Xermelo(telotristat_ethyl)片使用说明书

2017年2月版
批准日期： 2017年2月28日；公司：Lexicon Pharmaceuticals，Inc.

FDA授权这个申请快速通道指定和优先审评。这个药物还接受孤儿药物指定。

XERMELO(telotristat ethyl)片，为口服使用
适应证和用途
Xermelo是一种色氨酸羟化酶抑制剂适用为被SSA治疗控制不足成年用生长激素抑制素[somatostatin]类似物(SSA)治疗联用在类癌综合证腹泻的治疗。(1)
剂量和给药方法
●成年患者对腹泻被SSA治疗是控制不足患者Xermelo的推荐剂量是250 mg每天三次。(2)
● 与食物服用Xermelo。(2)
● 当短作用奥曲肽[octreotide]与Xermelo联用时，给予Xermelo后至少30分钟给予短作用奥曲肽.(2，7.1)
●如发生严重便秘终止Xermelo.(2，5.1)
剂型和规格
片：250 mg telotristat ethyl(3)
禁忌证
无.(4)
警告和注意事项
便秘：Xermelo减少肠运动频数；监视患者对便秘和/或严重持续或恶化的腹痛。如发生严重便秘或腹痛终止Xermelo。(5.1)
不良反应
最常见不良反应(≥5%)为恶心，头痛，增加GGT，抑郁，胀气，食欲减退，周围水肿，和发热。(6.1)

药物相互作用
CYP3A4底物(如，米达唑仑[midazolam])：同时药物的疗效可能被减低；监视对次优疗效和考虑增加同时药物的剂量。(7.1)
完整处方资料
1 适应证和用途
Xermelo是适用为与类似物(SSA)治疗联用用SSA治疗控制不足成年类癌综合证腹泻的治疗。
2 剂量和给药方法
对用SSA治疗控制不足腹泻患者Xermelo的推荐剂量在成年患者是250 mg每天三次。
给药
● 与食物服用Xermelo [见临床药理学(12.3)，临床研究(14)].
● 当短作用奥曲肽与Xermelo联用，给予Xermelo后至少30分钟给予短作用奥曲肽[见临床药理学(12.3)，临床研究(14)]。
● 如缺失一剂，在常规时间服用下一剂。不要在相同时间服用2剂为做成缺失剂量。
● 如发生严重便秘终止Xermelo[见警告和注意事项(5.1)]。
3 剂型和规格
片：250 mg telotristat ethyl；白色至米色，包衣和卵圆在一侧凹有 “T-E”和其他从侧凹有“250”。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 便秘
Xermelo 减少肠运动频数。在一项12-周，安慰剂-对照试验，其中患者有4或更大 肠运动每天，2/45被治疗患者有一个较高Xermelo的推荐剂量报道的便秘。一例患者便秘是严重的，导致住院。较高于推荐剂量36-周延伸阶段 时，10/115患者报道便秘：一例发生小肠穿孔和一例发生阻塞。在另一个12-周，安慰剂-对照试验其中患者有低于4次肠运动每天，4/25用 Xermelo治疗患者推荐剂量报道便秘。由于有转移类癌肿瘤患者可能有完整性受损的的胃肠道壁，在服用Xermelo患者监视对便秘发生和/或严重，持 续，或恶化的腹痛。如发生严重便秘或严重持续或恶化的腹痛终止Xermelo[见剂量和给药方法(2)，不良反应(6.1)]。
6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在 一项双盲，安慰剂-对照临床试验90有转移神经内分泌肿瘤和类癌综合证腹泻患者研究Xermelo。患者报告4至12间肠运动每天尽管使用SSA治疗在一 稳定剂量共至少3个月[见临床研究(14)]。安慰剂或Xermelo 250 mg被给予每天三次共12周。试验的12-周双盲阶段期间，43%被使用同时抗-腹泻药物(如，氯苯哌酰胺[loperamide])(安慰剂和 Xermelo组中分别36%和51%)，胰酶替代治疗为39%(安慰剂和Xermelo组中分别36%和42%)，和阿片类镇痛药为29%(安慰剂和 Xermelo组中分别24%和33%)的患者。
下面表1列出在试验的12-周安慰剂对照阶段期间，在Xermelo组(N=45)不良反应发生在一个发生率至少5%和在一个发生率大于安慰剂(N=45)。
 
在另一个安慰剂-对照临床试验患者有类癌综合证腹泻和低于4次肠运动每天，下列附加不良反应，未列入表1，在Xermelo治疗组报道腹痛(包括上和下腹痛，腹膨胀和胃肠道疼痛)和便秘被在至少5%的患者和在一个发生率大于安慰剂[见警告和注意事项(5.1)]。
较少常见不良反应:
以下是临床试验的12-周安慰剂-对照阶段期间在低于5%患者接受Xermelo发生不良反应的列出：
研究调查：碱性磷酸酶增加，丙氨酸氨基转移酶增加，和天门冬氨酸氨基转移酶增加。.
一例用Xermelo治疗患者在试验的12-周双盲阶段后36-周开放延伸阶段期间报告球状硬便。
7 药物相互作用
7.1 CYP3A4底物
Xermelo的同时使用可能减低是CYP3A4底物药物的疗效(如，米达唑仑)通过减低他们的全身暴露。监视对次优疗效和考虑增加同时CYP3A4底物的剂量，如需要时[见临床药理学(12.3)]。
7.2 短作用奥曲肽
短 作用奥曲肽与Xermelo的同时给药显著地减低telotristat ethyl和telotristat，活性代谢物的全身暴露。如用短作用奥曲肽治疗是需要与Xermelo联用，Xermelo给药后至少30分钟给予短 作用奥曲肽[见临床药理学(12.3)，临床研究(14)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
没 有在妊娠妇女使用Xermelo的人数据以告知一个药物关联风险。在动物生殖研究中，在器官形成期时口服telotristat ethyl给予大鼠在剂量至750 mg/kg/day(在RHD[推荐人剂量]暴露约9倍)未观察到对胚胎胎儿发育的影响。 妊娠兔器官形成期时用口服telotristat ethyl的治疗在剂量250 mg/kg/day或较高(在RHD暴露约15倍) 产生母体毒性和植入后丢失，和减低胎儿体重在500 mg/kg/day(在RHD暴露约33倍)。在一项围产期发育研究，在母体口服剂量500 mg/kg/day，在器官形成期至哺乳时给予(在RHD暴露约 5倍)产后天0至4时观察到在大鼠子代死亡发生率增加[见数据].
不知道在适应证人群中重大出生缺陷和流产的估算背景风险，所有妊娠有一个重大出生缺陷或其他不良结局的背景风险。在美国一般人群，重大出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2%至4%和15%至20%。
数据
动物数据
在大鼠器官形成期时用口服telotristat ethyl在剂量至750 mg/kg/day(对活性代谢物在RHD约9倍AUC[血浆浓度时间曲线下面积])进行一项胚胎-胎儿发育研究对胚胎胎儿发育未产生危害。
在 妊娠兔器官形成期口服telotristat ethyl，在剂量250和500 mg/kg/day(在RHD对活性代谢物AUC约15倍)植入后丢失发生率增加和在500 mg/kg/day(在RHD对活性代谢物AUC约33倍)观察到胎儿体重减低。在250和500 mg/kg/day时对胚胎-胎儿发育不良效应是伴随母体毒性(体重增量受损和/或死亡率)。在125 mg/kg/day(在RHD对活性代谢物AUC约5倍)未观察到对胚胎-胎儿发育不良效应。
在大鼠器官形成期利用口服经哺乳给予 100，200，and 500 mg/kg/day telotristat ethyl进行一项围产期发育探究。在母体剂量500 mg/kg/day(在RHD对活性代谢物AUC约5倍)在产后0至4天观察到幼兽死亡发生率增加。在母体剂量至在生存子代中500 mg/kg/day，未观察到发育异常或对生长，学习和记忆，或生殖行为影响至子代的成熟的影响。
8.2 哺乳
风险总结
Telotristat ethyl在人或动物乳汁的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁产生的影响没有数据。不知道telotristat ethyl对哺乳喂养婴儿局部胃肠道和全身暴露的影响。哺乳喂养的发育和健康获益应与母体对Xermelo的临床需求和哺乳喂养婴儿来自或来自潜在母体情 况 任何潜在不良影响一并考虑。
临床考虑
监视哺乳喂养婴儿对便秘的症状。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中Xermelo的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在一项Xermelo的临床试验45患者中，19(42%)患者是65岁和以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性或有效性这总体差别，而其他报道的临床经验未曽确定老年和较年轻患者间反应中的差别，但不能除外更大有些老年个体的敏感性。
11 一般描述
Xermelo(telotristat ethyl)片含telotristat ethyl作为telotristat乙缩醛[etiprate]，一种色氨酸羟化酶抑制剂。Telotristat乙缩醛是telotristat ethyl[(S)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1- yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate]的马尿酸盐， 它进行水解至它的活性代谢物，(S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid.
Telotristat乙缩醛的分子式为C27H26ClF3N6O3 • C9H9NO3和它的分子量为754.2。游离碱(telotristat ethyl)的分子量为575.0。化学结构：
 
Telotristat 乙缩醛是一种白色至米色的固体。溶解度在25°C是pH的函数；在pH 1(0.1N HCl)时，溶解度大于71 mg/mL.，在pH 3 磷酸缓冲液时，溶解度为0.30 mg/mL，在pH为5至9时，溶解度可或略不计。在有机溶剂中，telotristat乙缩醛自由地溶解在甲醇，溶于丙酮，后文and 微溶于乙醇。每片Xermelo含250 mg的telotristat ethyl(游离碱)它是等同于328 mg telotristat乙缩醛。Xermelo片的无活性成分包括：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，无水乳糖，聚乙二醇/PEG，硬脂 酸镁，聚乙烯醇[被部分水解]，滑石和二氧化钛。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Telotristat，telotristat ethyl的活性代谢物，是色氨酸羟化酶[tryptophan hydroxylase]的一种抑制剂，它介导在5-羟色胺生物合成中速率限制步骤。在体外telotristat对色氨酸羟化酶的抑制效力是较高于 telotristat ethyl为29倍。 5-羟色胺在介导胃肠道的分泌，，运动，炎症，和感觉中起作用，而在有类癌综合证患者中过度生产。通过色氨酸羟化酶的抑制作用，telotristat和 telotristat ethyl减低周围5-羟色胺的产生，和类癌综合证腹泻的频数。
12.2 药效动力学
在健康受试者，telotristat ethyl 500 mg每天三次(两倍推荐剂量)共14天从基线减低全血5-羟色胺和24-小时尿5-羟吲哚乙酸(u5-HIAA)。早在治疗的5天观察到在24-小时u5-HIAA中减低。
在有转移神经内分泌肿瘤和类癌综合证腹泻患者，用Xermelo 250 mg一天3次治疗6和12周后24-小时u5-HIAA从基线减低，而安慰剂u5-HIAA不减低。
心脏电生理学
推荐剂量250 mg的6倍剂量时，Xermelo不延长QT间隔至任何临床上相关程度。
12.3 药代动力学
吸收
健 康受试者一个单次的口服剂量telotristat ethyl后，telotristat ethyl被吸收和代谢为其活性代谢物，telotristat。0.5至2小时内达到telotristat ethyl的血浆峰浓度，而telotristat的血浆峰浓度1至3小时。其后血浆浓度以双相方式下降。在健康受试者空腹条件下个单次500 mg剂量的telotristat ethyl(推荐剂量两倍)的给药后，对telotristat ethyl均数Cmax和AUC0-inf分别为4.4 ng/mL和6.23 ng•hr/mL。对telotristat均数Cmax和AUC0-inf分别为610 ng/mL和2320 ng•hr/mL。一个单次剂量telotristat ethyl在范围100 mg(最低推荐剂量1000 mg的0.4倍至[4倍最高推荐剂量])在空腹条件下给药后telotristat ethyl和telotristat的血浆峰浓度和AUC表现是剂量正比例.
Telotristat ethyl 500 mg每天三次的多次给药后，在稳态时对telotristat ethyl和telotristat两者的积蓄可忽略不计.
在 用SSA治疗的有转移神经内分泌肿瘤和类癌综合证腹泻患者，对telotristat ethyl和telotristat的中位Tmax分别约为1和2小时。在患者中500 mg telotristat ethyl每天三次，对telotristat ethyl与进餐给药后均数Cmax和AUC0-6hr分别约7 ng/mL和22 ng•hr/mL。对telotristat均数Cmax和AUC0-6hr分别约为900 ng/mL和3000 ng•hr/mL。对telotristat ethyl和telotristat两者的药代动力学参数都是高度变异有变异系数约55%.
食物效应
单 次500 mg剂量Xermelo与食物的给药(推荐剂量的两倍)导致对telotristat ethyl和telotristat两者较高的暴露。在与高脂肪-餐给药后对telotristat ethyl全身暴露显著增加，与空腹状态比较有Cmax，和AUC0-inf较高112%，和264%。
在健康受试者在进食条件下单次500 mg剂量的telotristat ethyl给药后，对telotristat ethyl均数Cmax和AUC0-inf 分别是10.5 ng/mL和21.6 ng•hr/mL。用一个高-脂肪餐与空腹状态比较对telotristat Cmax和AUC0-inf值也分别增加47%和33%，进食条件下对telotristat均数Cmax和AUC0-inf分别为908 ng/mL和2980 ng•hr/mL。[见剂量和给药(2)]。
分布
Telotristat ethyl和telotristat两者与人血浆蛋白结合是大于99%。
体外数据提示telotristat是P-糖蛋白的底物。.
消除
在 健康受试者中单次500 mg口服剂量telotristat ethyl后，对telotristat ethyl表观半衰期为约 0.6小时和对telotristat5小时，健康受试者对telotristat ethyl和telotristat在口服给予telotristat ethyl 500 mg每天三次共14天(两倍推荐剂量)后稳态时表观总清除率(CL/Fss)分别为2.7和152 L/hr。
代谢
口服给药 后，telotristat ethyl通过羧酸酯酶进行水解为telotristat，其活性代谢物。Telotristat被进一步代谢。Telotristat的代谢物中，全身 暴露至一个酸性telotristat的氧化脱氨脱羧基的代谢物为telotristat的约35%。体外数据提示telotristat ethyl和telotristat不是对CYP各种酶的底物。
排泄
单次500 mg口服剂量的14C-telotristat ethyl后，历时240小时回收剂量的93.2%：在粪中回收92.8%，在尿中有低于0.4%被回收。
特殊人群
年龄和性别
群体药代动力学分析表明年龄(18至83岁)和性别不影响telotristat的药代动力学。
肾受损
群体药代动力学分析表明肌酐清除率(20至89 mL/min)不影响telotristat的药代动力学。在肾病终末期需要透析的(ESRD)患者中未曽研究Xermelo。
肝受损
群体药代动力学分析表明轻度肝受损(被定义为总胆红素大于正常上限[ULN]1至1.5倍或AST 大于ULN)不影响telotristat的药代动力学，不知道中度或严重肝受损(被定义为总胆红素大于ULN 1.5倍和对AST任何值)的影响。
药物相互作用研究
Telotristat Ethyl对其他药物的影响
体外研究
尚未曽在体外适当地研究对telotristat ethyl和telotristat诱导CYP酶(1A2和2B6)或抑制CYP酶(2B6，2C8，和2C9)的潜能。
在体外telotristat ethyl抑制P-糖蛋白(P-gp)和乳癌耐药蛋白(BCRP)，但telotristat在临床上相关浓度不抑制P-gp和BCRP。但是，根据体外研究和体内发现在体内药物相互作用潜能通过BCRP的抑制作用药物相互作用的潜能是低。
根 据体外研究，体内药物相互作用潜能在推荐剂量telotristat ethyl和telotristat通过通过有机转运蛋白1(OCT1)，OCT2，有机阴离子转运蛋白1(OAT1)，OAT3，有机阴离子转运多肽 1B1(OATP1B1)，OATP1B3，或胆汁盐输出泵(BSEP)转运蛋白抑制作用是低。
米达唑仑(敏感的CYP3A4底物)
Telotristat ethyl的多次给药后，对同时米达唑仑的全身暴露显著减低。当3 mg米达唑仑与telotristat ethyl 500 mg每天三次(两倍推荐剂量)被共同口服给药5天治疗后，与单独给予米达唑仑比较，对米达唑仑的均数Cmax，和AUC0-inf被分别减低25%，和 48%。活性代谢物，1’-羟基米达唑仑的均数Cmax，和AUC0-inf也被分别减低34%，和48%。米达唑仑及其活性代谢物两者全身暴露的减低提 示 suggests that the glucuronidation of 1’-羟基米达唑仑的葡萄糖醛酸作用可能已被telotristat ethyl增加[见药物相互作用(7.1)]。
非索非那定[Fexofenadine](敏感的P-gp底物)
当单次180 mg剂量的非索非那定被口服地与telotristat ethyl 500 mg 给予每天三次(两倍推荐剂量)共5天的最后剂量共同给药时，非索非那定的Cmax和AUC增加16%。与P-gp底物不像临床尚有意义相互作用。
其他逃亡对Telotristat Ethyl的影响
短作用奥曲肽
在 健康受试者中单次500 mg剂量Xermelo(两倍推荐剂量)，与皮下注射短作用奥曲肽200 µg共同给药后telotristat ethyl的均数Cmax和AUC0-last 分别减低86%和81%；telotristat的均数Cmax和AUC0-last被分别减低79%和68% [见临床研究(14)]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在转基因(Tg.rasH2)小鼠的一项26-周研究，telotristat ethyl在口服剂量至300 mg/kg/day没有致肿瘤生成。
在体外Ames试验，体外用中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验，和体内大鼠微核试验Telotristat ethyl是阴性。.
Telotristat ethyl在口服剂量至500 mg/kg/day(对活性代谢物在RHD约AUC 5倍)被发现对雄性或雌性大鼠的生育力和生殖行为没有影响。
14 临床研究
在 有分化良好转移神经内分泌肿瘤和类癌综合证腹泻成年患者进行Xermelo的一项12-双盲，安慰剂-对照，随机化，多中心试验，患者有4至12间次每天 肠运动尽管SSA治疗使用在一个稳定剂量共少3个月。患者被随机化至安慰剂或治疗用Xermelo 250 mg每天三次。
在一餐或快餐后前或后 1小时内15分钟内给予研究药物[见剂量和给药方法(2)]。所有患者被要求待在他们的基线SSA方案和为缓解症状被允许使用急救药物(短作用奥曲肽)和 抗腹泻药(如，氯苯哌酰胺)。总共90患者为疗效被评价。人群的均数年龄为63岁(范围37至83岁)，50%为男性，和90%为白种人。
主要疗效终点为历时12-周治疗阶段每天平均肠运动数从基线的变化。在下面表2中可找到分析结果。均数是基于有可靠，无缺失数据的天数T，当一例患者有超过6周的缺失数据，从基线变化被考虑等同于零。缺失数据一周被定义为患者缺失在该周每天数据至少4天。
 
在12-周研究中，早在1至3周就观察到Xermelo和安慰剂间肠运动频数每周平均减低中一个差别，和对研究的9周余留时间的持续保持。
为帮助解释肠运动减低结果，在下面图1中描绘了总体肠运动频数减低任何特殊水平报告患者的比例。例如，随机化至Xermelo的33%患者和随机化至安慰剂4%的患者经历在总体平均肠运动从基线减低每天至少2次肠运动。
 
图1：报告肠运动频数总体均数变化的有类癌综合证腹泻患者累计比例
Xermelo与安慰剂的比较中类癌综合证的其他症状(异常疼痛或冲洗)未显示改善。
历 时12-周双盲治疗阶段在Xermelo和安慰剂组，用于急救治疗每天短作用奥曲肽注射平均数分别为0.3和0.7。在接受短作用奥曲肽注射患者的亚组 中，肠运动每天数观察到的减低和治疗 差别是一般地恒定与在患者没有接受急救治疗观察到的减低和差别，和是相似于在上面表2展示的总体数据相似[见剂量和给药方法(2)，药物相互作用 (7.2)].
一项Xermelo 500 mg每天三次第三个随机化治疗臂没有显示对主要终点另外附加治疗获益和比Xermelo 250 mg每天三次有一个更大不良反应的发生率。所以，不推荐Xermelo 500 mg每天三次 [见剂量和给药方法(2)]。
16 如何供应/贮存和处置
如何供应
250 mg片：白色至米色的包膜卵圆片有“T-E”凹陷在一侧和“250”凹陷在其他侧。
Xermelo对总共28天治疗对每个月包发放。每个月包含四个每周盒。每周盒含7个每天剂量包装(天包装).
● NDC 70183-125-84：84片的每月包。每个防儿童每天剂量包装(天包装)含三250 mg片。
贮存
贮存在25ºC(77ºF)；外出允许至15ºC至30ºC(59ºF至86ºF)[见USP控制室温]。
17 患者咨询资料
建议患者:
● 如他们经受严重便秘或严重持续或恶化的腹痛，终止Xermelo和联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]
●与食物服用Xermelo [见临床药理学(12.3)，临床研究(14)]。
● 当短作用奥曲肽是与Xermelo联用，给予Xermelo后至少30分钟给予短作用奥曲肽[见临床药理学(12.3)，临床研究(14)]。
● 如缺失一剂，在常规事件服用下一剂。不要在相同时间服用2剂量组成一个缺失剂量