Elelyso

通用名称：Taliglucerase Alfa

类：酶

化学名称：葡糖神经酰胺酶

 

 

描述

Taliglucerase alfa是一种用于静脉输注的水解溶酶体葡糖脑苷脂特异性酶，是溶酶体酶β-葡萄糖脑苷脂酶的重组活性形式，其在一次性生物反应器系统（ProCellEx®）中培养的遗传修饰的胡萝卜植物根细胞中表达。 β-葡糖脑苷脂酶（β-D-葡糖基 - 酰基鞘氨醇葡糖水解酶，E.C.3.2.1.45）是一种溶酶体糖蛋白酶，其催化糖脂葡糖脑苷脂水解为葡萄糖和神经酰胺。

 

ELELYSO是通过使用植物细胞培养物（胡萝卜）的重组DNA技术生产的。纯化的taliglucerase alfa是含有4个N连接的糖基化位点的单体糖蛋白（Mr = 60,800）。 Taliglucerase alfa不同于天然人类葡糖脑苷脂酶N端两个氨基酸和C端最多7个氨基酸。 Taligluceraseα是一种糖基化蛋白，在糖基化位点具有寡糖链，末端甘露糖糖。这些taligluceraseα的甘露糖封端的寡糖链特异性地被巨噬细胞上的内吞碳水化合物受体识别，这是在戈谢病中积累脂质的细胞。

 

ELELYSO是作为无菌，非致热，冻干产品提供的。每200单位小瓶的定量组合物是D-甘露醇（206.7mg），聚山梨酸酯80（0.56mg），柠檬酸钠（30.4mg）和taligluceraseα（212单位）。可以加入柠檬酸以调节制造时的pH值。

 

A单位是在37℃下每分钟催化1微摩尔合成底物对硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷（pNP-Glc）水解的酶的量。用无菌注射用水重新配制后，taliglucerase alfa浓度为40单位/ mL [见剂量和用法]。重组溶液的pH值约为6.0。

 

 

 

ELELYSO适用于治疗确诊为1型戈谢病的患者。

 

剂量和给药

4年和更长时间患者的推荐剂量

未经治疗的患者：ELELYSO长期治疗的推荐剂量是60至120分钟静脉输注，每隔一周给予60单位/公斤体重。

 

从伊米苷酶转换的患者：目前正在使用伊米苷酶治疗1型戈谢病的患者可切换至ELELYSO。以前使用稳定剂量的伊米苷酶治疗的患者建议开始用ELELYSO以相同单位/ kg剂量从伊米苷酶转换为ELELYSO时开始治疗。每隔一周给予ELELYSO长期治疗60至120分钟静脉输注。根据每个患者治疗目标的实现和维持情况进行剂量调整[见临床研究]。

 

准备说明

ELELYSO应该在医疗保健专业人员的监督下重新配制，稀释和施用。

 

每瓶ELELYSO提供200单位的taliglucerase alfa，仅供单次使用。不要多次使用小瓶。重建和稀释步骤必须使用无菌技术完成。

 

ELELYSO应使用无菌注射用水重新配制，并用0.9％氯化钠注射液USP稀释至终浓度为100 mL至200 mL，并通过静脉输注递送。

 

根据以下步骤准备ELELYSO。使用无菌技术。

 

根据患者的体重和60单位/ kg的推荐剂量，使用以下计算（1-3）确定要重新构建的样品瓶数量：

总剂量单位=患者体重（kg）x剂量（单位/ kg）

小瓶总数=单位总剂量除以200单位/瓶

围绕下一个完整的小瓶。

从冰箱中取出所需数量的小瓶。不要将这些小瓶置于室温下超过重组前24小时。不要加热或微波这些小瓶。

使用5.1 mL注射用无菌水重建每个ELELYSO小瓶，以产生浓度为40单位/ mL且可提取体积为5 mL的重构产品。重建后，轻轻混合小瓶。不要摇晃。在进一步稀释之前，目视检查小瓶中的溶液;该溶液应该清澈无色。如果溶液变色或存在异物，请勿使用。

从适当数量的小瓶中取出计算的药物剂量，并用0.9％氯化钠注射液USP稀释至终浓度为100至200 mL。

对于儿科患者，应使用100至120 mL的最终体积。

对于成人患者，可以使用130至150毫升的最终体积。但是，如果单独使用复原产品的体积等于或大于130至150 mL，则最终体积不应超过200 mL。

轻轻混合。不要摇晃。由于这是一种蛋白质溶液，稀释后偶尔会发生轻微絮凝（称为半透明纤维）。

管理说明

复溶和稀释后，制剂应通过静脉输注给药，并通过内嵌低蛋白结合0.2μm过滤器过滤。

 

对于儿科患者：应使用1 mL / min的初始输注速率。对ELELYSO的耐受性建立后，输注速度可能增加，但不应超过最大推荐输注速率2 mL /分钟。输液总量应至少60分钟。

对于成人患者：应使用1.2 mL / min的初始输注速率。对ELELYSO的耐受性建立后，输注速率可能会增加，但不应超过2.2 mL / min的最大推荐输注速率。输液总量应至少60分钟。

由于ELELYSO不含防腐剂，该产品应在重新配制后立即使用。如果无法立即使用，重组产品可在2至8°C（36至46°F）的环境下保存24小时，在20至25°C的环境中保存4小时（68至77 °F），没有光线保护。在2〜8°C（36〜46°F）的条件下，可以在光线保护下将稀释产品储存长达24小时。重构产品和稀释产品的储存不应超过24小时。不要冻结。丢弃任何未使用的产品。

 

 

 

 

 

如何提供

剂型和强度

用于注射：200单位，一次性小瓶中的冻干粉用于重建。

 

存储和处理

ELELYSO以一次性小瓶中的冻干粉供应。 每瓶含有200单位的ELELYSO。

 

NDC 0069-0106-01，每瓶200个单位

 

将ELELYSO储存在2°C至8°C（36°F至46°F）的冷藏环境中。 不要冻结。 保护小瓶免受光照。

 

由于ELELYSO不含防腐剂，该产品应在重新配制后立即使用。 如果无法立即使用，重组产品可在2至8°C（36至46°F）的环境下保存24小时，在20至25°C的环境中保存4小时（68至77 °F），没有光线保护。 在2〜8°C（36〜46°F）的条件下，可以在光线保护下将稀释产品储存长达24小时。 重构产品和稀释产品的储存不应超过24小时。 不要冻结。 丢弃任何未使用的产品。

 

 

 

副作用

临床试验经验

因为临床试验是在各种不同的条件下进行的，所以在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能不会反映实践中观察到的发生率。

 

ELELYSO作为初始治疗的临床试验

19岁及以上患者的临床试验

ELELYSO的剂量为30单位/公斤（n = 16）或每隔一周60单位/公斤（n = 16）的安全性评估了32名成人治疗初治患者（年龄19至74岁）和1型戈谢病 疾病进行为期9个月的双盲随机临床试验。

 

 

Table 1: Adverse Reactions in ≥ 5% of Treatment-Naïve Adult Patients Treated with ELELYSO

 

 

 

ELELYSO的剂量为30单位/千克（n = 4）或60单位/千克（n = 5）每隔一周的安全性评估了9名未使用过1型戈谢尔治疗的初治儿童（2岁至13岁）疾病在一个为期12个月的随机临床试验中。

 

最常见的不良反应（≥10％）是呕吐，9例患者中有4例发生呕吐。两名患者发生超敏反应; 1名患者出现严重呕吐和胃肠炎症，1名患者出现轻微的咽喉刺激和胸部不适。两名患者均接受抗组胺药治疗并继续进行ELELYSO治疗。

 

从伊米苷酶治疗切换到ELELYSO患者的临床试验

对ELELYSO的安全性进行了评估，31名患者（26名成人和5名儿科患者），年龄在6岁至66岁之间，患有先前接受过伊米苷酶治疗至少2年的1型戈谢病。 ELELYSO服用9个月，每个患者以前的伊米苷酶剂量的单位数相同

 

 

 

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，患者可能会向ELELYSO开发抗药物抗体（ADA）。

 

在未经治疗的成年人的临床试验中，ELELYSO治疗期间有32例患者中有17例（53％）出现ADA，而在ELELYSO治疗前，32例患者中有2例（6％）在基线检测出ADA阳性。 ELELYSO治疗期间发生ADA的17例患者中，6例（35％）发生过敏反应，其中2例符合过敏反应标准。 ELELYSO治疗期间发生ADA的17名患者中有2名因过敏反应而停止治疗，其中一名患者符合过敏反应标准。在ELELYSO治疗开始前，2例ADA检测呈阳性的患者中，有1例患者在第一剂ELELYSO期间出现超敏反应并退出研究。第二位患者没有经历过敏反应。

 

在未接受治疗的儿科患者的临床试验中，2例（22％）9例患者在ELELYSO治疗期间出现ADA，9例患者中有1例在ELELYSO开始前为ADA阳性。这3名患者中有两名患者出现超敏反应（1名患者在治疗期间出现ADA，12周后出现阴性，1名患者在基线时ADA阳性，8周后出现ADA阴性），并继续用ELELYSO治疗。在治疗过程中发展成ADA的第三名患者在第52周直至研究完成时继续呈ADA阳性，但未发生超敏反应。

 

在31名患者（26名成人和5名儿科患者）从伊立替康转换为ELELYSO治疗的临床试验中，5名成人（16％的患者）在用ELELYSO治疗期间出现ADA。另有4名患者（13％，2名成人和2名儿童）在基线时检测到ADA阳性，但转换为ELELYSO后ADA阴性;其中一名成人患者随后将ADA开发为ELELYSO。两名成人患者（1名在开关后发展为ADA的患者和1名在基线时为ADA阳性的患者）经历了超敏反应。两名患者都继续接受ELELYSO治疗。

 

ADA与超敏反应之间的关系尚未完全了解。对ADA至ELELYSO的监测可用于ADA阳性患者或对ELELYSO或其他酶替代疗法发生超敏反应的患者。

 

对30名ADA阳性的成人和小儿患者中的29名进行了能够抑制ELELYSO酶活性的中和抗体的检测。在29名患者中的5名（17.2％），3名未经治疗的成年患者，1名未经治疗的儿科患者和1名从伊米苷酶转换的成年患者中检测到中和抗体。由于有限的可用数据，不可能确定ELELYSO中存在抗体和治疗反应之间的关系。

 

免疫原性检测结果高度依赖于检测的灵敏度和特异性，可能受多种因素影响，如：检测方法学，样品处理，样品采集时间，伴随药物和基础疾病。由于这些原因，ELELYSO抗体发生率与其他产品抗体发生率的比较可能会引起误解。

 

上市后体验

在批准使用ELELYSO的市场上已经发现了以下不良反应。 由于这些反应包括来自不确定大小人群自愿报告的那些反应以及来自上市后研究的反应，因此并不总是可以可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

 

胃肠疾病：呕吐，腹泻

 

一般疾病和给药部位的情况：疲劳

 

免疫系统疾病：过敏反应[见警告和注意事项]，III型免疫介导的固定药疹

 

肌肉骨骼和结缔组织疾病：背痛

 

 

 

警告

作为预防措施部分的一部分。

 

注意事项

超敏反应包括过敏反应

ELELYSO治疗的一些患者出现严重超敏反应，包括过敏反应。在临床试验中，使用ELELYSO治疗的72例患者中有2例（3％）出现符合过敏反应的体征和症状。这些患者的体征和症状包括荨麻疹，低血压，潮红，喘息，胸闷，恶心，呕吐和头晕。这些反应发生在ELELYSO输注期间。

 

在使用ELELYSO的临床试验中，72名患者中有21名（29％）患者出现超敏反应，包括过敏反应。过敏反应的体征和症状包括瘙痒，血管性水肿，潮红，红斑，皮疹，恶心，呕吐，咳嗽，胸闷和咽喉刺激。这些反应在输注开始后3小时内发生[见不良反应]。

 

由于可能发生过敏反应，当ELELYSO服用时应当随时提供适当的医疗支持。考虑到在临床试验中发现的过敏反应发作的时间，在给予ELELYSO之后仔细观察患者一段适当的时间。告知患者过敏反应的体征和症状，并指示他们在出现体征和症状时立即寻求医疗护理。如果发生过敏反应，应立即停用ELELYSO，并开始适当的药物治疗。

 

过敏反应的处理应基于反应的严重程度，并包括缓慢或暂时中断输注和/或施用抗组胺药，退热剂和/或皮质类固醇以进行轻度反应。用抗组胺药和/或皮质类固醇预处理可以预防随后的过敏反应。在临床研究期间，在输注ELELYSO之前患者没有经常预先给药。如果发生严重超敏反应，立即停止输注ELELYSO并开始适当的治疗。

 

考虑在经历与ELELYSO相关的严重反应的患者中重新施用ELELYSO的风险和益处。重新受到挑战时应谨慎行事，并应提供适当的医疗支持[见不良反应]。

 

非临床毒理学

癌变，突变，生育力受损

尚未使用taliglucerase alfa进行动物长期研究以评估致癌潜力或评估致突变潜力的研究。在大鼠的雄性和雌性生育能力研究中，taliglucerase alfa对高达最大剂量55mg / kg /天的雄性或雌性生育力参数没有造成任何显着的不利影响（约为推荐的人体剂量60单位/ kg的5倍基于身体表面积）。

 

 

在特定人群中使用

怀孕

风险摘要

有关ELELYSO在孕妇中使用的有限数据不足以说明与药物有关的风险。但是，有临床考虑[见临床考虑]。在动物繁殖研究中，怀孕的大鼠和兔子在静脉注射剂量高达推荐人剂量（RHD）的5倍的情况下服用taligluceraseα，但没有胚胎 - 胎儿毒性的证据[见数据]。对于指定人群的重大出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，临床认可怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

 

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

 

如果疾病症状没有在受孕前和妊娠期间进行治疗和控制，那么患有1型戈谢病的女性患自发性流产的风险会增加。怀孕可能加剧现有的1型戈谢病症状或导致新的疾病表现。 1型戈谢病表现可能导致不良的妊娠结局，包括可能干扰胎儿正常生长的肝脾肿大和可导致出血增加和可能的产后出血需要输血的血小板减少症。

 

数据

动物数据

 

在大鼠和兔子的器官发生期间使用taligluceraseα进行繁殖研究。在大鼠中，高达55mg / kg /天的静脉内剂量（基于体表面积，RHD的约5倍/ kg）的静脉内剂量不会对胚胎 - 胎儿发育产生任何不利影响。在家兔中，高达27.8mg / kg /天的静脉内剂量（基于体表面积的RHD为约60单位/ kg的约5倍）未显示任何胚胎 - 胎儿毒性。

 

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中的taliglucerase的存在，对母乳喂养的婴儿的影响或对牛奶生产的影响的数据。母乳喂养的发育和健康的好处应该与母亲的临床需要ELELYSO和ELELYSO或从底层产妇条件对母乳喂养的孩子的任何潜在的负面影响被认为是沿。

 

儿科用途

治疗儿童患者的1型戈谢病的使用ELELYSO是由成人ELELYSO的充分和良好对照的临床试验有效性的证据来自5名儿科患者和药代动力学数据，从9名小儿患者谁参加了支持，额外的药效学数据临床试验[见临床研究，临床药理]。来自14名儿科患者的数据被纳入安全性评估[见不良反应]。没有足够的数据来通知小于4岁的患者给药。

 

儿科患者经历呕吐较高频率ELELYSO处理（4 9的治疗初治患者）比成年患者时，这可能是过敏反应的症状。儿童和成人患者其他不良反应的发生率相似[见不良反应]。

 

老年人使用

在临床试验期间，使用ELELYSO治疗8名65岁或以上的患者。 ELELYSO的临床试验没有包括足够数量的65岁以上的患者，以确定他们是否与年轻患者的反应不同。

 

 

 

临床药理学

行动机制

戈谢病是由人葡糖脑苷脂酶基因突变引起的常染色体隐性疾病，其导致溶酶体酶葡糖脑苷脂酶的活性降低。葡糖脑苷脂酶催化鞘脂葡糖脑苷脂转化成葡萄糖和神经酰胺。酶缺乏导致底物葡糖脑苷脂主要积聚在巨噬细胞的溶酶体区室中，产生积聚在肝脏，脾脏和骨髓中的泡沫细胞或“戈谢细胞”。

 

ELELYSO是一种长期的酶替代疗法，是人类溶酶体葡糖脑苷脂酶的重组类似物，其催化葡糖脑苷脂水解为葡萄糖和神经酰胺，从而减少葡萄糖脑苷脂累积量。通过ELELYSO甘露糖寡糖链与细胞表面上的特定甘露糖受体的结合介导ELELYSO摄入细胞溶酶体，导致内化并随后转运至溶酶体。

 

药代动力学

对38名患者（29名成人和9名儿科患者）接受静脉输注ELELYSO 30单位/ kg或每隔一周60单位/ kg的药物动力学进行评估。 ELELYSO 30单位/ kg不是治疗初诊戈谢病患者的推荐剂量[见剂量和用法]。表3总结了成人和儿科患者的药代动力学参数。

 

作为初始治疗，在每隔一周用ELELYSO 30单位/ kg或60单位/ kg（N = 29）治疗的成人1型戈谢病患者中，用第一剂量和治疗的第38周测定药代动力学。在研究的剂量下，taliglucerase alfa的药代动力学似乎是非线性的，其暴露量与剂量成比例地增加。

 

重复剂量为30单位/公斤或每隔一周60单位/公斤，观察到从第1周至第38周没有显着的积聚或变化。基于有限的数据，本研究中男性和女性患者之间没有显着的药代动力学差异。

 

在9名患有1型戈谢病的4至17岁的儿科患者中，用ELELYSO治疗10至27个月，评估了taligluceraseα的药代动力学。 9名患者中有6名未接受治疗，3名患者接受伊米苷酶治疗。在30个单位/ kg和60个单位/ kg剂量组中，儿科患者的清除率与成人患者相似。儿科患者的AUC值低于成人患者的AUC值，这是由于基于体重的taliglucerase alfa剂量和儿童患者的较低体重。

 

 

ELELYSO作为初始治疗的临床试验

19岁及以上患者的临床试验

 

ELELYSO的安全性和有效性在31名1型戈谢病患者中进行评估。该试验是对戈谢病相关脾肿大（> 8倍正常）和血小板减少症（<120,000 /mm³）的患者进行为期9个月的多中心双盲随机试验。基线时有16例患者肝脏肿大，10例患者出现贫血。所有患者对ERT都是天真的。试验中排除有严重神经症状的患者。患者年龄为19至74岁（平均年龄36岁），其中48％为男性。患者随机接受ELELYSO，剂量为每隔一周30单位/千克（n = 15）或60单位/千克（n = 16）。初治成人患者的推荐剂量为每隔一周60单位/ kg。 ELELYSO每隔一周30单位/ kg不是推荐剂量[见剂量和用法]。

 

表4显示了ELELYSO治疗9个月后临床参数（脾脏体积，肝脏体积，血小板计数和血红蛋白）的基线值和平均值（SD）变化。对于所有临床试验，通过MRI测量肝脏和脾脏体积，并以体重（BW）和正常倍数（MN）的百分比报告。根据未经治疗的戈谢病的自然史，主要终点观察到的基线变化，脾体积减少，被认为具有临床意义。

 

 

Table 4: Mean (SD**) Changes in Clinical Parameters from Baseline to 9 Months in Treatment-Naïve Adults with Type 1 Gaucher Disease Initiating Therapy with ELELYSO (N=31)

Twenty-six of the 31 patients in this 9-month clinical trial continued blinded treatment with ELELYSO in an extension trial for a total treatment duration of 24 months. The following data are the changes in clinical parameters from baseline to Month 24 for the 30 units/kg (n=12) and 60 units/kg (n=14) dose groups, respectively: mean (SD) spleen volume (%BW) decreased by1.4 (0.6) and 2.0 (2.0), in MN by 6.8 (3.0) and 10.2 (9.8); hemoglobin increased by 1.3 (1.7) g/dL and 2.4 (2.3) g/dL; liver volume (%BW) decreased by 1.1 (0.5) and 1.0 (0.7), in MN by 0.4 (0.2) and 0.4 (0.3 and platelet count increased 28,433 (31,996) /mm³ and 72,029 (68,157) /mm³. Twenty-three of the 26 patients who continued open-label treatment with ELELYSO for additional 12 months demonstrated stability in these clinical parameters.

 

 

16岁及以下患者的临床试验

ELELYSO的安全性和有效性在9例1型戈谢病儿科患者中进行评估。该试验是一项为期12个月的多中心双盲随机研究，用于未经治疗的患者。患者2至13岁（平均年龄8。1年），67％为男性。患者随机接受ELELYSO，剂量为每隔一周30单位/千克（n = 4）或60单位/千克（n = 5）。未接受治疗的儿科患者推荐的ELELYSO剂量为每隔一周60单位/ kg。 ELELYSO每隔一周30单位/ kg不是推荐剂量[见剂量和用法]。

 

以下数据是60个单位/ kg剂量组（n = 5）从基线至12个月的临床参数的变化[中值（Q1，Q3）]：脾体积从18.4（14.2,35.1）MN降至11.0 8.3; 14.5）MN;血红蛋白由11.1（9.2,11.3）g / dL增加至11.7（11.5,12.9）g / dL;肝体积由2.1（2.0,2.3）MN降至1.6（1.5,1.9）MN;血小板计数从80,000（79,000,87,000）/ mm 3增加到131,000（119,000,215,000）/ mm 3。

 

12个月临床试验中的9名儿科患者继续使用ELELYSO进行盲法治疗，延长试验的总疗程为24个月。以下数据是60个单位/ kg剂量组（n = 5）从基线到24个月的临床参数的变化[中值（Q1，Q3）]：脾脏体积减少19.0（8.3,41.2）MN;血红蛋白增加2.5（1.9,3.0）g / dL;肝体积减少0.8（0.6,1.1）MN;血小板计数增加76,000（67,000,100,000）/mm³。

 

从伊米苷酶治疗切换到ELELYSO患者的临床试验

ELELYSO的安全性和有效性评估了31例患有1型戈谢病并从伊米苷酶转变为ELELYSO的患者（26名成人和5名儿科患者）。该试验是一项为期9个月的多中心，开放标签的单组研究，接受伊米苷酶治疗的患者每周接受9.5单位/公斤至60单位/公斤的剂量，至少2年。要求患者临床稳定，在入选前至少6个月稳定每周两次伊米苷酶剂量。患者年龄为6至66岁（平均年龄42岁，包括儿科患者），55％为男性。停止伊米苷酶治疗，并且每隔一周以与每个患者之前的伊米苷酶剂量相同数量的单位施用ELELYSO治疗。如果需要，在研究过程中允许调整剂量以维持临床参数（即脾容量，肝容量，血小板计数和血红蛋白）的稳定性。

 

通过9个月的ELELYSO治疗，平均（SD）器官体积和血液学值保持稳定。在基线时，脾体积为5.2（4.5）MN，肝体积为1.0（0.3）MN，血小板计数为161,137（73,387）/ mm 3，血红蛋白为13.5（1.4）g / dL。经ELELYSO治疗9个月后，脾体积为4.8（4.6）MN，肝体积为1.0（0.2）MN，血小板计数为161,167（80,820）/ mm 3，血红蛋白为13.4（1.5）g / dL。 31名患者中有30名患者的ELELYSO剂量保持不变。一个病人在第24周时需要增加剂量（从9.5单位/公斤到19单位/公斤），在第22周血小板计数为92,000 / mm³，随后在第9个月时增加到170,000 / mm³。

 

完成9个月临床试验的26名成人患者中有18名在开放标签延期试验中继续接受ELELYSO治疗27个月（总治疗36个月）。患者在临床参数（脾容量，肝容量，血小板计数和血红蛋白）方面保持稳定;然而，18位成人患者中只有10位在延期试验中完成了27个月的ELELYSO治疗，仅有7位患者在36个月时评估了其脾脏和肝脏体积。

 

在9个月的临床试验中，接受ELELYSO开放标记治疗24个月的5名儿科患者证实了这些临床参数的稳定性。

 

 

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药物说明

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ELELYSO®

（taliglucerase alfa）用于静脉注射

 

描述

Taliglucerase alfa是一种用于静脉输注的水解溶酶体葡糖脑苷脂特异性酶，是溶酶体酶β-葡萄糖脑苷脂酶的重组活性形式，其在一次性生物反应器系统（ProCellEx®）中培养的遗传修饰的胡萝卜植物根细胞中表达。 β-葡糖脑苷脂酶（β-D-葡糖基 - 酰基鞘氨醇葡糖水解酶，E.C.3.2.1.45）是一种溶酶体糖蛋白酶，其催化糖脂葡糖脑苷脂水解为葡萄糖和神经酰胺。

 

ELELYSO是通过使用植物细胞培养物（胡萝卜）的重组DNA技术生产的。纯化的taliglucerase alfa是含有4个N连接的糖基化位点的单体糖蛋白（Mr = 60,800）。 Taliglucerase alfa不同于天然人类葡糖脑苷脂酶N端两个氨基酸和C端最多7个氨基酸。 Taligluceraseα是一种糖基化蛋白，在糖基化位点具有寡糖链，末端甘露糖糖。这些taligluceraseα的甘露糖封端的寡糖链特异性地被巨噬细胞上的内吞碳水化合物受体识别，这是在戈谢病中积累脂质的细胞。

 

ELELYSO是作为无菌，非致热，冻干产品提供的。每200单位小瓶的定量组合物是D-甘露醇（206.7mg），聚山梨酸酯80（0.56mg），柠檬酸钠（30.4mg）和taligluceraseα（212单位）。可以加入柠檬酸以调节制造时的pH值。

 

A单位是在37℃下每分钟催化1微摩尔合成底物对硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷（pNP-Glc）水解的酶的量。用无菌注射用水重新配制后，taliglucerase alfa浓度为40单位/ mL [见剂量和用法]。重组溶液的pH值约为6.0。

 

对于消费者

TALIGLUCERASE ALFA（ELELYSO）的可能副作用是什么？

如果您有任何这些过敏反应的迹象，请获得紧急医疗帮助：荨麻疹;呼吸困难;蓝色的嘴唇或指甲;感觉就像你可能会失传;你的脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。

 

一些接受taligluceraseα注射剂的患者对输液有反应（当药物注入静脉时）。大多数输液反应都很温和。但是，如果您感到头晕，恶心，焦虑，头晕，虚弱或疲倦，或突然出现头痛，红色皮疹，心跳快速或不均匀，请立即告诉您的护理人员......

 

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适应症和剂量

适应症

ELELYSO适用于治疗确诊为1型戈谢病的患者。

 

剂量和给药

4年和更长时间患者的推荐剂量

未经治疗的患者：ELELYSO长期治疗的推荐剂量是60至120分钟静脉输注，每隔一周给予60单位/公斤体重。

 

从伊米苷酶转换的患者：目前正在使用伊米苷酶治疗1型戈谢病的患者可切换至ELELYSO。以前使用稳定剂量的伊米苷酶治疗的患者建议开始用ELELYSO以相同单位/ kg剂量从伊米苷酶转换为ELELYSO时开始治疗。每隔一周给予ELELYSO长期治疗60至120分钟静脉输注。根据每个患者治疗目标的实现和维持情况进行剂量调整[见临床研究]。

 

准备说明

ELELYSO应该在医疗保健专业人员的监督下重新配制，稀释和施用。

 

每瓶ELELYSO提供200单位的taliglucerase alfa，仅供单次使用。不要多次使用小瓶。重建和稀释步骤必须使用无菌技术完成。

 

ELELYSO应使用无菌注射用水重新配制，并用0.9％氯化钠注射液USP稀释至终浓度为100 mL至200 mL，并通过静脉输注递送。

 

根据以下步骤准备ELELYSO。使用无菌技术。

 

根据患者的体重和60单位/ kg的推荐剂量，使用以下计算（1-3）确定要重新构建的样品瓶数量：

总剂量单位=患者体重（kg）x剂量（单位/ kg）

小瓶总数=单位总剂量除以200单位/瓶

围绕下一个完整的小瓶。

从冰箱中取出所需数量的小瓶。不要将这些小瓶置于室温下超过重组前24小时。不要加热或微波这些小瓶。

使用5.1 mL注射用无菌水重建每个ELELYSO小瓶以产生具有a的重组产物

Elelyso

通用名称：Taliglucerase Alfa

类：酶

化学名称：葡糖神经酰胺酶

 

 

描述

Taliglucerase alfa是一种用于静脉输注的水解溶酶体葡糖脑苷脂特异性酶，是溶酶体酶β-葡萄糖脑苷脂酶的重组活性形式，其在一次性生物反应器系统（ProCellEx®）中培养的遗传修饰的胡萝卜植物根细胞中表达。 β-葡糖脑苷脂酶（β-D-葡糖基 - 酰基鞘氨醇葡糖水解酶，E.C.3.2.1.45）是一种溶酶体糖蛋白酶，其催化糖脂葡糖脑苷脂水解为葡萄糖和神经酰胺。

 

ELELYSO是通过使用植物细胞培养物（胡萝卜）的重组DNA技术生产的。纯化的taliglucerase alfa是含有4个N连接的糖基化位点的单体糖蛋白（Mr = 60,800）。 Taliglucerase alfa不同于天然人类葡糖脑苷脂酶N端两个氨基酸和C端最多7个氨基酸。 Taligluceraseα是一种糖基化蛋白，在糖基化位点具有寡糖链，末端甘露糖糖。这些taligluceraseα的甘露糖封端的寡糖链特异性地被巨噬细胞上的内吞碳水化合物受体识别，这是在戈谢病中积累脂质的细胞。

 

ELELYSO是作为无菌，非致热，冻干产品提供的。每200单位小瓶的定量组合物是D-甘露醇（206.7mg），聚山梨酸酯80（0.56mg），柠檬酸钠（30.4mg）和taligluceraseα（212单位）。可以加入柠檬酸以调节制造时的pH值。

 

A单位是在37℃下每分钟催化1微摩尔合成底物对硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷（pNP-Glc）水解的酶的量。用无菌注射用水重新配制后，taliglucerase alfa浓度为40单位/ mL [见剂量和用法]。重组溶液的pH值约为6.0。

 

 

 

ELELYSO适用于治疗确诊为1型戈谢病的患者。

 

剂量和给药

4年和更长时间患者的推荐剂量

未经治疗的患者：ELELYSO长期治疗的推荐剂量是60至120分钟静脉输注，每隔一周给予60单位/公斤体重。

 

从伊米苷酶转换的患者：目前正在使用伊米苷酶治疗1型戈谢病的患者可切换至ELELYSO。以前使用稳定剂量的伊米苷酶治疗的患者建议开始用ELELYSO以相同单位/ kg剂量从伊米苷酶转换为ELELYSO时开始治疗。每隔一周给予ELELYSO长期治疗60至120分钟静脉输注。根据每个患者治疗目标的实现和维持情况进行剂量调整[见临床研究]。

 

准备说明

ELELYSO应该在医疗保健专业人员的监督下重新配制，稀释和施用。

 

每瓶ELELYSO提供200单位的taliglucerase alfa，仅供单次使用。不要多次使用小瓶。重建和稀释步骤必须使用无菌技术完成。

 

ELELYSO应使用无菌注射用水重新配制，并用0.9％氯化钠注射液USP稀释至终浓度为100 mL至200 mL，并通过静脉输注递送。

 

根据以下步骤准备ELELYSO。使用无菌技术。

 

根据患者的体重和60单位/ kg的推荐剂量，使用以下计算（1-3）确定要重新构建的样品瓶数量：

总剂量单位=患者体重（kg）x剂量（单位/ kg）

小瓶总数=单位总剂量除以200单位/瓶

围绕下一个完整的小瓶。

从冰箱中取出所需数量的小瓶。不要将这些小瓶置于室温下超过重组前24小时。不要加热或微波这些小瓶。

使用5.1 mL注射用无菌水重建每个ELELYSO小瓶，以产生浓度为40单位/ mL且可提取体积为5 mL的重构产品。重建后，轻轻混合小瓶。不要摇晃。在进一步稀释之前，目视检查小瓶中的溶液;该溶液应该清澈无色。如果溶液变色或存在异物，请勿使用。

从适当数量的小瓶中取出计算的药物剂量，并用0.9％氯化钠注射液USP稀释至终浓度为100至200 mL。

对于儿科患者，应使用100至120 mL的最终体积。

对于成人患者，可以使用130至150毫升的最终体积。但是，如果单独使用复原产品的体积等于或大于130至150 mL，则最终体积不应超过200 mL。

轻轻混合。不要摇晃。由于这是一种蛋白质溶液，稀释后偶尔会发生轻微絮凝（称为半透明纤维）。

管理说明

复溶和稀释后，制剂应通过静脉输注给药，并通过内嵌低蛋白结合0.2μm过滤器过滤。

 

对于儿科患者：应使用1 mL / min的初始输注速率。对ELELYSO的耐受性建立后，输注速度可能增加，但不应超过最大推荐输注速率2 mL /分钟。输液总量应至少60分钟。

对于成人患者：应使用1.2 mL / min的初始输注速率。对ELELYSO的耐受性建立后，输注速率可能会增加，但不应超过2.2 mL / min的最大推荐输注速率。输液总量应至少60分钟。

由于ELELYSO不含防腐剂，该产品应在重新配制后立即使用。如果无法立即使用，重组产品可在2至8°C（36至46°F）的环境下保存24小时，在20至25°C的环境中保存4小时（68至77 °F），没有光线保护。在2〜8°C（36〜46°F）的条件下，可以在光线保护下将稀释产品储存长达24小时。重构产品和稀释产品的储存不应超过24小时。不要冻结。丢弃任何未使用的产品。

 

 

 

 

 

如何提供

剂型和强度

用于注射：200单位，一次性小瓶中的冻干粉用于重建。

 

存储和处理

ELELYSO以一次性小瓶中的冻干粉供应。 每瓶含有200单位的ELELYSO。

 

NDC 0069-0106-01，每瓶200个单位

 

将ELELYSO储存在2°C至8°C（36°F至46°F）的冷藏环境中。 不要冻结。 保护小瓶免受光照。

 

由于ELELYSO不含防腐剂，该产品应在重新配制后立即使用。 如果无法立即使用，重组产品可在2至8°C（36至46°F）的环境下保存24小时，在20至25°C的环境中保存4小时（68至77 °F），没有光线保护。 在2〜8°C（36〜46°F）的条件下，可以在光线保护下将稀释产品储存长达24小时。 重构产品和稀释产品的储存不应超过24小时。 不要冻结。 丢弃任何未使用的产品。

 

 

 

副作用

临床试验经验

因为临床试验是在各种不同的条件下进行的，所以在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能不会反映实践中观察到的发生率。

 

ELELYSO作为初始治疗的临床试验

19岁及以上患者的临床试验

ELELYSO的剂量为30单位/公斤（n = 16）或每隔一周60单位/公斤（n = 16）的安全性评估了32名成人治疗初治患者（年龄19至74岁）和1型戈谢病 疾病进行为期9个月的双盲随机临床试验。

 

 

Table 1: Adverse Reactions in ≥ 5% of Treatment-Naïve Adult Patients Treated with ELELYSO

 

 

 

ELELYSO的剂量为30单位/千克（n = 4）或60单位/千克（n = 5）每隔一周的安全性评估了9名未使用过1型戈谢尔治疗的初治儿童（2岁至13岁）疾病在一个为期12个月的随机临床试验中。

 

最常见的不良反应（≥10％）是呕吐，9例患者中有4例发生呕吐。两名患者发生超敏反应; 1名患者出现严重呕吐和胃肠炎症，1名患者出现轻微的咽喉刺激和胸部不适。两名患者均接受抗组胺药治疗并继续进行ELELYSO治疗。

 

从伊米苷酶治疗切换到ELELYSO患者的临床试验

对ELELYSO的安全性进行了评估，31名患者（26名成人和5名儿科患者），年龄在6岁至66岁之间，患有先前接受过伊米苷酶治疗至少2年的1型戈谢病。 ELELYSO服用9个月，每个患者以前的伊米苷酶剂量的单位数相同

 

 

 

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，患者可能会向ELELYSO开发抗药物抗体（ADA）。

 

在未经治疗的成年人的临床试验中，ELELYSO治疗期间有32例患者中有17例（53％）出现ADA，而在ELELYSO治疗前，32例患者中有2例（6％）在基线检测出ADA阳性。 ELELYSO治疗期间发生ADA的17例患者中，6例（35％）发生过敏反应，其中2例符合过敏反应标准。 ELELYSO治疗期间发生ADA的17名患者中有2名因过敏反应而停止治疗，其中一名患者符合过敏反应标准。在ELELYSO治疗开始前，2例ADA检测呈阳性的患者中，有1例患者在第一剂ELELYSO期间出现超敏反应并退出研究。第二位患者没有经历过敏反应。

 

在未接受治疗的儿科患者的临床试验中，2例（22％）9例患者在ELELYSO治疗期间出现ADA，9例患者中有1例在ELELYSO开始前为ADA阳性。这3名患者中有两名患者出现超敏反应（1名患者在治疗期间出现ADA，12周后出现阴性，1名患者在基线时ADA阳性，8周后出现ADA阴性），并继续用ELELYSO治疗。在治疗过程中发展成ADA的第三名患者在第52周直至研究完成时继续呈ADA阳性，但未发生超敏反应。

 

在31名患者（26名成人和5名儿科患者）从伊立替康转换为ELELYSO治疗的临床试验中，5名成人（16％的患者）在用ELELYSO治疗期间出现ADA。另有4名患者（13％，2名成人和2名儿童）在基线时检测到ADA阳性，但转换为ELELYSO后ADA阴性;其中一名成人患者随后将ADA开发为ELELYSO。两名成人患者（1名在开关后发展为ADA的患者和1名在基线时为ADA阳性的患者）经历了超敏反应。两名患者都继续接受ELELYSO治疗。

 

ADA与超敏反应之间的关系尚未完全了解。对ADA至ELELYSO的监测可用于ADA阳性患者或对ELELYSO或其他酶替代疗法发生超敏反应的患者。

 

对30名ADA阳性的成人和小儿患者中的29名进行了能够抑制ELELYSO酶活性的中和抗体的检测。在29名患者中的5名（17.2％），3名未经治疗的成年患者，1名未经治疗的儿科患者和1名从伊米苷酶转换的成年患者中检测到中和抗体。由于有限的可用数据，不可能确定ELELYSO中存在抗体和治疗反应之间的关系。

 

免疫原性检测结果高度依赖于检测的灵敏度和特异性，可能受多种因素影响，如：检测方法学，样品处理，样品采集时间，伴随药物和基础疾病。由于这些原因，ELELYSO抗体发生率与其他产品抗体发生率的比较可能会引起误解。

 

上市后体验

在批准使用ELELYSO的市场上已经发现了以下不良反应。 由于这些反应包括来自不确定大小人群自愿报告的那些反应以及来自上市后研究的反应，因此并不总是可以可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

 

胃肠疾病：呕吐，腹泻

 

一般疾病和给药部位的情况：疲劳

 

免疫系统疾病：过敏反应[见警告和注意事项]，III型免疫介导的固定药疹

 

肌肉骨骼和结缔组织疾病：背痛

 

 

 

警告

作为预防措施部分的一部分。

 

注意事项

超敏反应包括过敏反应

ELELYSO治疗的一些患者出现严重超敏反应，包括过敏反应。在临床试验中，使用ELELYSO治疗的72例患者中有2例（3％）出现符合过敏反应的体征和症状。这些患者的体征和症状包括荨麻疹，低血压，潮红，喘息，胸闷，恶心，呕吐和头晕。这些反应发生在ELELYSO输注期间。

 

在使用ELELYSO的临床试验中，72名患者中有21名（29％）患者出现超敏反应，包括过敏反应。过敏反应的体征和症状包括瘙痒，血管性水肿，潮红，红斑，皮疹，恶心，呕吐，咳嗽，胸闷和咽喉刺激。这些反应在输注开始后3小时内发生[见不良反应]。

 

由于可能发生过敏反应，当ELELYSO服用时应当随时提供适当的医疗支持。考虑到在临床试验中发现的过敏反应发作的时间，在给予ELELYSO之后仔细观察患者一段适当的时间。告知患者过敏反应的体征和症状，并指示他们在出现体征和症状时立即寻求医疗护理。如果发生过敏反应，应立即停用ELELYSO，并开始适当的药物治疗。

 

过敏反应的处理应基于反应的严重程度，并包括缓慢或暂时中断输注和/或施用抗组胺药，退热剂和/或皮质类固醇以进行轻度反应。用抗组胺药和/或皮质类固醇预处理可以预防随后的过敏反应。在临床研究期间，在输注ELELYSO之前患者没有经常预先给药。如果发生严重超敏反应，立即停止输注ELELYSO并开始适当的治疗。

 

考虑在经历与ELELYSO相关的严重反应的患者中重新施用ELELYSO的风险和益处。重新受到挑战时应谨慎行事，并应提供适当的医疗支持[见不良反应]。

 

非临床毒理学

癌变，突变，生育力受损

尚未使用taliglucerase alfa进行动物长期研究以评估致癌潜力或评估致突变潜力的研究。在大鼠的雄性和雌性生育能力研究中，taliglucerase alfa对高达最大剂量55mg / kg /天的雄性或雌性生育力参数没有造成任何显着的不利影响（约为推荐的人体剂量60单位/ kg的5倍基于身体表面积）。

 

 

在特定人群中使用

怀孕

风险摘要

有关ELELYSO在孕妇中使用的有限数据不足以说明与药物有关的风险。但是，有临床考虑[见临床考虑]。在动物繁殖研究中，怀孕的大鼠和兔子在静脉注射剂量高达推荐人剂量（RHD）的5倍的情况下服用taligluceraseα，但没有胚胎 - 胎儿毒性的证据[见数据]。对于指定人群的重大出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，临床认可怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

 

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

 

如果疾病症状没有在受孕前和妊娠期间进行治疗和控制，那么患有1型戈谢病的女性患自发性流产的风险会增加。怀孕可能加剧现有的1型戈谢病症状或导致新的疾病表现。 1型戈谢病表现可能导致不良的妊娠结局，包括可能干扰胎儿正常生长的肝脾肿大和可导致出血增加和可能的产后出血需要输血的血小板减少症。

 

数据

动物数据

 

在大鼠和兔子的器官发生期间使用taligluceraseα进行繁殖研究。在大鼠中，高达55mg / kg /天的静脉内剂量（基于体表面积，RHD的约5倍/ kg）的静脉内剂量不会对胚胎 - 胎儿发育产生任何不利影响。在家兔中，高达27.8mg / kg /天的静脉内剂量（基于体表面积的RHD为约60单位/ kg的约5倍）未显示任何胚胎 - 胎儿毒性。

 

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中的taliglucerase的存在，对母乳喂养的婴儿的影响或对牛奶生产的影响的数据。母乳喂养的发育和健康的好处应该与母亲的临床需要ELELYSO和ELELYSO或从底层产妇条件对母乳喂养的孩子的任何潜在的负面影响被认为是沿。

 

儿科用途

治疗儿童患者的1型戈谢病的使用ELELYSO是由成人ELELYSO的充分和良好对照的临床试验有效性的证据来自5名儿科患者和药代动力学数据，从9名小儿患者谁参加了支持，额外的药效学数据临床试验[见临床研究，临床药理]。来自14名儿科患者的数据被纳入安全性评估[见不良反应]。没有足够的数据来通知小于4岁的患者给药。

 

儿科患者经历呕吐较高频率ELELYSO处理（4 9的治疗初治患者）比成年患者时，这可能是过敏反应的症状。儿童和成人患者其他不良反应的发生率相似[见不良反应]。

 

老年人使用

在临床试验期间，使用ELELYSO治疗8名65岁或以上的患者。 ELELYSO的临床试验没有包括足够数量的65岁以上的患者，以确定他们是否与年轻患者的反应不同。

 

 

 

临床药理学

行动机制

戈谢病是由人葡糖脑苷脂酶基因突变引起的常染色体隐性疾病，其导致溶酶体酶葡糖脑苷脂酶的活性降低。葡糖脑苷脂酶催化鞘脂葡糖脑苷脂转化成葡萄糖和神经酰胺。酶缺乏导致底物葡糖脑苷脂主要积聚在巨噬细胞的溶酶体区室中，产生积聚在肝脏，脾脏和骨髓中的泡沫细胞或“戈谢细胞”。

 

ELELYSO是一种长期的酶替代疗法，是人类溶酶体葡糖脑苷脂酶的重组类似物，其催化葡糖脑苷脂水解为葡萄糖和神经酰胺，从而减少葡萄糖脑苷脂累积量。通过ELELYSO甘露糖寡糖链与细胞表面上的特定甘露糖受体的结合介导ELELYSO摄入细胞溶酶体，导致内化并随后转运至溶酶体。

 

药代动力学

对38名患者（29名成人和9名儿科患者）接受静脉输注ELELYSO 30单位/ kg或每隔一周60单位/ kg的药物动力学进行评估。 ELELYSO 30单位/ kg不是治疗初诊戈谢病患者的推荐剂量[见剂量和用法]。表3总结了成人和儿科患者的药代动力学参数。

 

作为初始治疗，在每隔一周用ELELYSO 30单位/ kg或60单位/ kg（N = 29）治疗的成人1型戈谢病患者中，用第一剂量和治疗的第38周测定药代动力学。在研究的剂量下，taliglucerase alfa的药代动力学似乎是非线性的，其暴露量与剂量成比例地增加。

 

重复剂量为30单位/公斤或每隔一周60单位/公斤，观察到从第1周至第38周没有显着的积聚或变化。基于有限的数据，本研究中男性和女性患者之间没有显着的药代动力学差异。

 

在9名患有1型戈谢病的4至17岁的儿科患者中，用ELELYSO治疗10至27个月，评估了taligluceraseα的药代动力学。 9名患者中有6名未接受治疗，3名患者接受伊米苷酶治疗。在30个单位/ kg和60个单位/ kg剂量组中，儿科患者的清除率与成人患者相似。儿科患者的AUC值低于成人患者的AUC值，这是由于基于体重的taliglucerase alfa剂量和儿童患者的较低体重。

 

 

ELELYSO作为初始治疗的临床试验

19岁及以上患者的临床试验

 

ELELYSO的安全性和有效性在31名1型戈谢病患者中进行评估。该试验是对戈谢病相关脾肿大（> 8倍正常）和血小板减少症（<120,000 /mm³）的患者进行为期9个月的多中心双盲随机试验。基线时有16例患者肝脏肿大，10例患者出现贫血。所有患者对ERT都是天真的。试验中排除有严重神经症状的患者。患者年龄为19至74岁（平均年龄36岁），其中48％为男性。患者随机接受ELELYSO，剂量为每隔一周30单位/千克（n = 15）或60单位/千克（n = 16）。初治成人患者的推荐剂量为每隔一周60单位/ kg。 ELELYSO每隔一周30单位/ kg不是推荐剂量[见剂量和用法]。

 

表4显示了ELELYSO治疗9个月后临床参数（脾脏体积，肝脏体积，血小板计数和血红蛋白）的基线值和平均值（SD）变化。对于所有临床试验，通过MRI测量肝脏和脾脏体积，并以体重（BW）和正常倍数（MN）的百分比报告。根据未经治疗的戈谢病的自然史，主要终点观察到的基线变化，脾体积减少，被认为具有临床意义。

 

 

Table 4: Mean (SD**) Changes in Clinical Parameters from Baseline to 9 Months in Treatment-Naïve Adults with Type 1 Gaucher Disease Initiating Therapy with ELELYSO (N=31)

Twenty-six of the 31 patients in this 9-month clinical trial continued blinded treatment with ELELYSO in an extension trial for a total treatment duration of 24 months. The following data are the changes in clinical parameters from baseline to Month 24 for the 30 units/kg (n=12) and 60 units/kg (n=14) dose groups, respectively: mean (SD) spleen volume (%BW) decreased by1.4 (0.6) and 2.0 (2.0), in MN by 6.8 (3.0) and 10.2 (9.8); hemoglobin increased by 1.3 (1.7) g/dL and 2.4 (2.3) g/dL; liver volume (%BW) decreased by 1.1 (0.5) and 1.0 (0.7), in MN by 0.4 (0.2) and 0.4 (0.3 and platelet count increased 28,433 (31,996) /mm³ and 72,029 (68,157) /mm³. Twenty-three of the 26 patients who continued open-label treatment with ELELYSO for additional 12 months demonstrated stability in these clinical parameters.

 

 

16岁及以下患者的临床试验

ELELYSO的安全性和有效性在9例1型戈谢病儿科患者中进行评估。该试验是一项为期12个月的多中心双盲随机研究，用于未经治疗的患者。患者2至13岁（平均年龄8。1年），67％为男性。患者随机接受ELELYSO，剂量为每隔一周30单位/千克（n = 4）或60单位/千克（n = 5）。未接受治疗的儿科患者推荐的ELELYSO剂量为每隔一周60单位/ kg。 ELELYSO每隔一周30单位/ kg不是推荐剂量[见剂量和用法]。

 

以下数据是60个单位/ kg剂量组（n = 5）从基线至12个月的临床参数的变化[中值（Q1，Q3）]：脾体积从18.4（14.2,35.1）MN降至11.0 8.3; 14.5）MN;血红蛋白由11.1（9.2,11.3）g / dL增加至11.7（11.5,12.9）g / dL;肝体积由2.1（2.0,2.3）MN降至1.6（1.5,1.9）MN;血小板计数从80,000（79,000,87,000）/ mm 3增加到131,000（119,000,215,000）/ mm 3。

 

12个月临床试验中的9名儿科患者继续使用ELELYSO进行盲法治疗，延长试验的总疗程为24个月。以下数据是60个单位/ kg剂量组（n = 5）从基线到24个月的临床参数的变化[中值（Q1，Q3）]：脾脏体积减少19.0（8.3,41.2）MN;血红蛋白增加2.5（1.9,3.0）g / dL;肝体积减少0.8（0.6,1.1）MN;血小板计数增加76,000（67,000,100,000）/mm³。

 

从伊米苷酶治疗切换到ELELYSO患者的临床试验

ELELYSO的安全性和有效性评估了31例患有1型戈谢病并从伊米苷酶转变为ELELYSO的患者（26名成人和5名儿科患者）。该试验是一项为期9个月的多中心，开放标签的单组研究，接受伊米苷酶治疗的患者每周接受9.5单位/公斤至60单位/公斤的剂量，至少2年。要求患者临床稳定，在入选前至少6个月稳定每周两次伊米苷酶剂量。患者年龄为6至66岁（平均年龄42岁，包括儿科患者），55％为男性。停止伊米苷酶治疗，并且每隔一周以与每个患者之前的伊米苷酶剂量相同数量的单位施用ELELYSO治疗。如果需要，在研究过程中允许调整剂量以维持临床参数（即脾容量，肝容量，血小板计数和血红蛋白）的稳定性。

 

通过9个月的ELELYSO治疗，平均（SD）器官体积和血液学值保持稳定。在基线时，脾体积为5.2（4.5）MN，肝体积为1.0（0.3）MN，血小板计数为161,137（73,387）/ mm 3，血红蛋白为13.5（1.4）g / dL。经ELELYSO治疗9个月后，脾体积为4.8（4.6）MN，肝体积为1.0（0.2）MN，血小板计数为161,167（80,820）/ mm 3，血红蛋白为13.4（1.5）g / dL。 31名患者中有30名患者的ELELYSO剂量保持不变。一个病人在第24周时需要增加剂量（从9.5单位/公斤到19单位/公斤），在第22周血小板计数为92,000 / mm³，随后在第9个月时增加到170,000 / mm³。

 

完成9个月临床试验的26名成人患者中有18名在开放标签延期试验中继续接受ELELYSO治疗27个月（总治疗36个月）。患者在临床参数（脾容量，肝容量，血小板计数和血红蛋白）方面保持稳定;然而，18位成人患者中只有10位在延期试验中完成了27个月的ELELYSO治疗，仅有7位患者在36个月时评估了其脾脏和肝脏体积。

 

在9个月的临床试验中，接受ELELYSO开放标记治疗24个月的5名儿科患者证实了这些临床参数的稳定性。

 

 

家庭药物a-z名单副作用药物中心elelyso（taliglucerase alfa）药物

 

药物说明

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ELELYSO®

（taliglucerase alfa）用于静脉注射

 

描述

Taliglucerase alfa是一种用于静脉输注的水解溶酶体葡糖脑苷脂特异性酶，是溶酶体酶β-葡萄糖脑苷脂酶的重组活性形式，其在一次性生物反应器系统（ProCellEx®）中培养的遗传修饰的胡萝卜植物根细胞中表达。 β-葡糖脑苷脂酶（β-D-葡糖基 - 酰基鞘氨醇葡糖水解酶，E.C.3.2.1.45）是一种溶酶体糖蛋白酶，其催化糖脂葡糖脑苷脂水解为葡萄糖和神经酰胺。

 

ELELYSO是通过使用植物细胞培养物（胡萝卜）的重组DNA技术生产的。纯化的taliglucerase alfa是含有4个N连接的糖基化位点的单体糖蛋白（Mr = 60,800）。 Taliglucerase alfa不同于天然人类葡糖脑苷脂酶N端两个氨基酸和C端最多7个氨基酸。 Taligluceraseα是一种糖基化蛋白，在糖基化位点具有寡糖链，末端甘露糖糖。这些taligluceraseα的甘露糖封端的寡糖链特异性地被巨噬细胞上的内吞碳水化合物受体识别，这是在戈谢病中积累脂质的细胞。

 

ELELYSO是作为无菌，非致热，冻干产品提供的。每200单位小瓶的定量组合物是D-甘露醇（206.7mg），聚山梨酸酯80（0.56mg），柠檬酸钠（30.4mg）和taligluceraseα（212单位）。可以加入柠檬酸以调节制造时的pH值。

 

A单位是在37℃下每分钟催化1微摩尔合成底物对硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷（pNP-Glc）水解的酶的量。用无菌注射用水重新配制后，taliglucerase alfa浓度为40单位/ mL [见剂量和用法]。重组溶液的pH值约为6.0。

 

对于消费者

TALIGLUCERASE ALFA（ELELYSO）的可能副作用是什么？

如果您有任何这些过敏反应的迹象，请获得紧急医疗帮助：荨麻疹;呼吸困难;蓝色的嘴唇或指甲;感觉就像你可能会失传;你的脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。

 

一些接受taligluceraseα注射剂的患者对输液有反应（当药物注入静脉时）。大多数输液反应都很温和。但是，如果您感到头晕，恶心，焦虑，头晕，虚弱或疲倦，或突然出现头痛，红色皮疹，心跳快速或不均匀，请立即告诉您的护理人员......

 

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适应症和剂量

适应症

ELELYSO适用于治疗确诊为1型戈谢病的患者。

 

剂量和给药

4年和更长时间患者的推荐剂量

未经治疗的患者：ELELYSO长期治疗的推荐剂量是60至120分钟静脉输注，每隔一周给予60单位/公斤体重。

 

从伊米苷酶转换的患者：目前正在使用伊米苷酶治疗1型戈谢病的患者可切换至ELELYSO。以前使用稳定剂量的伊米苷酶治疗的患者建议开始用ELELYSO以相同单位/ kg剂量从伊米苷酶转换为ELELYSO时开始治疗。每隔一周给予ELELYSO长期治疗60至120分钟静脉输注。根据每个患者治疗目标的实现和维持情况进行剂量调整[见临床研究]。

 

准备说明

ELELYSO应该在医疗保健专业人员的监督下重新配制，稀释和施用。

 

每瓶ELELYSO提供200单位的taliglucerase alfa，仅供单次使用。不要多次使用小瓶。重建和稀释步骤必须使用无菌技术完成。

 

ELELYSO应使用无菌注射用水重新配制，并用0.9％氯化钠注射液USP稀释至终浓度为100 mL至200 mL，并通过静脉输注递送。

 

根据以下步骤准备ELELYSO。使用无菌技术。

 

根据患者的体重和60单位/ kg的推荐剂量，使用以下计算（1-3）确定要重新构建的样品瓶数量：

总剂量单位=患者体重（kg）x剂量（单位/ kg）

小瓶总数=单位总剂量除以200单位/瓶

围绕下一个完整的小瓶。

从冰箱中取出所需数量的小瓶。不要将这些小瓶置于室温下超过重组前24小时。不要加热或微波这些小瓶。

使用5.1 mL注射用无菌水重建每个ELELYSO小瓶以产生具有a的重组产物

Taliglucerase Alfa

Medically reviewed on March 25, 2018

 

Pronunciation

(tal i GLOO ser ase AL fa)

Dosage Forms

Excipient information presented when available (limited, particularly for generics); consult specific product labeling.

Solution Reconstituted, Intravenous [preservative free]:

Elelyso: 200 units (1 ea) [contains polysorbate 80]

 

 

Brand Names: U.S.

· Elelyso

 

 

Pharmacologic Category

· Enzyme

Pharmacology

Taliglucerase alfa is an analogue of glucocerebrosidase; it is produced by recombinant DNA technology using plant (carrot) cell culture. Glucocerebrosidase is an enzyme deficient in Gaucher's disease. It is needed to catalyze the hydrolysis of glucocerebroside to glucose and ceramide, thereby reducing liver and spleen size and improving anemia and thrombocytopenia.

Distribution

Distribution: Vss: Pediatric patients: 8.8 to 14.9 L; Adults: 10.7 to 11.7 L

Half-Life Elimination

Pediatric patients: 33 to 37 minutes; Adults: 19 to 29 minutes (dose-dependent; increased with higher doses)

Use: Labeled Indications

Gaucher disease: Treatment of adult and pediatric patients with a confirmed diagnosis of type 1 Gaucher disease.

Contraindications

There are no contraindications listed in the US labeling.

Canadian labeling: Severe hypersensitivity to taliglucerase alfa or any component of the formulation.

Dosing: Adult

Note: Pretreatment with antihistamines and/or corticosteroids can be considered for prevention of subsequent infusion reactions in patients with an infusion reaction requiring symptomatic treatment; during clinical studies, patients were not routinely premedicated prior to infusion.

Gaucher disease (type 1): IV: 60 units/kg every 2 weeks; dosing is individualized based on disease severity.

Conversion from imiglucerase: Initiate taliglucerase alfa using the patient’s same previous imiglucerase dose and administer every 2 weeks. Note: Conversion to taliglucerase alfa is based on a single study of patients stabilized on a biweekly imiglucerase dose for ≥6 months

Dosing: Geriatric

Refer to adult dosing.

Dosing: Pediatric

Note: Pretreatment with antihistamines, antipyretics, and/or corticosteroids can be considered for prevention of subsequent infusion reactions in patients with an infusion reaction requiring symptomatic treatment; during clinical studies, patients were not routinely premedicated prior to infusion.

Gaucher disease (type 1): Children ≥4 years and Adolescents: Refer to adult dosing.

Dosing: Renal Impairment

There are no dosage adjustments provided in the manufacturer’s labeling.

Dosing: Hepatic Impairment

There are no dosage adjustments provided in the manufacturer’s labeling.

Reconstitution

Calculate the necessary dose; round up to the next whole vial when determining the number of vials needed. Reconstitute each vial with 5.1 mL of SWFI; mix gently; do not shake. Solution should be clear and colorless. Withdraw 5 mL of reconstituted solution from each vial (reconstituted vials contain 5.3 mL) and further dilute in NS to a final volume of 100 to 200 mL. For pediatric patients, use a final volume of 100 to 120 mL; for adults, a final volume of 130 to 150 mL may be used. Final volume should not exceed 200 mL for adults using ≥130 to 150 mL or more of reconstituted product. Slight flocculation may occur following dilution; this is acceptable for administration. Discard any unused product.

Administration

IV: Administer IV over a minimum infusion time of 60 minutes (usual infusion time: 60 to 120 minutes). Administer using a low protein-binding infusion set with a 0.2 micron in-line filter.

Pediatric patients: Initiate infusion at a rate of 1 mL/minute; rate may be increased, but do not exceed 2 mL/minute based on patient tolerance.

Adult patients: Initiate infusion at a rate of 1.2 mL/minute; rate may be increased, but not exceed 2.2 mL/minute based on patient tolerance.

Storage

Store intact vials at 2°C to 8°C (36°F to 46°F); protect from light. Do not freeze. If not used immediately, the reconstituted solution may be stored at 2°C to 8°C (36°F to 46°F) for ≤24 hours (protect from light) or at 20°C to 25°C (68°F to 77°F) for ≤4 hours (without protection from light). The solution diluted in NS for infusion may be stored at 2°C to 8°C (36°F to 46°F) for ≤24 hours; protect from light. In total, the reconstituted and diluted products can be stored for ≤24 hours. Do not freeze.

Drug Interactions

There are no known significant interactions.

Adverse Reactions

>10%:

Central nervous system: Headache (13% to 19%)

Gastrointestinal: Vomiting (children and adolescents: 44%; adults: 6%)

Hypersensitivity: Hypersensitivity reaction (22% to 29%; antibody-positive patients: 35%; patients switching from imiglucerase: 6%)

Immunologic: Antibody formation (adults: 13% to 53%; neutralizing but effect on therapeutic response not evaluated: 10%; positive at baseline: 6%; children and adolescents: 22%)

Neuromuscular & skeletal: Arthralgia (13%), limb pain (10%)

Respiratory: Pharyngitis (4% to 19%)

1% to <10%:

Cardiovascular: Flushing (6%)

Central nervous system: Dizziness (9%), fatigue (9%)

Dermatologic: Pruritus (6%), urticaria (6%), skin rash (≥5%)

Gastrointestinal: Nausea (9%), abdominal pain (6%)

Hypersensitivity: Fixed drug eruption (4%; type III immune-mediated; mild and intermittent), anaphylaxis (3%)

Neuromuscular & skeletal: Back pain (≥5%)

<1%, postmarketing, and/or case reports: Diarrhea

Warnings/Precautions

Concerns related to adverse effects:

• Antibody formation: The development of IgG anti-drug antibodies (ADA) has been reported; the clinical significance is unknown. Patients who develop immune or infusion reactions to taliglucerase alfa or who have had an immune response to other enzyme replacement therapies and who are switching to taliglucerase alfa should be monitored for antibody development; it is unknown if presence of antibodies is related to a higher risk of infusion reactions.

• CNS effects: Dizziness and fatigue have been observed with therapy; caution patients about performing dangerous tasks (eg, driving, operating machinery).

• Hypersensitivity/anaphylactoid reactions: Serious hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, may occur; these reactions have occurred up to 3 hours after start of infusion. Appropriate medical support should be readily available. Base management of reaction on severity; may include slowing or temporary interruption of infusion and/or premedication (eg, antihistamine, antipyretics, corticosteroids) for mild reactions. Pretreatment may prevent subsequent reactions. Observe patient during and after infusion. If severe reactions occur, immediately discontinue infusion and initiate appropriate treatment; rechallenge with caution.

Monitoring Parameters

Hemoglobin, platelet count, angiotensin converting enzyme, tartrate-resistant acid phosphatase, chitotriosidase, IgG anti-drug antibody formation (in patients who experience, or previously experienced, immune or infusion reactions to enzyme replacement therapy); liver volume, spleen volume; bone density; ECG, echocardiogram, chest x-ray

Pregnancy Considerations

Adverse effects were not observed in animal reproduction studies. Pregnancy may exacerbate existing type I Gaucher disease or result in new symptoms. Women with type I Gaucher disease have an increased risk of spontaneous abortion if disease is not well controlled. Adverse pregnancy outcomes, including hepatosplenomegaly and thrombocytopenia (which may result in increased bleeding and postpartum hemorrhage requiring transfusion), may occur.

Patient Education

• Discuss specific use of drug and side effects with patient as it relates to treatment. (HCAHPS: During this hospital stay, were you given any medicine that you had not taken before? Before giving you any new medicine, how often did hospital staff tell you what the medicine was for? How often did hospital staff describe possible side effects in a way you could understand?)

• Patient may experience headache, diarrhea, joint pain, loss of strength and energy, abdominal pain, painful extremities, or back pain. Have patient report immediately to prescriber severe dizziness, passing out, flushing, cough, nausea, vomiting, or pharyngitis (HCAHPS).

• Educate patient about signs of a significant reaction (eg, wheezing; chest tightness; fever; itching; bad cough; blue skin color; seizures; or swelling of face, lips, tongue, or throat). Note: This is not a comprehensive list of all side effects. Patient should consult prescriber for additional questions.

Intended Use and Disclaimer: Should not be printed and given to patients. This information is intended to serve as a concise initial reference for health care professionals to use when discussing medications with a patient. You must ultimately rely on your own discretion, experience, and judgment in diagnosing, treating, and advising patients.