FDA批准首个靶向治疗为患者有复发或难治性急性髓性白血病有某种突变
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm614115.htm
2018年7月20日美国食品和药品监管局今天批准Tibsovo(ivosidenib)片为成年患者有复发或难治性急性髓性白血病(AML)患者的治疗有一个特异性遗传突变。这是在它的类别中第一个药物(IDH1 抑制剂)和被批准为使用与一种FDA-批准的协同诊断用于检测特异性突变在IDH1基因在患者有AML。.
FDA的肿瘤卓越中心主任和 FDA的药物评价和研究中心中血液学和肿瘤产品办公室的代理主任Richard Pazdur，M.D.说：“Tibsovo是一种靶向治疗 满足一种未满足需求对患者有复发或难治性有一个IDH1突变 AML，” “ 在有些患者中Tibsovo的使用伴随 完全缓解和对红细胞和血小板输注两者需要减低。”
AML是一种迅速进展癌症在骨髓中形成和导致在血流和骨髓中异常白血细胞数量增加。美国国家卫生院处的国家癌症研究所估计接近19,520人将被诊断有AML今年；大约10,670患者有AML患者将死于此病在2018年。
Tibsovo是一种isocitrate脱氢酶-1抑制剂通过减低肿瘤代谢物2-hydroxyglutarate(2-HG)的异常产生起作用，导致恶性细胞的分化。如利用一种FDA-批准的测试在血或骨髓样品中被检测到IDH1突变，患者可能是对用Tibsovo治疗合格。今天监管局还批准实时IDH1分析，一种协同诊断可用于检测该突变。
在一项单-臂试验的174成年患者有复发或难治性AML有一种IDH1突变Tibsovo的疗效被研究。试验测量治疗后有无疾病证据和血细胞计数完全恢复患者的百分率(完全缓解或CR)，以及治疗后患者有无疾病证据和血细胞计数部分恢复(完全缓解与部分血液学恢复或CRh)。与一个中位随访8.3月，32.8%患者经历一个 CR或CRh持续一个中位8.2月。110例由于研究的开始时需要输血或血小板患者中，用Tibsovo治疗后至少37%在56天无需输血。
Tibsovo的常见副作用包括疲乏，白血细胞增加，关节痛，腹泻，气短，臂或腿肿胀，恶心，口或喉中疼痛或痛苦，不规则心跳(QT延长)，皮疹，发热，咳嗽和便秘。正在哺乳妇女不应服用Tibsovo因为它可能致一个新生婴儿危害。
Tibsovo必须与一个描述关于药物使用和风险重要资料的患者用药指南分发。对Tibsovo处方资料包括一个黑框警告：一个不良反应被称为分化综合证可能发生和如不治疗可能致命。分化综合证的体征和症状可能包括发热，呼吸困难，急性呼吸窘迫，肺中炎症(放射影像肺侵润)，肺或心周围液体(肺或心包渗出)，体重迅速增量，肿胀(周边水肿)或肝,肾或多-器官功能失调。在第一个怀疑症状时，医生应用皮质激素治疗患者和严密监视患者直至症状消失。
其他严重的警告包括一个QT延长，它可能是危及生命。治疗期间应用一个心电图测试心脏的电活动应。Guillain-Barré 综合证，的神经学疾患，其中机体的免疫系统错误地攻击周围神经系统的部分，曽发生在用Tibsovo治疗人们，所以患者对神经系统问题应被监视。
FDA授权这项申请快速通道和优先审评指定。Tibsovo还接受孤儿药物指定，它提供奖励帮助和鼓励对罕见疾病药物的开发。
FDA授权 Tibsovo的批准给予Agios制药有限公司。FDA授权 实时IDH1分析的批准给予Abbott实验室。
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用TIBSOVO需所有资料。请参阅TIBSOVO 完整资料。
TIBSOVO(ivosidenib片)，为口服使用
美国初次批准: 2018
完整处方资料

适应证和用途
TIBSOVO是一种isocitrate脱氢酶-1(IDH1)抑制剂适用为有复发或难治性急性髓性白血病成年患者(AML)有一种怀疑的IDH1突变当被一种FDA-批准的测试检测(1.1).
剂量和给药方法
500 mg口服每天一次有或无食物直至疾病进展或不能接受的毒性(2.2)。避免一种高脂肪餐
剂型和规格
片: 250 mg(3).
禁忌证
无。(4).
警告和注意事项
  QTc间期延长。: 监视心电图和电解质。如QTc 间期延长发生，剂量减低或不给，然后恢复给药或永久地终止TIBSOVO(2.3，5.2)。
  Guillain-Barré综合证: 监视患者对新运动和/或感觉发现的体征和症状。永久地终止TIBSOVO在患者被诊断有Guillain-Barré 综合证(2.3，5.3).
不良反应
最常见不良反应(≥20%)为疲乏，白细胞增多，关节炎，腹泻，呼吸困难，水肿，恶心，黏膜炎，心电图QT延长，皮疹，发热，咳嗽，和便秘。(6.1).
为报告怀疑不良反应，联系Agios制药电话1-833-228-8474或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
  强或中度CYP3A4 抑制剂: 减低TIBSOVO 剂量用强CYP3A4 抑制剂。 监视患者对QTc 间期延长的增加风险(2.4，5.2，7.1，12.3).
强 CYP3A4诱导剂: 避免同时使用TIBSOVO(7.1，12.3).
敏感 CYP3A4底物: 避免与TIBSOVO同时使用(7.2，12.3)。
  QTc延长药物: 避免与TIBSOVO同时使用。如共同给药是不能避免，监视患者对QTc 间期延长增加风险(5.2，7.1).
在特殊人群中使用
哺乳: 建议不要哺乳喂养(8.2).
完整处方资料

1 适应证和用途
1.1 急性髓性白血病
TIBSOVO 是适用为有复发或难治性继续髓性白血病(AML) 有一个怀疑的isocitrate脱氢酶-1(IDH1)突变如被-批准测试检测的突变成年患者的治疗[见剂量和给药方法(2.1)，临床药理学(12.1)和临床研究(14.1)].
2 剂量和给药方法
2.1 患者选择
选择有AML患者用TIBSOVO的治疗根据在血或骨髓中IDH1 突变的存在[见临床研究(14.1)]。在诊断时无IDH1 突变患者应在复发时被再次测试，因为治疗期间和在复发时在IDH1中可能出现。对在 AML中FDA-批准测试的为检测IDH1突变资料在以下网址可得到在 http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
2.2 推荐的剂量
TIBSOVO的推荐剂量为500 mg口服每天一次直至疾病进展或不能接受的毒性。对患者无疾病进展或不能接受的毒性，治疗共最小6个月至对临床反应时间。给予 TIBSOVO有或无食物。不要给予 TIBSOVO与一个高-脂肪餐因为增加ivosidenib浓度[见警告和注意事项(5.2)和临床药理学(12.3)]。不要分开或压碎 TIBSOVO 片。给予 TIBSOVO 片口服大约每天的相同时间。 如一个剂量 TIBSOVO被呕吐，不要给予一个替代剂量; 等待直至下一个计划的剂量。如一个剂量的TIBSOVO被缺失或在寻常时间没有服用，尽可能马上给予和至少在下一次计划剂量前至少12小时服用。返回至正常计划的随后天。在12小时内不要给予 2剂量。
2.3 为毒性监视和剂量修饰
开始TIBSOVO前评估血细胞计数和血化学 ，至少每周一次共第一个月，每隔周一次对第二个月，和每月一次对治疗期间，监视 血 肌酸磷酸激酶每月对治疗的第一个月。监视 心电图(ECGs)至少每周一次对治疗的头3周和然后至少每月一次对治疗期间。激素处理任何异常[见不良反应(6.1)]。
对毒性中断给药或减低剂量。 见表1 对剂量修饰指导原则。

2.4 对与强CYP3A4 抑制剂使用剂量修饰
如一种强 CYP3A4 抑制剂必须被共同给药，减低TIBSOVO剂量至 250 mg每天一次。如强抑制剂被终止，增加TIBSOVO剂量(强 CYP3A4 抑制剂的至少5个半衰期后至推荐剂量500 mg每天一次。
3 剂型和规格
片: 250 mg作为一个蓝色卵圆-形膜包衣片凹陷“IVO”在一侧和“250”在另一侧。.
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 分化综合证
在临床试验中，19%(34/179)有复发或难治性AML患者用TIBSOVO 经历分化综合证治疗。分化综合证是伴随迅速增殖和骨髓细胞的分化和可能是危及生命或致命性如果不治疗。用TIBSOVO治疗患者分化综合证的症状包括非感染性白细胞增多，周围水肿，发热，呼吸困难，肺胸腔渗液，低血压，缺氧，肺水肿，肺炎，心包渗水，皮疹，液体过负载，肿瘤溶解综合证和肌酐增加。. 34患者经历分化综合证中，27(79%)治疗后或TIBSOVO的剂量中断后恢复。分化综合证发生早至1天和至TIBSOVO开始后3月 和曽被观察到有或无同时白细胞增多。
如怀疑分化综合证，开始地塞米松[dexamethasone] 10 mg IV每12小时(或一个当量一个另外口服或IV 皮质激素)和血流动力学 监视直至改善[见剂量和给药方法(2.3)]。如观察到同时非-感染白细胞增多，开始用羟基脲或输白细胞治疗，直至 until 体征和症状不再较长严重[见剂量和给药方法(2.3)] 。
5.2 QTc 间期延长
用TIBSOVO治疗患者可能发生QT(QTc)延长[见临床药理学(12.2)]和室性心律不齐。在临床试验中258用TIBSOVO治疗患者中，发现9%有一个QTc 间期大于500 msec和14%患者有一个QTc从基线增加大于60 msec。一例患者发生心室颤动归咎于TIBSOVO。临床试验排除患者有基线QTc ≥ 450 msec(除非QTc ≥ 450 msec是由于一个预先-存在的束支性传导阻滞)或有一个长QT 综合证或未控制或显著心脏病史。 
TIBSOVO与药物已知延长QTc间期的同时使用(如，抗心律失常药物，氟喹诺酮类[fluoroquinolones]，三唑抗真菌，5-HT3受体拮抗剂)和CYP3A4 抑制剂 可能增加QTc间期延长的风险[见药物相互作用(7.1)，临床药理学(12.2)]。进行心电图(ECGs)和电解质监视[见剂量和给药方法(2.3)]。
在有先天性长QTc 综合证，先天性心衰，电解质异常患者，或患者正在服用药物已知延长QTc间期，可能需要更频监视。 
中断TIBSOVO如QTc增加至大于480 msec和低于500 msec。中断和减低TIBSOVO如QTc增加至大于500 msec。永久地终止TIBSOVO在发生 QTc 间期延长与危及生命心律失常的体征或症状患[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.3 Guillain-Barré 综合证
在临床研究中Guillain-Barrée 综合证发生在< 1%(2/258)的用TIBSOVO治疗患者。监视患者服用 TIBSOVO对运动和/或感觉神经病新体征或症状的发作例如单侧或双侧软弱，感觉变化， 感觉异常，或呼吸困难. 永久地终止TIBSOVO 在被诊断有Guillain-Barré 综合证患者[见剂量和给药方法(2.3}。
6 不良反应
在说明书的任何处描述以下严重的不良反应:
分化综合证[见警告和注意事项(5.1)]
QTc 间期延长[见警告和注意事项(5.2)]
Guillain-Barre综合证[见警告和注意事项(5.3)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，在一个药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另外药物在临床试验率比较和可能不反映在实践中观察到的率。
单-药TIBSOVO的安全性图形是根据在179有复发或难治性AML成年用500 mg每天治疗经历[见临床研究(14.1)]。暴露至TIBSOVO中位时间为3.9 月(范围 0.1至39.5 月)。65例患者(36%)被暴露至TIBSOVO共至少 6 月和16患者(9%)被暴露共至少1年。
严重的不良反应(≥5为分化综合证(10%)，白细胞增多(10%)，和心电图QT 延长(7%)。头一例进行性多灶性白质脑病[progressive multifocal leukoencephalopathy(PML)]。
最常见不良反应导致剂量中断为心电图QT延长(7%)，分化综合证(3%)，白细胞增多(3%)和呼吸困难(3%)。5/179患者(3%)需要一个剂量减低由于一种不良反应。不良反应导致一个剂量减低包括心电图QT延长(1%)，腹泻(1%)，恶心(1%)，减低血红蛋白(1%)，和增加转氨酶(1%). 不良反应导致永久终止包括Guillain-Barré 综合证(1%)，皮疹(1%)，口炎(1%)，和肌酐 增加(1%)。
任何级别最常见不良反(≥20%)是疲乏，白细胞增多，关节痛，腹泻，呼吸困难，水肿，恶心，黏膜炎，心电图QT延长，皮疹，发热，咳嗽，和便秘。表2中显示试验中报道的不良反应。

在表3中显示在有复发或难治性AML患者中被选定的基线后实验室值中被观察到的变化.

7 药物相互作用
7.1 其他药物对Ivosidenib的影响

7.2 Ivosidenib 对其他药物的影响
Ivosidenib诱导CYP3A4和可能诱导CYP2C9。共同给药将减低是敏感CYP3A4 底物药物的浓度和可能减低是敏感CYP2C9底物药物的浓度[见临床药理学(12.3)]。TIBSOVO 治疗期间使用不是CYP3A4和CYP2C9的敏感底物的另外治疗。不要给予TIBSOVO与伊曲康唑或酮康唑[ketoconazole](CYP3A4 底物)由于期望丧失抗真菌疗效。TIBSOVO的共同给药可能减低激素避孕药的浓度，在接受TIBSOVO患者中考虑另外的避孕方法。如TIBSOVO 敏感 CYP3A4 底物或CYP2C9 底物的共同给药是不能避免，监视患者对丧失这些药物的治疗效应。
8 在特殊人群中使用 
8.1 妊娠
风险总结 
根据动物胚胎-胎儿毒性研究，TIBSOVO可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女。对TIBSOVO在妊娠妇女使用没有可供利用数据告知一个重大出生缺陷和流产的药物-关联风险。在动物胚胎-胎儿毒性研究中，ivosidenib的口服给药至妊娠大鼠和兔在器官形成期间是伴随胚胎-胎儿死亡率和改变至生长开始在2倍稳态临床暴露时根据AUC 在推荐的人剂量(见数据)。如这个药物在妊娠期间被使用，或如患者成为妊娠当服用此药时，忠告患者对胎儿的潜在风险。
不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的背景风险。在妊娠发生不良结局不管母亲的健康或药物的使用。在美国一般人群，重大出生缺陷和在临床上认可妊娠流产的估算背景风险分别是2%-4%和15%-20%。
数据
动物数据
Ivosidenib给予至妊娠大鼠在剂量500 mg/kg/day器官形成期期间(妊娠天6-17)是伴随不良胚胎-胎儿效应包括较低的胎儿体重，较低胎儿体重，和骨骼变异。这些效应发生在大鼠在大约2倍人暴露在推荐的剂量500 mg 每天。
在器官形成期期间(妊娠天7-20)被治疗的妊娠兔，ivosidenib 被母亲的毒性在剂量180 mg/kg/day(暴露大约3.9倍人暴露在推荐的剂量500 mg每天)和致自发性流产以及减低胎儿体重，骨骼变异，和内脏变异。 
8.2 哺乳
风险总结
对ivosidenib或它的代谢物在人乳汁中的存在，对哺乳喂养儿童的影响，或对乳汁产生的影响没有数据。因为许多药物是被排泄在人乳汁中和因为哺乳喂养儿童对不良反应的潜能，忠告妇女用TIBSOVO治疗期间和末次剂量后至少1个月不要哺乳喂养 。
8.4 儿童使用
未曽确定在儿童患者中TIBSOVO的安全性和有效。
8.5 老年人使用
在临床研究中179患者有 复发或难治性AML的 112(63%)为 65岁或以上和40患者(22%)为 75岁或以上。观察到患者65岁和以上和较年轻 患者间有效性或安全性无总体差别。.
11 一般描述
TIBSOVO(ivosidenib)是一种isocitrate 脱氢酶1(IDH1)酶的一种抑制剂。化学名为(2S)-N-{(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-[(3,3-difluorocyclobutyl)-amino]-2oxoethyl}-1-(4-cyanopyridin-2-yl)-N-(5-fluoropyridin-3-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide。化学结构为:


分子式为C28H22ClF3N6O3和分子量为583.0 g/mol。Ivosidenib实际上不溶于水性溶液pH 1.2和7.4间。
TIBSOVO(ivosidenib)是可得到为一种薄膜包衣250 mg片为口服药。每片为口服给药。每片含以下无活性成分: 二氧化硅，交联甲基纤维素钠，醋酸琥珀羟丙甲纤维素，硬脂酸镁微晶纤维素，和硫酸月桂酯钠。片包膜包括FD&C蓝#2，羟丙甲纤维素，乳糖一水化物，二氧化钛，和 三乙酸甘油酯。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Ivosidenib是一种小分子抑制剂靶向突变体isocitrate 脱氢酶1(IDH1)酶。敏感的IDH1突变被定义为在白血病细胞中那些导致增加水平 的 2-hydroxyglutarate(2-HG)和其中疗效被预测为1) 临床上意义缓解用推荐剂量的ivosidenib和/或2)突变体IDH1酶学活性是抑制作用在ivosidenib 的浓度持续的在推荐的剂量按照被验证方法。这类突变最常见为R132H和R132C取代。
Ivosidenib被显示抑制选定的IDH1 R132 突变体在体外比野生型IDH1低得多浓度。突变体IDH1酶被ivosidenib的抑制作用导致减低的2HG水平和诱导骨髓分化在体外和体内在小鼠异种移植物IDH1-突变的AML模型。在来自有突变的IDH1有AML患者的血样品中，ivosidenib减低的2-HG 水平体外-体内条件，减低幼稚细胞计数，和增加成熟骨髓细胞的百分数。
12.2 药效动力学
Ivosidenib 500 mg 每天的多次给药被观察到减低血浆 2-HG 浓度在患者有血液学恶性病至水平相似于在健康受试者在基线相似的水平。在骨髓中，2-HG 浓度被减低>90%。
心脏电生理学
根据一项171例有一个IDH1突变患者一项分析，包括136患者有复发或难治性AML，在一个 500 mg 每天给药患者接受TIBSOVO 500 mg每天后，在稳态Cmax后被观察到浓度-依赖性QTc 间期延长的大约16.1 msec(90% CI: 13.3，18.9)[见警告和注意事项(5.1)]。与中度或强 CYP3A 抑制剂共同给药被期望进一步增加 QTc 间期从基线延长。
12.3 药代动力学
Ivosidenib 500 mg作为一个单剂量给药后或每天给药(对稳态)，除非另外说明观察到以下ivosidenib 药代动力学参数。.
一个单剂量后均数血浆峰浓度(Cmax为4,503 ng/mL[%变异系数(%CV: 38)]，和在稳态时6,551 ng/mL(%CV: 44)。稳态浓度时间曲线下面积(AUC)为 117,348 ng·hr/mL(%CV: 50)。
Ivosidenib的 AUC和Cmax在一个低于剂量-正比例方式 的增加从200 mg至 1,200 mg每天(0.4至2.4倍被批准的推荐剂量)。积蓄比值为大约1.9对AUC和1.5对Cmax历时一个月。在14天内达到稳态血浆水平。
吸收
至Cmax中位时间为接近3小时。
在健康受试者中食物一个单剂量给药的影响，一个高-脂肪餐(大约 900至1,000卡路里，500至600脂肪卡路里，250碳水化合物卡路里和150蛋白卡路里)增加ivosidenib Cmax为98%(90% CI: 79%，119%)和AUCinf为大约25%。
分布
在稳态时ivosidenib的均数表观分布容积为234 L(%CV: 47)。
在体外ivosidenib的蛋白结合范围从92至 96%。.
消除
Ivosidenib有一个末端半衰期93小时(%CV: 67)和一个表观清除率(CL/F)为4.3 L/hour(%CV: 50)。
代谢
Ivosidenib是在血浆中总放射性的占优势组分(>92%)。Ivosidenib是主要地被CYP3A4 代谢与次要的贡献被 N-脱烷基化作用和水解通路。
排泄
在单次口服给予放射性标记的ivosidenib至健康受试者，77%的ivosidenib是在粪中被消除(67%为未变化的)和17%在尿中(10%为未变化的)。
特异性人群
根据年龄(18岁至89岁)，性别，种族(白种人，亚裔，黑种人或非洲美国人)，体重(38至150kg)，ECOG性能状态，轻度或中度肾受损(eGFR≥30 mL/min/1.73m2，MDRD)，或轻度肝受损(总胆红素 ≤ 正常上限[ULN]和天冬氨酸转氨酶[AST]>ULN或总胆红素1.0至1.5倍ULN和任何AST)观察到对ivosidenib 的药代动力学无临床上意义影响。不知道ivosidenib的药代动力学在患者有严重肾受损(eGFR <30 mL/min/1.73m2，MDRD)，肾受损需要透析，中度肝受损(总胆红素1.5至3.0倍ULN和对AST任何值)，或严重肝受损(总胆红素大于3.0倍 ULN和对AST任何值)。 
药物相互作用研究
临床研究和基于模型-方法
在一项 药物-药物相互作用研究在健康受试者评价强或中度CYP3A4 抑制剂 对Ivosidenib的影响， 伊曲康唑被使用作为一个 强 CYP3A4指示抑制剂评价CYP3A4对ivosidenib 单-剂量药代动力学的抑制作用效应。250 mg ivosidenib 与 伊曲康唑(200 mg 伊曲康唑每天一次共18 天)的共同给药增加 ivosidenib 单-剂量AUC至对照的269%(90% CI: 245%，295%)在Cmax没有变化。关于多次-给药，注意到因为ivosidenib诱导ivosidenib 多次给药后CYP3A4 底物的代谢，伊曲康唑(一个CYP3A4 底物)是不被推荐在患者中与TIBSOVO同时使用(见Ivosidenib对CYP3A4 底物的效应)。
根据-基于生理学 药代动力学模型分析，500 mg ivosidenib与 中度CYP3A4 抑制剂氟康唑的共同给药(给予至稳态)被预测增加ivosidenib 单-剂量AUC至对照的173%与Cmax 中无变化。有关多次-给药，用ivosidenib和氟康唑共同给药是预期增加ivosidenib 稳态 Cmax至对照的152%和AUC至对照的190%[见药物相互作用(7.1)]。
强 CYP3A4诱导剂对Ivosidenib的影响
Ivosidenib 与一个强 CYP3A4诱导剂(600 mg 利福平每天一次共15天)的共同给药被期望减低 ivosidenib 稳态 AUC为33% [见药物相互作用(7.1)]。
Ivosidenib对CYP3A4 底物的影响
Ivosidenib诱导CYP3A4，包括它的自身代谢。Ivosidenib与CYP3A4 底物的共同给药例如伊曲康唑被期望减低伊曲康唑稳态 AUC至一个临床上相关程度[见药物相互作用(7.2)]。
胃酸降低剂对Ivosidenib的影响
胃酸降低剂(如，质子泵抑制剂，H2-受体拮抗剂，抗酸剂)不影响ivosidenib 浓度。
体外研究
代谢途径
Ivosidenib的可能诱导 CYP2B6，CYP2C8，和CYP2C9和所以可能影响这些酶的药代动力学的敏感底物[见药物相互作用(7.2)].
药物转运蛋白系统
Ivosidenib是对P-糖蛋白(P-gp)的一种底物。Ivosidenib不是对BCRP或肝转运蛋白 OATP1B1和OATP1B3的一种底物。
Ivosidenib不抑制BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OAT1，和OCT2在临床上相关浓度。Ivosidenib是OAT3和P-gp的一种抑制剂。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用ivosidenib进行致癌性研究。 Ivosidenib没有致突变性 在一项体外细菌回复突变(Ames) 分析。Ivosidenib没有致畸变性在一项体外人淋巴细胞微核分析，或在一项体内大鼠骨髓微核分析。未曽用ivosidenib在动物进行生育力研究。在重复-给药毒性研究至90天时间用两次每天口服给予 ivosidenib在大鼠，被报道在雌性中子宫萎缩在非-耐受剂量水平。
14 临床研究
14.1 急性髓性白血病
在一项开放，单臂，多中心临床试验(研究AG120-C-001，NCT02074839的174成年患者有复发或难治性AML与一个IDH1突变患者被赋予接受一个500 mg每天剂量被评价Tibsovo的疗效。IDH1突变被一个局部或中央诊断测试鉴定和利用Abbott实时TM IDH1分析回顾性确证，它是FDA-批准的测试为选择为用 TIBSOVO治疗AML患者。在临床试验中，最常见IDH1突变类型为R132C和R132H。TIBSOVO被给予口服在一个起始剂量500 mg每天直至疾病进展，不能切除毒性的发生，或进行造血干细胞移植。174患者的21例(12%)TIBSOVO治疗后进行干细胞移植。在表4中显示基线人口统计和疾病特征。.

疗效被确定是在以下基础上：完全缓解(CR)加完全缓解与部分血液学恢复(CRh)率，CR+CRh的时间，和从输注依赖性转换为输注无关的转换率。在表5中显示疗效结果。中位随访时间为8.3月(范围，0.2 至 39.5 月)和中位治疗时间为4.1 月(范围，0.1至 39.5 月).
对实现一个CR或CRh患者，至 CR或CRh中位时间为2 月(范围，0.9 至 5.6 月)。在 57患者实现一个 CR或CRh的最佳反应中，所有实现在开始TIBSOVO的6 月内一个首次CR或CRh反应。
基线后阶段的任何56-天期间，在110患者是在基线时依赖红细胞(RBC)和/或血小板输注中，41(37.3%)成为不依赖RBC和血小板输注。64患者在基线不依赖RBC和血小板输注两者，38(59.4%)基线后阶段任何56-天仍然 依赖输注。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
 250 mg片: 蓝色卵圆形薄膜衣片凹有“IVO”在一侧和“250”在其他侧
60-片瓶 250 mg 片有一干燥剂圆筒(NDC 71334-100-01)
16.2 贮存
贮存在20°C至25°C(68°F至77°F);外出允许15°C至30°C(59°F至 86°F)间 [见USP控制室温].  
17 患者智讯资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
分化综合证
忠告患者发生分化综合证早如开始治疗后1天的风险和用治疗头3 月期间。要求患者立即报告任何症状提示分化综合证，例如发热，咳嗽或呼吸困难，皮疹，尿输出减低，低血压，体重迅速增量，或他们的臂或腿肿胀，至他们的卫生保健提供者进一步评价[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。
QTc 间期延长
告知患者症状可能是重要QTc 间期延长的指示包括眩晕，头重较脚轻，和昏晕。建议患者报告这些 症状和所有药物的使用至他们的卫生保健提供者 [见警告和注意事项(5.2)]。
药物相互作用
建议患者告知他们的卫生保健提供者所有同时药物，包括非处方药物，维生素，和草药产品[见药物相互作用(7)]。
Guillain-Barré 综合证
告知患者症状可能是Guillain-Barré 综合证的提示，包括运动和/或感觉神经病变的新体征或症状，例如在腿，臂，或上肢中软弱或刺痛感，麻木和痛在机体的一侧或两侧，任何感觉功能变化，或烧灼或刺痛感觉，或呼吸困难。建议患者报告这些症状至他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)]。
肿瘤综合证
忠告患者对发生肿瘤溶解综合证的风险。忠告患者对维持高液体摄入的重要性，和需要频繁监视血化学数值[见不良反应(6.1)]。
胃肠道不良反应
忠告患者对经受胃肠道反应的风险例如腹泻，恶心，粘膜炎，便秘，呕吐，减低的食欲和腹痛。要求患者报告这些事件至他们的卫生保健提供者，和建议患者如何处理它们[见不良反应(6.1)]。
哺乳
建议妇女用TIBSOVO治疗期间和最后剂量后共至少1月不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。
给药和贮存指导
建议患者整吞整片和不要切开，压碎，或咀嚼TIBSOVO 片。
建议患者避免服用TIBSOVO与一个高-脂肪餐。.
指导患者如一剂TIBSOVO被呕吐，不要服用附加剂量，和等待直至下一次计划的剂量。如一剂TIBSOVO被缺失或在寻常时间没有服用，指导患者服用该剂量尽可能立即除非下一剂量在12小时内。患者可在以后天返回至正常的给药时间表。
贮存 TIBSOVO在室温从20°C至25°C(68°F至77°F)。

This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration Issued: JUL 2018