Dr. Jasmine Ding
瑞格非尼使用说明书：
美国FDA初次批准：2012
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用：
【商品名称】
通用名称：瑞格非尼
品牌名称：Stivarga
通用英文名称：regorafenib
其他名称：Nublexa,RESIHANCE
【成分】
本品主要成分为瑞格非尼
化学名：4- [4 - （{[4-氯-3-（三氟甲基）苯基]氨基甲酰基}氨基）-3-氟苯氧基] -N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物。
分子式：C21H15ClF4N4O3• H2O
分子量：500.83.
【适应症/功能主治】
是一种激酶抑制剂，适用于：
•以前用氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，抗-VEGF治疗以及RAS野生型抗EGFR治疗的转移性结肠直肠癌（CRC）。
•以前曾接受甲磺酸伊马替尼和苹果酸苹果酸盐治疗的局部晚期，不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）。
•以前用索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）
【规格型号】
40mg*84
【用法用量】
推荐剂量是：口服160 mg，每日一次，28天一个周期， 连服前21天.
建议吃低脂饭后服用瑞格菲尼。
【不良反应】
最常见的不良反应（≥20％）是疼痛（包括胃肠和腹痛），HFSR，乏力/疲劳，腹泻，食欲降低/食物摄取，高血压，感染，发音障碍，高胆红素血症，发热，粘膜炎，体重减轻，皮疹和恶心。
【禁忌】无
【注意事项】
•肝毒性：监测肝功能检查。根据严重程度和持续时间，减少或停药。
•感染：在恶化或严重感染的患者中禁止用药。
•出血：严重或危及生命的出血永久性停止用药。
•胃肠穿孔或瘘管：停止使用。
•皮肤毒性：根据皮肤毒性的严重性和持续性，禁止并减少或停止用药。
•高血压：严重或不受控制的高血压应暂时或永久性地停药。
•心脏缺血和梗塞：新的或急性心肌缺血/梗死勿用，并且仅在解决急性缺血事件后恢复。
•可逆性后脑白质病综合征（RPLS）：停止用药。
•创伤愈合并发症：手术前停药。伤口开裂患者停药。
•胚胎 - 胎儿毒性：可引起胎儿的危害。建议对胎儿有潜在危险的妇女，并在治疗期间和最终剂量后2个月内使用有效的避孕措施。建议男性在最终剂量后2个月内使用有效的避孕药。
•胚胎 - 胎儿毒性：可引起胎儿的危害。建议对胎儿有潜在危险的妇女，并在治疗期间和最终剂量后2个月内使用有效的避孕措施。建议男性在最终剂量后2个月内使用有效的避孕药。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠期使用：目前尚无用于妊娠期女性的资料。
哺乳期使用：在人乳汁中的分泌数据不详。护理母亲：停止药物或哺乳，考虑到药物对母亲的重要性。
【儿童用药】
目前尚无用于儿童患者的安全性与疗效的资料。
【老年用药】
老年人用药有效性方面与年轻患者无显著差异。警惕高血压。
【药理作用】
Regorafenib是一种涉及正常细胞功能和病理过程如肿瘤发生，肿瘤血管生成，转移和肿瘤免疫的多种膜结合和细胞内激酶的小分子抑制剂。 在体外生物化学或细胞测定中，罗卡非尼或其主要的人类活性代谢物M-2和M-5抑制RET，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，KIT，PDGFR-α，PDGFR-β，FGFR1，FGFR2，TIE2， DDR2，TrkA，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAF V600E，SAPK2，PTK5，Abl和CSF1R在临床上达到的regorafenib浓度。 在体内模型中，regorafenib在大鼠肿瘤模型中表现出抗血管生成活性，并且在几种小鼠异种移植模型中抑制肿瘤生长，包括一些用于人结肠直肠癌，胃肠道基质和肝细胞癌的肿瘤生长。 Regorafenib还在小鼠异种移植模型和人结肠直肠癌的两个小鼠原位模型中证实了抗转移活性。
【药效动力学】
心脏电生理学
在25名晚期实体瘤患者的开放标签单臂研究中评估了多剂量的瑞格菲尼（160mg，每日一次21天）对QTc间期的作用。 在研究中没有检测到平均QTc间隔（即> 20毫秒）的大的变化。
【药代动力学】
吸收
在具有晚期实体瘤患者的单次160mg剂量的瑞格菲尼后，在4小时的中值时间下，regorafenib达到2.5μg/ mL的几何平均峰值血浆水平（C max），血浆浓度对时间的几何平均面积曲线（AUC）为70.4μg* h / mL。在大于60mg的剂量下，regorafenib在稳态下的AUC增加小于剂量成比例。在稳态下，regorafenib达到几何平均Cmax为3.9μg/ mL，几何平均AUC为58.3μg* h / mL。 AUC和Cmax的变异系数在35％至44％之间。与口服溶液相比，片剂的平均相对生物利用度为69％至83％。
在一项食物效应研究中，24名健康男性在三种不同的场合接受单次160mg剂量的瑞格菲尼：在禁食状态下，用高脂肪膳食和低脂肪膳食。相比之下，高脂肪膳食（945卡路里和54.6克脂肪）将regorafenib的平均AUC增加了48％，M-2和M-5代谢物的平均AUC分别降低了20％和51％禁食状态与禁食条件相比，低脂肪膳食（319卡路里和8.2克脂肪）将regorafenib，M-2和M-5的平均AUC分别提高了36％，40％和23％。 建议使用低脂肪膳食（参见剂量和给药（2.1），临床研究（14）]。
瑞格非尼在24小时给药间隔内观察到多个血浆浓度峰值，进行肠肝循环。 瑞格非尼与人血浆蛋白质高度结合（99.5％）。
代谢与清除
在单次160mg口服剂量的瑞格菲尼后，几何平均（最小至最大）消除半衰期对于regorafenib和血浆中的M-2代谢物分别为28小时（14至58小时）和25小时（14至32小时）。 M-5具有更长的平均（最小到最大）消除半衰期为51小时（32至70小时）。
瑞格非尼由CYP3A4和UGT1A9代谢。 人血浆中稳态状态下测定的瑞格非尼主要循环代谢物为M-2（N-氧化物）和M-5（N-氧化物和N-去甲基）。 两种代谢物具有与regorafenib相似的体外药理活性和稳态浓度。 M-2和M-5具有高蛋白结合（分别为99.8％和99.95％）。
在给予放射性标记的口服溶液，剂量为120毫克后12天内，大约71％的放射性标记剂量在粪便中排泄（47％作为母体化合物，24％作为代谢物），19％的剂量在尿中排泄（17％作为葡糖苷酸） 。
【药物相互作用】
•强CYP3A4诱导剂：避免强CYP3A4诱导剂。
•强CYP3A4 抑制剂：避免强CYP3A4 抑制剂。
•BCRP底物：密切观察患者暴露于BCRP底物的症状。
【药物过量 】
没有已知的解毒剂。 在怀疑过量的情况下，中断治疗，进行支持性护理，并观察直到临床稳定。
【贮藏】
应在25°C以下；外出允许至15°-30°C。[见USP控制室温]。
