17-倍4至39周处理后观察到冠状动脉内膜增厚。由于种属特异性敏感性和安全性界限，这个发现被考虑对人类无相关性。
在小鼠，大鼠和犬进行的长期研究在暴露为人暴露12-至116-倍无不良肝脏发现。
14 临床研究
14.1 肺动脉高压(PAH)
在一项多中心，长期(暴露平均时间约2年)，安慰剂-对照研究在742例有症状性[WHO功能类别(FC) II-IV] PAH患者被随机至安慰剂(n=250)，3 mg macitentan (n=250)，或10 mg macitentan (n=242)每天1次证实Macitentan对肺动脉高压影响的进展。
主要研究终点是至首次发生死亡，一个显著发病事件的时间，被定义为双盲治疗加7天期间房间隔造口术，肺移植，开始IV或皮下前列腺素，或“其他肺动脉高压(PAH)变坏”。其他变坏被定义为所有以下：1) 6分钟走路距离(6MWD)从基线持续下降 ≥15%，2) PAH症状变坏(WHO FC的变坏)，和3)对PAH需要另外治疗)。由对治疗分配盲态的独立评审委员会确认所有这些其他变坏事件。一个关键性第二终点是至PAH死亡或PAH住院的时间。
患者平均年龄46岁(14%年龄65或以上)。大多数患者为白人(55%)或亚裔(29%)和女性(77%)。WHO功能类别II，III，和 IV患者分别约为52%，46%，和2%。
在研究人群中特发性或遗传性肺动脉高压(PAH)是最常见病因(57%)，接着是结缔组织疾病所致(31%)，修复分流的先天性心脏疾病(8%)，和其他原因所致[药物和毒素(3%)和HIV(1%)]。
在基线时，纳入患者的大多数(64%)正在用一种稳定剂量特殊治疗PAH，或口服磷酸二酯酶抑制剂(61%)和/或吸入/口服前列腺素(6%)。
对安慰剂和OPSUMIT 10 mg组研究结果。中位治疗时间分别为101和118周至最大188周。
用OPSUMIT 10 mg双盲治疗结束时导致主要终点比安慰剂减少45%(HR 0.55，97.5% CI 0.39-0.76; 对数秩 p<0.0001)(表3和图2)。OPSUMIT 10 mg的有益作用主要是临床变坏事件减少的贡献(6MWD恶化和PAH症状变坏和对PAH需要另外治疗)。
图2 在SERAPHIN研究中主要终点事件发生率的Kaplan-Meier估算值
在图3中显示进行亚组分析检查它们对结局的影响。OPSUMIT 10 mg对主要终点见到跨越年龄，性别，种族，病因，单药治疗或与一种肺动脉高压(PAH)治疗联用，基线6MWD，和基线WHO功能类别亚组的一致疗效。
图3 SERAPHIN研究的亚组分析
作为对PAH次要终点评估肺动脉高压(PAH)相关死亡或住院。接受OPSUMIT 10 mg患者与安慰剂比较PAH相关死亡或住院的风险减低50%(HR 0.50，97.5% CI 0.34-0.75; 对数秩 p<0.0001) (表4和图4)。
图4 在SERAPHIN中由于肺动脉高压(PAH)死亡或住院发生率的Kaplan-Meier估算值。
用OPSUMIT 10 mg治疗导致在6个月时6MWD安慰剂-校正均数增加22米(97.5% CI 3-41; p=0.0078)，6MWD明显改善3个月。有较坏基线WHO功能类别患者6MWD的增加更多(在WHO功能类别III/IV和FC I/II，安慰剂-校正均数增加分别为37米和12米)。研究期间用OPSUMIT实现6MWD增加维持。
在6个月时用OPSUMIT 10 mg治疗22%患者导致改善至少1个WHO功能类别与之比较用安慰剂治疗患者为13%。
16 如何供应/贮存和处置
OPSUMIT片是10 mg白色，膜包衣，双凸在一侧凹陷有“10”和供应如下：
在纸盒中15片/PVC/ PE/PVDC铝泡(NDC 66215-501-15)
在纸盒这30片白色高密度聚乙烯瓶(NDC 66215-501-30)
贮存在20ºC至25ºC(68ºF至77ºF)。外出允许15°C和30°C间(59°F和86°F)。[见USP控制室温]。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者使用说明书(用药指南)。
胚胎胎儿毒性
指导患者当妊娠使用OPSUMIT对胎儿危害的风险 [见警告和注意事项(5.1)和特殊人群中使用(8.1)]。指导生殖潜力女性使用有效避孕和如她们怀疑可能妊娠联系她们的医生。女性患者必须纳入OPSUMIT REMS程序。
OPSUMIT REMS程序
对女性患者，只有通过一个受限制的程序被称为OPSUMIT REMS程序才能得到OPSUMIT[见警告和注意事项(5.2)]。男性患者不纳入OPSUMIT REMS.
告知女性患者(和她们的护理人员，如适用)下列值得注意的要求。
● 女性患者必须签署纳入表。
● 有生育能力女性患者必须遵照妊娠测试和避孕要求[见特殊人群中使用(8.6)]。
教育生殖潜力女性和商讨在未保护性事件或避孕失败时关于使用紧急避孕。
劝告青春期女性立即向她的处方医生报告她们生殖状态任何变化。
与女性患者一起复习用药指南和REMS教育材料。
血红蛋白减低
忠告患者血红蛋白测试的重要性。
肝毒性
这个药理学类别的某些成员是肝脏毒性。教育患者关于肝毒性征象。忠告患者如他们有不能解释的恶心，呕吐，右上四分之一痛，疲乏，厌食，黄疸，暗尿，发热，或痒他们应联系他们的医生。
给药
应忠告患者不要分裂，压碎，或咀嚼片。。
