Bevyxxa(betrixaban)胶囊使用说明书
批准日期：6月23，2017；公司：Portola Pharmaceuticals Inc.
为治疗：静脉血栓形成
处方资料重点、这些重点不包括安全和有效使用BEVYXXA需所有资料。请参阅BEVYXXA完整处方资料。
 
适应证和用途
BEVYXXA是一种因子Xa(FXa)抑制剂适用为静脉血栓栓塞(VTE)的预防在成年患者为急性疾病住院处于对血栓栓塞并发症由于中度或严重活动受限和对VTE其他风险因子的风险。(1)
使用的限制：
尚未在确定人工心脏瓣膜患者BEVYXXA的安全性和疗效因为未曽研究这个人群。(1)
剂量和给药方法
BEVYXXA的推荐的剂量是一个初始单次剂量的160 mg，接着用80 mg每天1次，在每天相同时间与食物服用。推荐的治疗时间是35至42天。(2.1)
●对有严重肾受损患者减低剂量.。(2.2)
●对用P-糖蛋白(P-gp)抑制剂患者减低剂量。(2.3)
剂型和规格
胶囊：40 mg和80 mg(3)
禁忌证
●活动性病理学出血。(4)
●对betrixaban BEVYXXA严重超敏性反应。(4)
警告和注意事项
●出血的风险：可能致严重，潜在地致命出血。及时评价血液丢失体征和症状。(5.1)
●严重肾受损：增加出血事件风险：减低BEVYXXA剂量。(2.2，5.3)
●同时P-gp抑制剂：增加出血事件风险：减低BEVYXXA剂量。(2.3，5.4)
不良反应
最常见不良反应(发生率 >5%)是出血。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Portola Pharmaceuticals电话1-855-767-7167或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
●P-gp抑制剂增加betrixaban的血水平。减低BEVYXXA剂量。(7.1)
●抗凝剂：避免同时使用。(7.2)
在特殊人群中使用
●妊娠：仅使用如潜在地获益胜过对母亲或胎儿潜在风险。(8.1)
●肾受损：减低剂量。(8.6)
●肝受损：避免使用。(8.7)
完整处方资料 
 
1 适应证和用途
BEVYXXA是适用为静脉血栓栓塞(VTE)的预防 in 成年患者为急性疾病住院患者是处于对血栓栓塞并发症由于中度或严重活动受限和对VTE其他风险因子风险 [见临床研究(14)]。
使用的限制：
在用人工心脏瓣膜患者未曽确定BEVYXXA的安全性和有效性因为未曽研究这个人群。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐的剂量
BEVYXXA的推荐的剂量是一个初始单次剂量160 mg，接着80 mg每天1次。每天口服剂量应在相同时间与食物给予。
治疗的推荐时间是35至42天。.
2.2 严重肾受损
对有严重肾受损患者(CrCl ≥ 15至 < 30 mL/min按Cockcroft-Gault利用真实体重)计算BEVYXXA的推荐的剂量是一个初始单次剂量80 mg接着被40 mg每天1次[见警告和注意事项(5.3)，在特殊人群中使用(8.6)，临床药理学(12.3]。治疗的推荐时间是35至42天。
2.3 与P-gp抑制剂使用
对接受或 同时P-gp抑制剂患者BEVYXXA 的推荐的剂量为一个初始单次剂量80 mg接着用40 mg每天1次[见警告和注意事项(5.4)，药物相互作用(7.1)，临床药理学(12.3)]。治疗的推荐时间是35至42天。.
2.4 缺失剂量
如在计划时间没有服用一个剂量BEVYXXA，应在相同天尽可能马上服用。对缺失剂量BEVYXXA剂量不应加倍组成。
3 剂型和规格
40 mg和80 mg胶囊
● 80 mg，大小2粒硬明胶胶囊是浅灰色印有黑色80，和有一个蓝色盖印有白色PTLA。
● 40 mg，大小4粒硬明胶胶囊是浅灰色印有黑色40，和有一个蓝色盖印有白色PTLA。
4 禁忌证
在以下患者中禁忌BEVYXXA：
●活动病理性出血。[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]
●对betrixaban严重超敏性反应。[见不良反应(6.1)].
5 警告和注意事项
5.1 出血的风险
BEVYXXA增加出血的风险和可能致严重和潜在地致命出血。及时评价任何血液丢失体征或症状。[见不良反应(6.1)].
同时使用影响止血药物增加出血的风险。这些包括阿司匹林和其他抗血小板剂，其他抗凝剂，肝素，溶栓剂，选择性5羟色胺重摄取抑制剂，5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂，和非甾体抗-炎药(NSAIDs)[见药物相互作用(7.2)]。
建议血液丢失的体征和症状的患者和立即地报告和寻求紧急医护。及时评价任何血液丢失体征或症状，和考虑对血液替代的需求。在有活动病理性出血患者中终止BEVYXXA。.
没有已确定方法逆转BEVYXXA的抗凝效应，它可能被预计在末次剂量后持续共至少72小时。不知道血液透析是否移去BEVYXXA。硫酸鱼精蛋白，维生素K，和氨甲环酸[tranexamic acid] 预计不能逆转BEVYXXA的抗凝活性。
当应用半身麻醉(脊髓/硬膜外麻醉)或脊髓/硬膜外穿刺，为预防血栓栓塞并发症患者用抗血栓药物治疗是处于发生发展一个硬膜外或脊髓血肿风险，它可能导致长期或永久麻痹。
在末次给予BEVYXXA后，不要较早于72小时移去一个硬膜外导管。不要在移去导管后早于5小时给予下一次BEVYXXA。如发生创伤性穿刺，延迟商品名[TRADENAME]给药共72小时。
频繁地监视患者有无神经学受损的体征和症状(如，腿的麻木或软弱，肠道，或膀胱机能障碍)。 如注意到神经损伤，需要紧急诊断和治疗。前轴索干预[neuraxial intervention]前，考虑在抗凝患者中潜在获益相比较风险或在患者为血栓预防将被抗凝。
5.3 在有严重肾受损患者中使用
有严重肾受损患者(通过Cockcroft-Gault利用真实体重计算CrCl ≥ 15至< 30 mL/min)服用BEVYXXA可能有一个增加出血事件风险。在这些患者减低BEVYXXA的剂量，严密监视患者，和及时评价任何血液丢失体征或症状。[见剂量和给药方法(2.2)，警告和注意事项(5.1)，不良反应(6.1)，在特殊人群中使用(8.6)，临床药理学(12.3)]。
5.4 在用同时P-gp抑制剂患者中使用
同时用P-gp抑制剂与BEVYXXA患者可能有一个增加出血的风险。在接受或开始P-gp抑制剂患者BEVYXXA的减低剂量。在这些患者中严密地监视患者和及时评价任何血液丢失体征或症状[见剂量和给药方法(2.3)，警告和注意事项(5.1)，不良反应(6.1)，药物相互作用(7.1)，临床药理学(12.3)]。.
在有严重肾受损同时接受P-gp抑制剂患者中避免BEVYXXA的使用[见警告和注意事项(5.3)]。
6 不良反应
在说明书其他处描述以下严重不良反应：
● 出血的风险[见警告和注意事项(5.1，5.3，5.4)]。
● 脊髓/硬膜外麻醉或穿刺[见黑框警告和警告和注意事项(5.2)]。
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
用延长Betrixaban时间Ill级预防急性医疗(APEX，Acute Medically Ill Prevention with Extended Duration Betrixaban)研究评价BEVYXXA的安全性[见临床研究(14)]，包括3,716例用BEVYXXA治疗患者共中位时间36天与3,716例用依诺肝素[enoxaparin]治疗患者共中位9天比较。在两个治疗组患者被随访安全性，包括出血事件共至77天。
被随机化至BEVYXXA臂患者在天1接受BEVYXXA 160 mg口服，然后80 mg每天1次共35至42天和依诺肝素皮下安慰剂每天1次共6至14天。随机化至依诺肝素臂患者接受依诺肝素 40 mg皮下地每天1次共6至14天和BEVYXXA安慰剂口服地每天1次共35至42天。
有严重肾受损患者(肌酐清除率 ≥ 15和< 30 mL/min)接受减低剂量的研究药物(BEVYXXA 80 mg负荷剂量，然后40 mg每天1次或依诺肝素20 mg每天1次)与相应安慰剂在一起。
服用一个同时P-gp抑制剂患者接受BEVYXXA 80 mg负荷剂量，然后40 mg每天1次或依诺肝素 40 mg皮下地每天1次共6至14天与相应安然后慰剂在一起。
出血
用BEVYXXA最常见不良反应为相关于出血(> 5%)有重大出血发生在低于1%患者(见表1)。
总之，接受BEVYXXA的54%患者经受至少一次不良反应相比较用依诺肝素为52%。报告严重不良反应患者的频数BEVYXXA(18%)和依诺肝素(17%)间是相似。在APEX试验中，对治疗终止最频理由为出血，对BEVYXXA 有一个发生率为2.4%相比较对依诺肝素为1.2%。
在APEX中主要和次要安全性结局是出血-相关事件。
在表1中显示在总体安全性人群重大和临床上相关非-重大(CRNM)出血事件的总结。大多数CRNM事件(86%)是严重程度轻度至中度，和多数(62%)不需要药物干预。在BEVYXXA和依诺肝素治疗组致命出血发生率相同(各组1例)。





在表2和表3中显示按剂量重大和CRNM出血事件的总结。
 


 
在表4中显示发生≥ 2%患者最常见不良反应。
 
其他不良反应
超敏性反应：一例患者经受中度超敏性的严重不良反应。
7 药物相互作用
7.1 P-gp的抑制剂
BEVYXXA是一种P-gp的底物和P-gp抑制剂(如，胺碘酮[amiodarone]，阿奇霉素[azithromycin]，维拉帕米[verapamil]，酮康唑[ketoconazole]，克拉霉素[clarithromycin])的同时使用导致BEVYXXA暴露的增加[见临床药理学(12.3)]。
对接受或开始同时P-gp抑制剂患者减低BEVYXXA的剂量[见剂量和给药方法(2.3)，警告和注意事项(5.4)，临床药理学(12.3)]。
7.2 抗凝剂，抗血小板药，和溶血栓药
抗凝剂，抗血小板药，和溶血栓药的共同给药可能增加出血的风险。如患者同时地用抗凝剂，阿司匹淋其他血小板集聚抑制剂，和/或NSAIDs及时评价血液丢失任何体征和症状[见警告和注意事项(5.1)]。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
在妊娠妇女中没有BEVYXXA使用的数据，但妊娠和分娩期间治疗很可能增加出血的风险(见临床考虑)。在大鼠和兔中在器官形成期间在生殖和发育毒理学中Betrixaban被研究在暴露至44倍推荐临床剂量80 mg每天。虽然在动物中betrixaban不伴随不良发育的胎儿结局，在这些研究中被鉴定母体毒性(即，出血)(见数据)。妊娠期间仅有如潜在获益胜过对母亲和胎儿潜在风险才应使用BEVYXXA。
在妊娠中发生不良结局不管母亲的健康或药物的使用。不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群，重大出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2至4%和15至20%。
数据
动物数据
在妊娠大鼠和兔在器官形成阶段进行胚胎-胎儿发育研究。在大鼠中，当betrixaban被口服给予在剂量至200 mg/kg/day，当基于AUC或44倍于人剂量80 mg/day未见不良胚胎胎儿或致畸胎效应。在兔中，无不良胚胎胎儿或致畸胎效应被见到在剂量至45 mg/kg/day，或35倍人暴露在剂量80 mg/day当根据AUC。妊娠兔给予最高剂量150 mg/kg/day被成熟前提早终止由于过量母体毒性。验尸检验，在150 mg/kg剂量观察到早期和/或晚期再吸收和胎儿死亡它可能是与在各种器官包括生殖道观察到出血关联。
在一项大鼠围产期发育研究，betrixaban在器官形成阶段被口服和至哺乳天20在剂量至200 mg/kg/day。母体毒性(包括减低体重增量和食物耗量和红/棕色阴道周围物质)观察到在200 mg/kg/day，它约44倍人暴露当根据AUC。在一个母体剂量至200 mg/kg/day，betrixaban 对性成熟，生殖性能，和F1代行为发育无不良效应。
临床考虑
母体不良反应
妊娠期间和分娩治疗可能增加出血的风险。在这个情况使用BEVYXXA考虑出血和中风的风险。
8.2 哺乳
风险总结
关于betrixaban或它的代谢物在人乳汁中的存在，药物对哺乳喂养婴儿的影响，药物对乳汁生产的影响没有可得到的数据。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对BEVYXXA的临床需求和哺乳喂养儿童对来自BEVYXXA或来自潜在母体情况任何潜在不良效应一并考虑。
8.4 儿童使用
未曽确定在儿童患者中安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在APEX临床研究患者总数的90%为65岁和以上，而68.6%为大于或等于75岁。较老和较年轻患者间未观察到在安全性或有效性临床上意义差别。
8.6 肾受损
有严重肾受损患者(CrCl ≥ 15至< 30 mL/min利用真实体重按Cockcroft-Gault计算)可能有一个增加出血事件风险。对有严重肾受损患者减低BEVYXXA剂量。严密地监视患者和及时评价任何血液丢失体征或症状。在这些患者中[见剂量和给药方法(2.2)，警告和注意事项(5.3)，临床药理学(12.3)]。对轻度或中度肾受损无需剂量调整(CrCl > 30 mL/min，按Cockcroft-Gault利用真实体重计算)。
8.7 肝受损
在有肝受损患者未曽评价BEVYXXA，因为这些患者可能有内在凝血异常。所以，在有肝受损患者中不推荐BEVYXXA的使用[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
BEVYXXA的过量增加出血的风险。[见警告和注意事项(5.1)]。
对BEVYXXA不能得到一种特异性可逆剂。接受betrixaban个体中没有用血液透析经验。硫酸鱼精蛋白，维生素K，和氨甲环酸[tranexamic acid]预计不能逆转betrixaban的抗凝活性。
11 一般描述
Betrixaban，一个因子Xa(FXa)抑制剂，在化学上被描述为N-(5-chloropyridin-2-yl)-2[4-(N,N-dimethylcarbamimidoyl)-benzoylamino]-5-methoxybenzamide maleate。其分子式(作为马来酸燕)是C27H26ClN5O7，它相当于一个分子量567.98。Betrixaban(马来酸燕)有以下结构式:
 


BEVYXXA胶囊可得到为口服强度80 mg和40 mg的betrixaban有以下无活性成分：一水右旋糖，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，和一个硬明胶胶囊。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Betrixaban是一种口服FXa抑制剂选择性地阻断FXa的活性部位和对活性不需要辅助因子(例如抗-凝血酶III)。Betrixaban抑制游离FXa和凝血酶原酶活性。通过直接地抑制FXa，betrixaban 减低凝血酶生成(TG)。Betrixaban对血小板聚集没有直接作用。
12.2 药效动力学
Fxa被betrixaban的抑制作用导致在临床上相关浓度凝血酶生成的一个抑制作用，和凝血酶生成的最大抑制作用与betrixaban峰浓度时间符合。
心电生理学
在一项研究评价betrixaban对QT间期的影响，观察到在QTc间期中一个浓度-依赖性增加。根据观察到的浓度-QTc相互关系一个均数(95% CI上限)对80 mg betrixaban预计QTc延长4 ms(5 ms)和13 ms(16 ms)在暴露中共一个4.7-倍增加[见临床药理学(12.3)]。
12.3 药代动力学
在一项单次上升剂量研究中，预期治疗剂量范围两倍内增加导致暴露中增加三倍。在重复给药后观察到betrixaban暴露中一个两倍增加，和至稳态的时间为6天(无一个初始负荷剂量)。
吸收
对一个80 mg剂量betrixaban的口服生物利用度为34%。和峰浓度发生在3至4小时内。 Betrixaban也是P-gp的底物。
食物的影响
当给予一个低-脂肪(900卡路里，20%脂肪)或高-脂肪(900卡路里，60%脂肪)餐，与空腹状态比较Cmax和AUC 的减低被一个平均70%和61%对低-脂肪和对高-脂肪分别50%和48%。食物对betrixaban PK的影响可被观察到至摄取餐后至6小时。
分布 表观分布容积为32 L/kg。体外血浆蛋白结合为60%。
消除
Betrixaban的有效半衰期为19至27小时。
代谢
未变化的betrixaban是人血浆中发现的主要组分。通过CYP-无关水解形成两个无活性主要代谢物水解形成的两个无活性重大代谢物组成在血浆中其他组分，占循环药物-相关物料15至18%。通过以下CYP酶：1A1，1A2，2B6，2C9，2C19，2D6,和3A4代谢可能形成低于1%的次要代谢物.
排泄
口服给予放射性-标记的betrixaban后在粪中回收接近85%给予化合物和尿中回收11%。在一项研究静脉betrixaban在尿中一个中位值17.8%的被吸收剂量观察到为未变化的betrixaban。
特殊人群
男性和女性患者
在男性和女性间未观察到betrixaban药代动力学临床意义变化。
有肾受损患者
在一项致力于肾受损研究在，在轻度(eGFRMDRD ≥ 60至< 90 mL/min/1.73 m2)，中度(eGFRMDRD ≥ 30至< 60 mL/min/1.73 m2)和严重肾(eGFRMDRD ≥ 15至< 30 mL/min/1.73 m2)受损患者与健康志愿者比较天8均数AUC0-24 分别增加1.89，2.27和2.63-倍[见在特殊人群中使用(8.6)]。
有肝受损患者
未曽在有肝受损患者用betrixaban进行研究和未曽评价肝受损对betrixaban暴露的影响[见在特殊人群中使用(8.7)]。
药物相互作用研究
在图1中根据药物相互作用研究总结共同给药药物对betrixaban暴露药代动力学的影响。

 图1：共同给药药物对Betrixaban药代动力学的影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用betrixaban进行致癌性研究。
Betrixaban在细菌中(Ames-测试)或体外在中国仓鼠卵巢细胞致染色体断裂或在体内in the 大鼠微核测试不是致突变性。
Betrixaban被给予至雄性和雌性大鼠。没有证据betrixaban至150 mg/kg/day不良地影响雄性或雌性生育力，生殖性能，或胚胎-胎儿活力。
14 临床研究
对BEVYXXA有效性的临床证据是衍生自APEX临床试验[NCT01583218]。APEX是在一个急性地医疗疾病有对VTE风险因子住院人群一项随机化，双盲，多国家研究比较BEVYXXA(35至42天)在静脉血栓形成事件(VTE)的预防对短时间的依诺肝素(6至14天)延伸期间。
合格的患者包括成年为至少40岁，为急性疾病住院，处于对VTE风险由于中度或严重不可移动性，和有另外的风险因子对VTE(下面描述)。住院的期望时间为至少3天和患者被期望是中度地或严重地不可移动性共至少24小时。住院的原因包括心衰，呼吸衰竭，传染病，风湿性疾病，或缺血性中风。在研究开始时合格的患者被要求有以下另外对VTE风险因子之一：
a. ≥ 75岁，
b. 60至74岁有D-二聚体 ≥ 2 ULN，或
c. 40至59岁有D-二聚体 ≥ 2 ULN和一个或VTE或癌症病史.
总共7,513患者被随机化1:1至：
● BEVYXXA臂(BEVYXXA 160 mg口服在天1，然后80 mg每天1次共35至42天和依诺肝素 皮下安慰剂每天1次 共6至14天)，或
●依诺肝素臂(enoxaparin 40 mg皮下地每天1次共6至14天和BEVYXXA安慰剂口服地每天1次共35至42天)
有严重肾受损患者(肌酐清除率 ≥ 15和< 30 mL/min)接受减低剂量的研究药物(BEVYXXA 80 mg负荷剂量，然后40 mg每天1次或依诺肝素20 mg每天1次)与相应安慰剂在一起。
服用一种同时P-gp抑制剂患者接受BEVYXXA 80 mg负荷剂量，然后40 mg每天1次或依诺肝素 40 mg皮下地每天1次共6至14天与相应安慰剂在一起。
治疗组间基线特征被平衡。人群为55%女性，93%白种人，2%黑种人，0.2%亚裔，和5%其他。在住院时最常见急性内科疾病为急性失代偿心力衰竭(45%)，接着为急性感染无脓毒性休克(29%)，急性呼吸衰竭(12%)，继续缺血性中风(11%)和急性风湿性疾病(3%)。均数和中位年龄分别为76.4和77 岁，有68%患者≥ 75岁，在研究纳入时97%为严重地不能移动，和62%有D-二聚体≥ 2 x ULN。
当APEX研究正在进行时(35%纳入后)，研究被修订限制进一步纳入至患者≥ 75岁或有D-二聚体值> 2 x ULN。APEX试验排除患者其情况需要延长抗凝作用(如，同时VTE，心房颤动，人工心脏瓣膜)，为处于增加出血的风险，有肝脏功能失调，为用双仲抗血小板治疗，或患者有严重肾功能不全(CrCl 15-29 ml/min)和同时需要使用一种P-gp抑制剂。
BEVYXXA的疗效是根据直至天35随访以下事件的任一出现的组合结局：
●无症状近端深静脉血栓形成(DVT)(用超声检测)，
● 症状性近端或远端DVT，
●非-致命肺栓塞(PE)，或
●VTE-相关死亡。
根据修饰的意向治疗(mITT)人群进行疗效分析。mITT人群由所有曽服用至少一剂的研究药物患者和患者曽随访评估数据对一种或更多主要或次要疗效结局组分组成。在mITT人群被包括总共7,441患者(对BEVYXXA，N=3,721和对依诺肝素，N=3,720)。
下面表5中提供对APEX试验疗效结果。 
 


对在基线时患者有D-二聚体 ≥ 2 ULN，在BEVYXXA臂事件率为5.7%相比较在依诺肝素臂 为7.2% (相对风险 = 0.79，95% CI[0.63，0.98])。
对在基线时有D-二聚体 ≥ 2 ULN或年龄 ≥ 75岁患者，在BEVYXXA臂事件率为4.7%相比较在依诺肝素臂为6.0% (相对风险 = 0.78，95% CI[0.64，0.96])。
下面表6中显示在mITT人群中对在随机化时被分层至80 mg BEVYXXA剂量组对主要疗效分析结果。
下面表7中显示被随机化至接受40 mg BEVYXXA患者(患者有严重肾受损或接受P-gp抑制剂)，有VTE率相似于依诺肝素臂(6至14天接着用安慰剂)。
 


 


16 如何供应/贮存和处置
如何供应
下面列出可得到的BEVYXXA(betrixaban)胶囊：
40 mg大小4粒胶囊是浅灰色印有黑色40，和有一个蓝色盖印有白色PTLA。
●100粒瓶(NDC 69853-0202-1)
80 mg大小2粒胶囊是浅灰色印有黑色80，和有一个蓝色盖印有白色PTLA。
● 100瓶(NDC 69853-0201-1)
贮存和处置
贮存在室温：20°C至25°C(68°F至77°F).
17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
出血的风险
忠告患者用BEVYXXA治疗对出血停止可能比寻常更长时间，和他们可能更易瘀伤或出血。指导患者报告任何不寻常出血至他们的医生[见警告和注意事项(5.1)]。
指导患者告诉他们的医生和牙科医生他们正在服用BEVYXXA，和/或任何其他产品已知影响出血(包括非处方产品，例如阿司匹林或NSAIDs)，任何被计划手术或内科或牙科操作前和任何新药服用前[见警告和注意事项(5.1，5.4)]。
在有严重肾受损患者中使用
忠告患者在有严重肾问题人们中(严重肾受损)出血的风险是较高[见警告和注意事项(5.3)]。
脊髓/硬膜外血肿
忠告患者有半身麻醉或脊髓穿刺观察脊髓或硬膜外血肿的体征和症状，例如腿或肠道的麻木或软弱，或膀胱机能障碍[见警告和注意事项(5.2)]。指导患者立即地联系他们的医生如这些症状任一发生。
妊娠和哺乳
建议女性患者告知她们的医生如她们在用BEVYXXA治疗期间是妊娠或计划成为妊娠或是正在哺乳喂养或意向哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.1，8.2)]。
如何服用BEVYXXA
指导患者与食物服用BEVYXXA，和指导患者如一剂被缺失如何做[见剂量和给药方法(2.2)]。

Bevyxxa(betrixaban)胶囊使用说明书
批准日期：6月23，2017；公司：Portola Pharmaceuticals Inc.
为治疗：静脉血栓形成
处方资料重点、这些重点不包括安全和有效使用BEVYXXA需所有资料。请参阅BEVYXXA完整处方资料。
 
适应证和用途
BEVYXXA是一种因子Xa(FXa)抑制剂适用为静脉血栓栓塞(VTE)的预防在成年患者为急性疾病住院处于对血栓栓塞并发症由于中度或严重活动受限和对VTE其他风险因子的风险。(1)
使用的限制：
尚未在确定人工心脏瓣膜患者BEVYXXA的安全性和疗效因为未曽研究这个人群。(1)
剂量和给药方法
BEVYXXA的推荐的剂量是一个初始单次剂量的160 mg，接着用80 mg每天1次，在每天相同时间与食物服用。推荐的治疗时间是35至42天。(2.1)
●对有严重肾受损患者减低剂量.。(2.2)
●对用P-糖蛋白(P-gp)抑制剂患者减低剂量。(2.3)
剂型和规格
胶囊：40 mg和80 mg(3)
禁忌证
●活动性病理学出血。(4)
●对betrixaban BEVYXXA严重超敏性反应。(4)
警告和注意事项
●出血的风险：可能致严重，潜在地致命出血。及时评价血液丢失体征和症状。(5.1)
●严重肾受损：增加出血事件风险：减低BEVYXXA剂量。(2.2，5.3)
●同时P-gp抑制剂：增加出血事件风险：减低BEVYXXA剂量。(2.3，5.4)
不良反应
最常见不良反应(发生率 >5%)是出血。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Portola Pharmaceuticals电话1-855-767-7167或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
●P-gp抑制剂增加betrixaban的血水平。减低BEVYXXA剂量。(7.1)
●抗凝剂：避免同时使用。(7.2)
在特殊人群中使用
●妊娠：仅使用如潜在地获益胜过对母亲或胎儿潜在风险。(8.1)
●肾受损：减低剂量。(8.6)
●肝受损：避免使用。(8.7)
完整处方资料 
 
1 适应证和用途
BEVYXXA是适用为静脉血栓栓塞(VTE)的预防 in 成年患者为急性疾病住院患者是处于对血栓栓塞并发症由于中度或严重活动受限和对VTE其他风险因子风险 [见临床研究(14)]。
使用的限制：
在用人工心脏瓣膜患者未曽确定BEVYXXA的安全性和有效性因为未曽研究这个人群。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐的剂量
BEVYXXA的推荐的剂量是一个初始单次剂量160 mg，接着80 mg每天1次。每天口服剂量应在相同时间与食物给予。
治疗的推荐时间是35至42天。.
2.2 严重肾受损
对有严重肾受损患者(CrCl ≥ 15至 < 30 mL/min按Cockcroft-Gault利用真实体重)计算BEVYXXA的推荐的剂量是一个初始单次剂量80 mg接着被40 mg每天1次[见警告和注意事项(5.3)，在特殊人群中使用(8.6)，临床药理学(12.3]。治疗的推荐时间是35至42天。
2.3 与P-gp抑制剂使用
对接受或 同时P-gp抑制剂患者BEVYXXA 的推荐的剂量为一个初始单次剂量80 mg接着用40 mg每天1次[见警告和注意事项(5.4)，药物相互作用(7.1)，临床药理学(12.3)]。治疗的推荐时间是35至42天。.
2.4 缺失剂量
如在计划时间没有服用一个剂量BEVYXXA，应在相同天尽可能马上服用。对缺失剂量BEVYXXA剂量不应加倍组成。
3 剂型和规格
40 mg和80 mg胶囊
● 80 mg，大小2粒硬明胶胶囊是浅灰色印有黑色80，和有一个蓝色盖印有白色PTLA。
● 40 mg，大小4粒硬明胶胶囊是浅灰色印有黑色40，和有一个蓝色盖印有白色PTLA。
4 禁忌证
在以下患者中禁忌BEVYXXA：
●活动病理性出血。[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]
●对betrixaban严重超敏性反应。[见不良反应(6.1)].
5 警告和注意事项
5.1 出血的风险
BEVYXXA增加出血的风险和可能致严重和潜在地致命出血。及时评价任何血液丢失体征或症状。[见不良反应(6.1)].
同时使用影响止血药物增加出血的风险。这些包括阿司匹林和其他抗血小板剂，其他抗凝剂，肝素，溶栓剂，选择性5羟色胺重摄取抑制剂，5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂，和非甾体抗-炎药(NSAIDs)[见药物相互作用(7.2)]。
建议血液丢失的体征和症状的患者和立即地报告和寻求紧急医护。及时评价任何血液丢失体征或症状，和考虑对血液替代的需求。在有活动病理性出血患者中终止BEVYXXA。.
没有已确定方法逆转BEVYXXA的抗凝效应，它可能被预计在末次剂量后持续共至少72小时。不知道血液透析是否移去BEVYXXA。硫酸鱼精蛋白，维生素K，和氨甲环酸[tranexamic acid] 预计不能逆转BEVYXXA的抗凝活性。
当应用半身麻醉(脊髓/硬膜外麻醉)或脊髓/硬膜外穿刺，为预防血栓栓塞并发症患者用抗血栓药物治疗是处于发生发展一个硬膜外或脊髓血肿风险，它可能导致长期或永久麻痹。
在末次给予BEVYXXA后，不要较早于72小时移去一个硬膜外导管。不要在移去导管后早于5小时给予下一次BEVYXXA。如发生创伤性穿刺，延迟商品名[TRADENAME]给药共72小时。
频繁地监视患者有无神经学受损的体征和症状(如，腿的麻木或软弱，肠道，或膀胱机能障碍)。 如注意到神经损伤，需要紧急诊断和治疗。前轴索干预[neuraxial intervention]前，考虑在抗凝患者中潜在获益相比较风险或在患者为血栓预防将被抗凝。
5.3 在有严重肾受损患者中使用
有严重肾受损患者(通过Cockcroft-Gault利用真实体重计算CrCl ≥ 15至< 30 mL/min)服用BEVYXXA可能有一个增加出血事件风险。在这些患者减低BEVYXXA的剂量，严密监视患者，和及时评价任何血液丢失体征或症状。[见剂量和给药方法(2.2)，警告和注意事项(5.1)，不良反应(6.1)，在特殊人群中使用(8.6)，临床药理学(12.3)]。
5.4 在用同时P-gp抑制剂患者中使用
同时用P-gp抑制剂与BEVYXXA患者可能有一个增加出血的风险。在接受或开始P-gp抑制剂患者BEVYXXA的减低剂量。在这些患者中严密地监视患者和及时评价任何血液丢失体征或症状[见剂量和给药方法(2.3)，警告和注意事项(5.1)，不良反应(6.1)，药物相互作用(7.1)，临床药理学(12.3)]。.
在有严重肾受损同时接受P-gp抑制剂患者中避免BEVYXXA的使用[见警告和注意事项(5.3)]。
6 不良反应
在说明书其他处描述以下严重不良反应：
● 出血的风险[见警告和注意事项(5.1，5.3，5.4)]。
● 脊髓/硬膜外麻醉或穿刺[见黑框警告和警告和注意事项(5.2)]。
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
用延长Betrixaban时间Ill级预防急性医疗(APEX，Acute Medically Ill Prevention with Extended Duration Betrixaban)研究评价BEVYXXA的安全性[见临床研究(14)]，包括3,716例用BEVYXXA治疗患者共中位时间36天与3,716例用依诺肝素[enoxaparin]治疗患者共中位9天比较。在两个治疗组患者被随访安全性，包括出血事件共至77天。
被随机化至BEVYXXA臂患者在天1接受BEVYXXA 160 mg口服，然后80 mg每天1次共35至42天和依诺肝素皮下安慰剂每天1次共6至14天。随机化至依诺肝素臂患者接受依诺肝素 40 mg皮下地每天1次共6至14天和BEVYXXA安慰剂口服地每天1次共35至42天。
有严重肾受损患者(肌酐清除率 ≥ 15和< 30 mL/min)接受减低剂量的研究药物(BEVYXXA 80 mg负荷剂量，然后40 mg每天1次或依诺肝素20 mg每天1次)与相应安慰剂在一起。
服用一个同时P-gp抑制剂患者接受BEVYXXA 80 mg负荷剂量，然后40 mg每天1次或依诺肝素 40 mg皮下地每天1次共6至14天与相应安然后慰剂在一起。
出血
用BEVYXXA最常见不良反应为相关于出血(> 5%)有重大出血发生在低于1%患者(见表1)。
总之，接受BEVYXXA的54%患者经受至少一次不良反应相比较用依诺肝素为52%。报告严重不良反应患者的频数BEVYXXA(18%)和依诺肝素(17%)间是相似。在APEX试验中，对治疗终止最频理由为出血，对BEVYXXA 有一个发生率为2.4%相比较对依诺肝素为1.2%。
在APEX中主要和次要安全性结局是出血-相关事件。
在表1中显示在总体安全性人群重大和临床上相关非-重大(CRNM)出血事件的总结。大多数CRNM事件(86%)是严重程度轻度至中度，和多数(62%)不需要药物干预。在BEVYXXA和依诺肝素治疗组致命出血发生率相同(各组1例)。





在表2和表3中显示按剂量重大和CRNM出血事件的总结。
 


 
在表4中显示发生≥ 2%患者最常见不良反应。
 
其他不良反应
超敏性反应：一例患者经受中度超敏性的严重不良反应。
7 药物相互作用
7.1 P-gp的抑制剂
BEVYXXA是一种P-gp的底物和P-gp抑制剂(如，胺碘酮[amiodarone]，阿奇霉素[azithromycin]，维拉帕米[verapamil]，酮康唑[ketoconazole]，克拉霉素[clarithromycin])的同时使用导致BEVYXXA暴露的增加[见临床药理学(12.3)]。
对接受或开始同时P-gp抑制剂患者减低BEVYXXA的剂量[见剂量和给药方法(2.3)，警告和注意事项(5.4)，临床药理学(12.3)]。
7.2 抗凝剂，抗血小板药，和溶血栓药
抗凝剂，抗血小板药，和溶血栓药的共同给药可能增加出血的风险。如患者同时地用抗凝剂，阿司匹淋其他血小板集聚抑制剂，和/或NSAIDs及时评价血液丢失任何体征和症状[见警告和注意事项(5.1)]。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
在妊娠妇女中没有BEVYXXA使用的数据，但妊娠和分娩期间治疗很可能增加出血的风险(见临床考虑)。在大鼠和兔中在器官形成期间在生殖和发育毒理学中Betrixaban被研究在暴露至44倍推荐临床剂量80 mg每天。虽然在动物中betrixaban不伴随不良发育的胎儿结局，在这些研究中被鉴定母体毒性(即，出血)(见数据)。妊娠期间仅有如潜在获益胜过对母亲和胎儿潜在风险才应使用BEVYXXA。
在妊娠中发生不良结局不管母亲的健康或药物的使用。不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群，重大出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2至4%和15至20%。
数据
动物数据
在妊娠大鼠和兔在器官形成阶段进行胚胎-胎儿发育研究。在大鼠中，当betrixaban被口服给予在剂量至200 mg/kg/day，当基于AUC或44倍于人剂量80 mg/day未见不良胚胎胎儿或致畸胎效应。在兔中，无不良胚胎胎儿或致畸胎效应被见到在剂量至45 mg/kg/day，或35倍人暴露在剂量80 mg/day当根据AUC。妊娠兔给予最高剂量150 mg/kg/day被成熟前提早终止由于过量母体毒性。验尸检验，在150 mg/kg剂量观察到早期和/或晚期再吸收和胎儿死亡它可能是与在各种器官包括生殖道观察到出血关联。
在一项大鼠围产期发育研究，betrixaban在器官形成阶段被口服和至哺乳天20在剂量至200 mg/kg/day。母体毒性(包括减低体重增量和食物耗量和红/棕色阴道周围物质)观察到在200 mg/kg/day，它约44倍人暴露当根据AUC。在一个母体剂量至200 mg/kg/day，betrixaban 对性成熟，生殖性能，和F1代行为发育无不良效应。
临床考虑
母体不良反应
妊娠期间和分娩治疗可能增加出血的风险。在这个情况使用BEVYXXA考虑出血和中风的风险。
8.2 哺乳
风险总结
关于betrixaban或它的代谢物在人乳汁中的存在，药物对哺乳喂养婴儿的影响，药物对乳汁生产的影响没有可得到的数据。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对BEVYXXA的临床需求和哺乳喂养儿童对来自BEVYXXA或来自潜在母体情况任何潜在不良效应一并考虑。
8.4 儿童使用
未曽确定在儿童患者中安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在APEX临床研究患者总数的90%为65岁和以上，而68.6%为大于或等于75岁。较老和较年轻患者间未观察到在安全性或有效性临床上意义差别。
8.6 肾受损
有严重肾受损患者(CrCl ≥ 15至< 30 mL/min利用真实体重按Cockcroft-Gault计算)可能有一个增加出血事件风险。对有严重肾受损患者减低BEVYXXA剂量。严密地监视患者和及时评价任何血液丢失体征或症状。在这些患者中[见剂量和给药方法(2.2)，警告和注意事项(5.3)，临床药理学(12.3)]。对轻度或中度肾受损无需剂量调整(CrCl > 30 mL/min，按Cockcroft-Gault利用真实体重计算)。
8.7 肝受损
在有肝受损患者未曽评价BEVYXXA，因为这些患者可能有内在凝血异常。所以，在有肝受损患者中不推荐BEVYXXA的使用[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
BEVYXXA的过量增加出血的风险。[见警告和注意事项(5.1)]。
对BEVYXXA不能得到一种特异性可逆剂。接受betrixaban个体中没有用血液透析经验。硫酸鱼精蛋白，维生素K，和氨甲环酸[tranexamic acid]预计不能逆转betrixaban的抗凝活性。
11 一般描述
Betrixaban，一个因子Xa(FXa)抑制剂，在化学上被描述为N-(5-chloropyridin-2-yl)-2[4-(N,N-dimethylcarbamimidoyl)-benzoylamino]-5-methoxybenzamide maleate。其分子式(作为马来酸燕)是C27H26ClN5O7，它相当于一个分子量567.98。Betrixaban(马来酸燕)有以下结构式:
 


BEVYXXA胶囊可得到为口服强度80 mg和40 mg的betrixaban有以下无活性成分：一水右旋糖，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，和一个硬明胶胶囊。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Betrixaban是一种口服FXa抑制剂选择性地阻断FXa的活性部位和对活性不需要辅助因子(例如抗-凝血酶III)。Betrixaban抑制游离FXa和凝血酶原酶活性。通过直接地抑制FXa，betrixaban 减低凝血酶生成(TG)。Betrixaban对血小板聚集没有直接作用。
12.2 药效动力学
Fxa被betrixaban的抑制作用导致在临床上相关浓度凝血酶生成的一个抑制作用，和凝血酶生成的最大抑制作用与betrixaban峰浓度时间符合。
心电生理学
在一项研究评价betrixaban对QT间期的影响，观察到在QTc间期中一个浓度-依赖性增加。根据观察到的浓度-QTc相互关系一个均数(95% CI上限)对80 mg betrixaban预计QTc延长4 ms(5 ms)和13 ms(16 ms)在暴露中共一个4.7-倍增加[见临床药理学(12.3)]。
12.3 药代动力学
在一项单次上升剂量研究中，预期治疗剂量范围两倍内增加导致暴露中增加三倍。在重复给药后观察到betrixaban暴露中一个两倍增加，和至稳态的时间为6天(无一个初始负荷剂量)。
吸收
对一个80 mg剂量betrixaban的口服生物利用度为34%。和峰浓度发生在3至4小时内。 Betrixaban也是P-gp的底物。
食物的影响
当给予一个低-脂肪(900卡路里，20%脂肪)或高-脂肪(900卡路里，60%脂肪)餐，与空腹状态比较Cmax和AUC 的减低被一个平均70%和61%对低-脂肪和对高-脂肪分别50%和48%。食物对betrixaban PK的影响可被观察到至摄取餐后至6小时。
分布 表观分布容积为32 L/kg。体外血浆蛋白结合为60%。
消除
Betrixaban的有效半衰期为19至27小时。
代谢
未变化的betrixaban是人血浆中发现的主要组分。通过CYP-无关水解形成两个无活性主要代谢物水解形成的两个无活性重大代谢物组成在血浆中其他组分，占循环药物-相关物料15至18%。通过以下CYP酶：1A1，1A2，2B6，2C9，2C19，2D6,和3A4代谢可能形成低于1%的次要代谢物.
排泄
口服给予放射性-标记的betrixaban后在粪中回收接近85%给予化合物和尿中回收11%。在一项研究静脉betrixaban在尿中一个中位值17.8%的被吸收剂量观察到为未变化的betrixaban。
特殊人群
男性和女性患者
在男性和女性间未观察到betrixaban药代动力学临床意义变化。
有肾受损患者
在一项致力于肾受损研究在，在轻度(eGFRMDRD ≥ 60至< 90 mL/min/1.73 m2)，中度(eGFRMDRD ≥ 30至< 60 mL/min/1.73 m2)和严重肾(eGFRMDRD ≥ 15至< 30 mL/min/1.73 m2)受损患者与健康志愿者比较天8均数AUC0-24 分别增加1.89，2.27和2.63-倍[见在特殊人群中使用(8.6)]。
有肝受损患者
未曽在有肝受损患者用betrixaban进行研究和未曽评价肝受损对betrixaban暴露的影响[见在特殊人群中使用(8.7)]。
药物相互作用研究
在图1中根据药物相互作用研究总结共同给药药物对betrixaban暴露药代动力学的影响。

 图1：共同给药药物对Betrixaban药代动力学的影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用betrixaban进行致癌性研究。
Betrixaban在细菌中(Ames-测试)或体外在中国仓鼠卵巢细胞致染色体断裂或在体内in the 大鼠微核测试不是致突变性。
Betrixaban被给予至雄性和雌性大鼠。没有证据betrixaban至150 mg/kg/day不良地影响雄性或雌性生育力，生殖性能，或胚胎-胎儿活力。
14 临床研究
对BEVYXXA有效性的临床证据是衍生自APEX临床试验[NCT01583218]。APEX是在一个急性地医疗疾病有对VTE风险因子住院人群一项随机化，双盲，多国家研究比较BEVYXXA(35至42天)在静脉血栓形成事件(VTE)的预防对短时间的依诺肝素(6至14天)延伸期间。
合格的患者包括成年为至少40岁，为急性疾病住院，处于对VTE风险由于中度或严重不可移动性，和有另外的风险因子对VTE(下面描述)。住院的期望时间为至少3天和患者被期望是中度地或严重地不可移动性共至少24小时。住院的原因包括心衰，呼吸衰竭，传染病，风湿性疾病，或缺血性中风。在研究开始时合格的患者被要求有以下另外对VTE风险因子之一：
a. ≥ 75岁，
b. 60至74岁有D-二聚体 ≥ 2 ULN，或
c. 40至59岁有D-二聚体 ≥ 2 ULN和一个或VTE或癌症病史.
总共7,513患者被随机化1:1至：
● BEVYXXA臂(BEVYXXA 160 mg口服在天1，然后80 mg每天1次共35至42天和依诺肝素 皮下安慰剂每天1次 共6至14天)，或
●依诺肝素臂(enoxaparin 40 mg皮下地每天1次共6至14天和BEVYXXA安慰剂口服地每天1次共35至42天)
有严重肾受损患者(肌酐清除率 ≥ 15和< 30 mL/min)接受减低剂量的研究药物(BEVYXXA 80 mg负荷剂量，然后40 mg每天1次或依诺肝素20 mg每天1次)与相应安慰剂在一起。
服用一种同时P-gp抑制剂患者接受BEVYXXA 80 mg负荷剂量，然后40 mg每天1次或依诺肝素 40 mg皮下地每天1次共6至14天与相应安慰剂在一起。
治疗组间基线特征被平衡。人群为55%女性，93%白种人，2%黑种人，0.2%亚裔，和5%其他。在住院时最常见急性内科疾病为急性失代偿心力衰竭(45%)，接着为急性感染无脓毒性休克(29%)，急性呼吸衰竭(12%)，继续缺血性中风(11%)和急性风湿性疾病(3%)。均数和中位年龄分别为76.4和77 岁，有68%患者≥ 75岁，在研究纳入时97%为严重地不能移动，和62%有D-二聚体≥ 2 x ULN。
当APEX研究正在进行时(35%纳入后)，研究被修订限制进一步纳入至患者≥ 75岁或有D-二聚体值> 2 x ULN。APEX试验排除患者其情况需要延长抗凝作用(如，同时VTE，心房颤动，人工心脏瓣膜)，为处于增加出血的风险，有肝脏功能失调，为用双仲抗血小板治疗，或患者有严重肾功能不全(CrCl 15-29 ml/min)和同时需要使用一种P-gp抑制剂。
BEVYXXA的疗效是根据直至天35随访以下事件的任一出现的组合结局：
●无症状近端深静脉血栓形成(DVT)(用超声检测)，
● 症状性近端或远端DVT，
●非-致命肺栓塞(PE)，或
●VTE-相关死亡。
根据修饰的意向治疗(mITT)人群进行疗效分析。mITT人群由所有曽服用至少一剂的研究药物患者和患者曽随访评估数据对一种或更多主要或次要疗效结局组分组成。在mITT人群被包括总共7,441患者(对BEVYXXA，N=3,721和对依诺肝素，N=3,720)。
下面表5中提供对APEX试验疗效结果。 
 


对在基线时患者有D-二聚体 ≥ 2 ULN，在BEVYXXA臂事件率为5.7%相比较在依诺肝素臂 为7.2% (相对风险 = 0.79，95% CI[0.63，0.98])。
对在基线时有D-二聚体 ≥ 2 ULN或年龄 ≥ 75岁患者，在BEVYXXA臂事件率为4.7%相比较在依诺肝素臂为6.0% (相对风险 = 0.78，95% CI[0.64，0.96])。
下面表6中显示在mITT人群中对在随机化时被分层至80 mg BEVYXXA剂量组对主要疗效分析结果。
下面表7中显示被随机化至接受40 mg BEVYXXA患者(患者有严重肾受损或接受P-gp抑制剂)，有VTE率相似于依诺肝素臂(6至14天接着用安慰剂)。
 


 


16 如何供应/贮存和处置
如何供应
下面列出可得到的BEVYXXA(betrixaban)胶囊：
40 mg大小4粒胶囊是浅灰色印有黑色40，和有一个蓝色盖印有白色PTLA。
●100粒瓶(NDC 69853-0202-1)
80 mg大小2粒胶囊是浅灰色印有黑色80，和有一个蓝色盖印有白色PTLA。
● 100瓶(NDC 69853-0201-1)
贮存和处置
贮存在室温：20°C至25°C(68°F至77°F).
17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
出血的风险
忠告患者用BEVYXXA治疗对出血停止可能比寻常更长时间，和他们可能更易瘀伤或出血。指导患者报告任何不寻常出血至他们的医生[见警告和注意事项(5.1)]。
指导患者告诉他们的医生和牙科医生他们正在服用BEVYXXA，和/或任何其他产品已知影响出血(包括非处方产品，例如阿司匹林或NSAIDs)，任何被计划手术或内科或牙科操作前和任何新药服用前[见警告和注意事项(5.1，5.4)]。
在有严重肾受损患者中使用
忠告患者在有严重肾问题人们中(严重肾受损)出血的风险是较高[见警告和注意事项(5.3)]。
脊髓/硬膜外血肿
忠告患者有半身麻醉或脊髓穿刺观察脊髓或硬膜外血肿的体征和症状，例如腿或肠道的麻木或软弱，或膀胱机能障碍[见警告和注意事项(5.2)]。指导患者立即地联系他们的医生如这些症状任一发生。
妊娠和哺乳
建议女性患者告知她们的医生如她们在用BEVYXXA治疗期间是妊娠或计划成为妊娠或是正在哺乳喂养或意向哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.1，8.2)]。
如何服用BEVYXXA
指导患者与食物服用BEVYXXA，和指导患者如一剂被缺失如何做[见剂量和给药方法(2.2)]。