马萨诸塞州纽顿市，2019年7月3日（GLOBE NEWSWIRE） - 一家专注于肿瘤学的制药公司Karyopharm Therapeutics Inc. 今天宣布美国食品和药物管理局（FDA）批准口服Xpovio（selinexor） ），一种核输出抑制剂，与地塞米松联合用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的成年患者，这些患者至少接受过四次治疗，其疾病至少对两种蛋白酶体抑制剂有效，至少有两种免疫调节药剂和抗CD38单克隆抗体。该指示根据响应率在加速批准下获得批准。对该指征的持续批准可能取决于验证试验中的临床益处的验证和描述。正在进行的，随机化的第3阶段BOSTON研究评估selinexor与Velcade®（硼替佐米）和低剂量地塞米松相结合将作为确证试验。美国食品和药物管理局的加速批准计划旨在加快批准治疗严重疾病并满足未满足的医疗需求的药物。
Karyopharm预计Xpovio将于2019年7月10日或之前在美国上市。目前，欧洲药品管理局正在审核selinexor的营销许可申请。
Karyopharm的创始人，总裁兼首席科学官Sharon Shacham博士说： “在过去十年中发现，开发并确保FDA批准XPOVIO及其新颖的作用机制，需要许多人的奉献，包括参与我们临床试验的患者，护理人员和医生，以及Karyopharm的许多员工。我们非常感谢每个人对这一重要里程碑的贡献，我们期待着我们追求改善癌症患者生活的下一阶段。“
“作为Xpovio加速批准基础的关键性2b期STORM研究中83名患者亚组的25.3％反应率具有临床意义，是我们晚期难治性疾病患者临床获益的有效替代指标，” Sundar Jagannath，医学博士，多发性骨髓瘤项目主任，西奈山医学院Tisch癌症研究所医学（血液学和肿瘤内科）教授，以及STORM研究的首席研究员。
“尽管最近在治疗多发性骨髓瘤方面取得了进展，但几乎所有患者都会患上对我们现有的五种最常用的抗骨髓瘤药物有抗药性的疾病，并且这一患者群体的预后特别差。口服Xpovio的加速批准标志着复发难治性多发性骨髓瘤患者治疗范式的重要进展，在我看来，这是我们治疗设备的一个重要补充，“临床项目负责人兼主任医学博士Paul Richardson博士说。临床研究，Dana-Farber癌症研究所的Jerome Lipper多发性骨髓瘤中心。
Karyopharm首席执行官Michael G. Kauffman医学博士评论说：“从2000年开始在Velcade开始研究骨髓瘤的新药物，我很高兴看到在有大量需求的领域取得如此令人兴奋的进展增加患者的持续时间和生活质量。口服Xpovio靶向XPO1的加速批准是自2015年以来首次批准针对骨髓瘤的新靶点，我们期待推进Xpovio的进一步临床开发。
关于2b阶段STORM Pivotal试验
加速FDA批准Xpovio是基于2b期STORM（Selinexor治疗难治性骨髓瘤）试验的结果，这是一项针对RRMM患者的多中心，单臂，开放性研究。 STORM第2部分包括122名RRMM患者，这些患者之前曾接受过三种或更多种抗骨髓瘤治疗方案，包括烷化剂，糖皮质激素，硼替佐米，卡非佐米，来那度胺，pomalidomide和抗CD38单克隆抗体;据报道，其骨髓瘤对糖皮质激素，蛋白酶体抑制剂，免疫调节剂，抗CD38单克隆抗体和最后一线治疗无效。
在STORM第2部分中，共有122名患者在每周的第1天和第3天用Xpovio（80mg）与地塞米松（20mg）联合治疗。 83例RRMM患者被证实对硼替佐米，卡非佐米，来那度胺，pomalidomide和daratumumab无效。继续治疗直至疾病进展，死亡或不可接受的毒性。
主要疗效结果指标是总体应答率（ORR），由独立审查委员会根据此评估
关于Xpovio（selinexor）
Xpovio是核输出（SINE）化合物的一流口服选择性抑制剂。 Xpovio通过选择性结合并抑制核输出蛋白输出1（XPO1，也称为CRM1）起作用。 XPOVIO阻断肿瘤抑制因子，生长调节蛋白和抗炎蛋白的核输出，导致这些蛋白质在细胞核中积累并增强其在细胞中的抗癌活性。这些蛋白质的强制核保留可以抵消大量的致癌途径，这些途径不受控制地允许具有严重DNA损伤的癌细胞继续以不受约束的方式生长和分裂。除了在2019年7月接受加速FDA批准Xpovio与地塞米松联合用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的成年患者，这些患者至少接受过四次治疗，其疾病至少对两种蛋白酶体抑制剂无效，至少有两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体，Karyopharm还向欧洲药品管理局（EMA）提交了市场授权申请（MAA），要求有条件批准selinexor。 Selinexor也正在接受复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的研究。在2018年，Karyopharm报告了2b阶段SADAL研究评估了至少两种先前多药物治疗后患有复发或难治性DLBCL的患者的selinexor并且不具备移植资格，包括干细胞拯救的高剂量化疗的最佳结果。 Selinexor已获得FDA的快速通道指定，用于在SADAL研究中评估的患者群体。 Selinexor还在多项癌症适应症的中期和后期临床试验中进行了评估，其中包括多重骨髓瘤的一项关键性随机3期研究，结合Velcade®（硼替佐米）和低剂量地塞米松（BOSTON），作为与批准疗法（STOMP），脂肪肉瘤（SEAL），复发性神经胶质瘤（KING）和子宫内膜癌（SIENDO）等组合的潜在骨架疗法。正在进行或目前计划进行额外的1期，2期和3期研究，包括多种研究与多种肿瘤类型的批准疗法相结合，以进一步为Karyopharm的selinexor临床开发重点提供信息。
重要安全信息
血小板减少
Xpovio可引起血小板减少，导致潜在的致命性出血。 74％的患者报告血小板减少为不良反应，61％的Xpovio治疗患者发生严重（3-4级）血小板减少症。第一次事件发生的中位时间为22天。 23％的血小板减少症患者出现出血，5％的血小板减少症患者出现临床显着出血，<1％的患者发生致命性出血。
监测血小板计数在基线，治疗期间和临床指示。在治疗的前两个月内更频繁地监测。如临床指示的那样研究血小板输注和/或其他治疗。监测患者出血的体征和症状并及时评估。中断和/或减少剂量，或根据不良反应的严重程度永久停药。
中性粒细胞减少
Xpovio可引起中性粒细胞减少，可能增加感染风险。据报道，34％的患者出现中性粒细胞减少症为不良反应，21％的Xpovio患者出现严重（3-4级）中性粒细胞减少症。第一次事件发生的中位时间为25天。据报道3％的患者出现发热性中性粒细胞减少症。
在基线，治疗期间和临床指征中获得中性粒细胞计数。在治疗的前两个月内更频繁地监测。监测患者伴随感染的体征和症状并及时评估。考虑支持性措施，包括用于感染迹象的抗微生物剂和使用生长因子（例如G-CSF）。中断和/或减少剂量，或根据不良反应的严重程度永久停药。
胃肠道毒性
用Xpovio治疗的患者发生胃肠道毒性。
恶心，呕吐
72％的患者报告恶心为不良反应，而使用Xpovio治疗的患者中有9％出现3级恶心。第一次恶心事件发作的中位时间为3天。
41％的患者出现呕吐，4％的Xpovio患者出现3级呕吐。第一次呕吐事件发作的中位时间为5天。
在用Xpovio治疗之前和期间，提供预防性5-HT3拮抗剂和/或其他抗恶心剂。通过剂量中断，减少和/或停药来控制恶心/呕吐。给予静脉注射液并更换电解质，以防止有风险的患者脱水。如临床指示使用其他抗恶心药物。
腹泻
据报道，44％的患者腹泻是不良反应，6％的Xpovio患者发生3级腹泻。腹泻发作的中位时间为15天。
通过剂量调整和/或标准的止泻药来控制腹泻;给予静脉输液以防止有风险的患者脱水。
厌食症/体重减轻
53％的患者报告厌食症为不良反应，5％的Xpovio治疗患者出现3级厌食症。厌食症发病的中位时间为8天。
47％的患者报告体重减轻为不良反应，1％的Xpovio治疗患者发生3级体重减轻。体重减轻的中位时间为15天。
在基线，治疗期间和临床指示时监测患者体重。在治疗的前两个月内更频繁地监测。通过剂量调整，食欲兴奋剂和营养支持来管理厌食和体重减轻。
低钠血症
Xpovio可引起低钠血症;接受Xpovio治疗的患者中有39％出现低钠血症，22％的患者出现3级或4级低钠血症。第一次事件发生的中位时间为8天。
监测基线，治疗期间和临床指征的钠水平。在治疗的前两个月内更频繁地监测。同时高血糖（血清葡萄糖> 150 mg / dL）和高血清副蛋白水平的钠水平正确。根据临床指南（静脉注射生理盐水和/或盐片）治疗低钠血症，包括饮食检查。中断和/或减少剂量，或根据不良反应的严重程度永久停药。
感染
在接受Xpovio的患者中，52％的患者经历任何等级的感染。任何级别的上呼吸道感染发生率为21％，肺炎发生率为13％，脓毒症发生率为6％。 25％的患者报告≥3级感染，4％的患者因感染而死亡。最常见的≥3级感染是9％的患者为肺炎，其次是败血症，占6％。肺炎发作的中位时间为54天，败血症的中位时间为42天。大多数感染与中性粒细胞减少无关，并且是由非机会性生物引起的。
神经毒性
Xpovio治疗的患者出现神经毒性。
30％的患者出现神经系统不良反应，包括头晕，晕厥，意识水平下降和精神状态改变（包括谵妄和混乱状态），9％的Xpovio患者发生严重事件（3-4级）。第一次活动的中位时间为15天。
优化水合状态，血红蛋白水平和伴随药物，以避免加剧头晕或精神状态的变化。
胚胎 - 胎儿毒性
根据动物研究及其作用机制的数据，Xpovio在给孕妇服用时会造成胎儿伤害。在器官发生期间对孕妇进行Selinexor给药导致结构异常和在低于推荐剂量临床发生的暴露下的生长改变。
建议孕妇对胎儿有潜在风险。建议具有生殖潜力的雌性和具有生殖潜力的雌性伴侣的雄性在Xpovio治疗期间使用有效避孕，并在最后一次给药后使用1周。
不良反应
最常见的不良反应（发生率≥20％）是血小板减少，疲劳，恶心，贫血，食欲减退，体重减轻，腹泻，呕吐，低钠血症，中性粒细胞减少，白细胞减少，便秘，呼吸困难和上呼吸道感染。
不良反应引起的治疗中止率为27％; 53％的患者Xpovio剂量减少，65.3％的患者Xpovio剂量中断。接受Xpovio治疗的患者中，4％或更多患者需要永久停药的最常见不良反应包括疲劳，恶心和血小板减少。致命不良反应发生率为8.9％。
关于Karyopharm Therapeutics
Karyopharm Therapeutics Inc. 是一家专注于肿瘤学的制药公司，致力于发现，开发和商业化针对核输出的新型一流药物以及治疗癌症和其他主要疾病的相关目标。 Karyopharm的SINE化合物通过与核输出蛋白XPO1（或CRM1）结合并抑制其来发挥作用。 Karyopharm的先导化合物Xpovio（selinexor）于2019年7月获得FDA的加速批准，与地塞米松联合用于治疗严重预治疗的多发性骨髓瘤患者。目前，欧洲药品管理局（EMA）正在审核selinexor的营销许可申请。除了针对多种人类癌症的单一药剂和组合活性之外，SINE化合物还在神经变性，炎症，自身免疫疾病，某些病毒和伤口愈合的模型中显示出生物活性。 Karyopharm在临床或临床前开发方面有几个研究项目。
前瞻性陈述
本新闻稿包含1995年“私人证券诉讼改革法案”界定的前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括我们对Xpovio治疗RRMM患者，Xpovio或任何药物的商业化的期望。监管机构的候选人，提交材料以及对selinexor的审查和可能的批准，包括此类提交和行动的预期时间以及加速批准途径的潜在可用性，以及Karyopharm候选药物的治疗潜力和潜在的临床开发计划特别是selinexor。这些陈述受到许多重要因素，风险和不确定因素的影响，其中许多因素超出了Karyopharm的控制范围，可能导致实际事件或结果与Karyopharm目前的预期产生重大差异。例如，无法保证监管机构会同意selinexor有资格获得E.U的有条件批准。作为我们的临床数据的结果，包括来自STORM研究的数据或基于SADAL研究的复发或难治性DLBCL患者的加速批准，或任何Karyopharm的候选药物，包括selinexor，将成功完成必要的临床开发阶段或任何Karyopharm候选药物的开发将继续。此外，无法保证Karyopharm候选药物组合的任何积极发展都会导致股价上涨。管理层的期望以及因此本新闻稿中的任何前瞻性陈述也可能受到与许多其他因素相关的风险和不确定因素的影响，包括以下因素：XPOVIO或任何Karyopharm候选药物商业化的时间和成本获得监管部门批准能够保留XPOVIO或任何获得监管部门批准的Karyopharm候选药物的监管批准; Karyopharm的临床试验和临床前研究结果，包括对现有数据的后续分析以及从正在进行的和未来的研究中收到的新数据;美国食品药品管理局和其他监管机构，临床试验点和出版物审查机构的研究审查委员会作出的决定的内容和时间安排，包括其他临床研究的需要; Karyopharm能够获得并保持必要的监管批准并让患者参与其临床试验;计划外现金需求和支出; Karyopharm的竞争对手为Karyopharm目前正在开发其候选药物的疾病开发候选药物;和Karyopharm为其正在开发的任何候选药物获得，维护和执行专利和其他知识产权保护的能力。这些和其他风险在Karyopharm的2019年3月31日结束的10-Q季度报告“风险因素”中描述，该报告于2019年5月9日提交给美国证券交易委员会（SEC），在其他文件中，Karyopharm可能会在未来向SEC提出。本新闻稿中包含的任何前瞻性陈述仅代表截止日期，除法律要求外，Karyopharm明确表示不承担更新任何前瞻性陈述的义务，无论是出于新信息，未来事件还是除此以外。
资料来源：Karyopharm Therapeutics Inc.
发布时间：2019年7月
