COPIKTRA完整处方资料
这些重点不包括安全和有效使用COPIKTRA需所有资料。请参阅COPIKTRA完整处方资料
COPIKTRA (duvelisib)。胶囊 为口服使用
美国初次批准: 2018
警告:致命性和严重毒性: 感染,
腹泻或结肠炎，皮肤反应，和肺炎
对完全黑框警告见完整处方资料
? 致命性和/或严重的感染发生在31%的COPIKTRA治疗患者。监视对感染的体征和症状。
不给COPIKTRA如感染被怀疑。(5.1)
? 致命性和/或严重的腹泻或结肠炎发生在18%的COPIKTRA-被治疗患者。监视对严重腹泻或结肠炎的发展。不给COPIKTRA。(5.2)
? 致命性和/或严重的皮肤反应发生在5%的COPIKTRA-被治疗患者。不给COPIKTRA。 (5.3)
? 致命性和/或严重的肺炎发生在5%的COPIKTRA质量患者。监视对肺症状和间质性浸润。 不给COPIKTRA。(5.4)
适应证和用途
COPIKTRA是一种激酶抑制剂适用为成年患者的治疗有:
? 复发或难治性FL 至少两次以前后复发或难治性FL慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。(1.1)
? 复发或难治性FL至少两次以前全身复发或难治性FL后滤泡性淋巴瘤(FL)。(1.2).
这个适应证是根据总体反应率加速批准下被批准。对这个适应证继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的确证和描述。
剂量和给药方法
胶囊: 25 mg。15 mg。(3)
禁忌症
无。.
警告和注意事项
? 肝毒性: 监视肝功能。(5.5)
? 嗜中性细胞较少: 监视血细胞计数。 (5.6)
? 胎-胎儿毒性: COPIKTRA可能导致味儿危害。忠告患者对胎儿潜在风险和使用和使用有效避孕。 (5.7)
不良反应
最常见不良反应 (> 20%)为腹泻或结肠炎，嗜中性细胞减少，皮疹，疲乏。发热，可是，恶心，上呼吸道感染，肺炎，肌肉骨骼痛。和贫血。 (6)
报告怀疑不良反应，联系Verastem有限公司(Verastem)电话t 877-7RXVSTM或1-877-779-8786，或美国FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
? CYP3A 诱导剂: 避免共同给药与强CYP3A诱导剂。(7.1)
? CYP3A抑制剂: 监视COPIKTRA毒性当共同给药与强或中度CYP3A抑制剂。减低COPIKTRA剂量至15 mg每天2次当共同给药与强CYP3A4抑制剂。(7.1)
? CYP3A底物: 当COPIKTRA与敏感CYP3A底物共同给药时监视毒性的体征。(7.2)
在特殊人群中使用
哺乳: 建议妇女不要哺乳喂养。(8.2)
完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)
COPIKTRA是适用为对成年患者有复发或难治性FL CLL或SLL至少两次以前后复发或难治性FL.的治疗。
1.2 滤泡性淋巴瘤(FL)
COPIKTRA是适用为在至少两次以前全身复发或难治性成年患者有复发或难治性FL的治疗。.
这个适应证是根据总体反应率(ORR)[见临床研究(14.2)]在加速批准下被批准对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的确证和描述。
2 剂量和给药方法
2.1 给药
COPIKTRA的推荐剂量为25 mg作为口服胶囊每天2次(BID)给药有或无食物。一个疗程由28天组成。胶囊应被整吞。建议患者不要打开。破坏，或咀嚼胶囊。
如一剂量被缺失少于6小时建议患者马上服用被缺失剂量和与寻常一样服用下一次剂量。如一个剂量被缺失超过6小时。建议患者等待和在寻常时间服用下一次剂量。
警告:致命性和严重毒性: 感染。腹泻或结肠炎。皮肤反应。和肺炎
? 致命性和/或严重的感染发生在31%的COPIKTRA-被治疗患者。监视感染的体征和症状。不给COPIKTRA如感染被怀疑。[见警告和注意事项(5.1)].
? 致命性和/或严重的腹泻或结肠炎发生在18%的COPIKTRA-被治疗患者。监视严重腹泻或结肠炎 的发生。不给COPIKTRA[见警告和注意事项(5.2)]。
? 致命性和/或严重的皮肤反应发生在5%的COPIKTRA-被治疗患者。不给COPIKTRA[见警告和注意事项(5.3)]。.
? 致命性和/或严重的肺炎发生在5%的COPIKTRA-被治疗患者。监视肺症状和间质性浸润。不给COPIKTRA[见警告和注意事项(5.4)]。
2.2 推荐的预防
用COPIKTRA治疗期间提供对对卡氏肺囊虫(PJP)预防
COPIKTRA治疗完成后继续PJP预防直至绝对CD4+ T细胞计数是大于200细胞/μL。不给COPIKTRA 在患者有怀疑的PJP的任何级别。和终止如PJP被确认。.
考虑预防性抗病毒药COPIKTRA治疗期间预防巨细胞(CMV)感染包括CMV再活化.
2.3 对不良反应剂量修饰
按表1有剂量减低。不给治疗，或COPIKTRA的终止处置毒性
表1. COPIKTRA剂量修饰和毒性处置
毒性 不良反应级别 推荐的处置
非血液学不良反应
感染 级别3或以上感染 ? 不给COPIKTRA直至解决
? 恢复相同或减低剂量(见表2)
临床CMV 感染 或病毒血症 (阳性PCR或抗原测试) ? 不给COPIKTRA直至解决
? 恢复相同或减低剂量(见表2)
? 如COPIKTRA被恢复。监视患者对CMV再活化(通过CR或抗原测试)至少每月PJP
PJP ? 对怀疑PJP。不给COPIKTRA直至评价
? 对确证PJP。终止COPIKTRA非-传染性
非-传染性腹泻或结肠炎 轻度/中度腹泻(级别1-2。超过基线至6粪便每天)和反应对抗腹泻药，或无症状(级别1)
或
无症状(级别1)结肠炎
? 在剂量无改变
? 初始支持治疗用抗腹泻药如有适应证时
? 监视至少每周直至解决
轻度/中度腹泻
(级别1-2。至超过基线每天) 和对抗腹泻药不反应 ? 不给COPIKTRA直至解决
? 初始支持治疗用肠道作用类固醇(如。布地奈德[budesonide])
? 监视至少每周直至解决
? 在减低剂量恢复(见表2)
腹痛。粪便有粘液或血液。肠道习惯变化。腹膜体征,
或
严重腹泻(级别3。>6次粪便每天超过基线) ? 不给COPIKTRA直至解决
? 初始支持治疗用肠道作用类固醇(如。布地奈德)或全身类固醇
? 监视至少每周直至解决
? 恢复在一个减低剂量(见表2)
? 对复发级别3腹泻或复发任何级别结肠炎, 终止
危及生命 ? 终止COPIKTRA
皮肤反应 级别1-2 ? 剂量无变化
? 开始用润滑剂，抗组织胺(对瘙痒)，局部甾体支持护理
? 严密地监视
级别3 ? 不给COPIKTRA直至解决
? 开始用润滑剂，抗组织胺(对瘙痒)，局部甾体支持护理
? 监视至少每周直至解决
? 在减低剂量恢复(见表2)
? 如严重皮肤反应没有改善，变坏，或复发，终止COPIKTRA
危及生命 ? 终止COPIKTRA
SJS, TEN, DRESS (任何级别) ? 终止COPIKTRA
肺炎无怀疑的传染原因 中度(级别2)
症状性肺炎 ? 不给COPIKTRA
? 用全身甾体治疗
? 如肺炎恢复至级别0 或1, COPIKTRA在减低剂量可能被恢复(见表2)
? 如菲-传染性肺炎复发或患者对甾体治疗没有反应, 终止COPIKTRA
严重(级别3)或危及生命肺炎 ? 终止COPIKTRA
? 用全身甾体治疗
ALT/AST升高 3至5 × 正常上限(ULN)(级别 2) ? 维持COPIKTRA剂量
? 监视至少每周直至返回至< 3 × ULN
> 5至20 × ULN (级别 3) ? 不给COPIKTRA和监视至少每周直至返回至 < 3 × ULN
? 在相同剂量恢复COPIKTRA(首次复发)或在减低剂量对随后的复发(见表2)
> 20 × ULN (级别4) ? 终止COPIKTRA
血液学不良反应
嗜中性细胞减低 (ANC) 0.5至1.0 Gi/L ? 维持COPIKTRA剂量
? 监视ANC至少每周
ANC 低于0.5 Gi/L ? 不给COPIKTRA.
? 监视ANC until > 0.5 Gi/L
? 在相同剂量恢复COPIKTRA(首次发生)或在一个减低剂量对随后的发生(见表2)
血小板减少 血小板计数25至< 50
Gi/L (级别3)与级别1 ? 剂量中变化
? 监视血小板计数至少每周
出血
血小板计数25至< 50Gi/L (级别3)与级别2出血或血小板计数< 25 Gi/L(级别4) ? 不给COPIKTRA
? 监视血小板计数直至 ≥ 25 Gi/L和出血的解决(如应用)
? 在相同剂量恢复(首次发生)COPIKTRA 或对随后发生在一个减低剂量(见表2)
缩写: ALT = 丙氨酸转氨酶；ANC = 绝对嗜中性计数；AST = 天门冬氨基转氨酶；CMV = 巨细胞病毒；DRESS = 药物反应有嗜酸性和全身系统；PCR = 聚合酶链反应；PJP = 卡氏肺囊虫；肺炎; SJS = Stevens-Johnson综合征; TEN = 中毒性表皮坏死松解症; ULN = 正常上限
在表2中展示对COPIKTRA推荐的剂量修饰水平。
表2. 剂量修饰水平
给药水平 剂量
初始剂量 25 mg每天2次
剂量减低 15 mg每天2次
随后剂量修饰 终止COPIKTRA如患者是不能耐受15 mg每天2次
2.4 对与CYP3A4抑制剂同时使用剂量修饰
减低COPIKTRA剂量至15 mg每天2次当与强CYP3A4抑制剂(如酮康唑)共同给药[见药物相互作用(7.1)].
3 剂型和规格
强度描述
25 mg白色至灰白色不透明和瑞典橘黄不透明胶囊用黑墨水印有“duv 25 mg” 15 mg粉色不透明胶囊黑墨水印有“duv 15 mg”
4 禁忌症
无。
5 警告和注意事项
5.1 感染
严重，包括致命性(18/442; 4%)，感染发生在31%的患者接受COPIKTRA 25 mg BID (N = 442)。最常见严重的感染为肺炎，脓毒血症，和下呼吸道感染。至任何级别感染发作的中位时间月数(范围: 1 天至32月)，有75%的病例发生在6个月内。COPIKTRA的开始前治疗感染。建议患者报告任何新或变坏感染的体征和症状。对级别3或更高感染。不给COPIKTRA直至感染已解决。恢复COPIKTRA在相同或减低剂量[见剂量和给药方法(2.3)]。严重的，包括致命性，卡氏肺囊虫肺炎(PJP)发生在1%的患者服用COPIKTRA，提供对PJP预防COPIKTRA治疗期间。COPIKTRA治疗的完成后，继续PJP预防直至绝对的CD4+ T细胞计数是大于200细胞/μL。不给COPIKTRA在患者有怀疑的PJP的任何级别，和永久地终止如PJP被确证。CMV再活化/感染发生在1%的患者服用COPIKTRA。考虑预防性抗病毒 COPIKTRA治疗期间预防CMV感染包括CMV再活化。对临床CMV感染或病毒血症，不给COPIKTRA 直至或病毒血症解决。如COPIKTRA被恢复，给予相同或减低剂量和监视患者对CMV再活化通过 PCR或抗原测试至少每月[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.2 腹泻或结肠炎
严重的，包括致命性(1/442; <1%)，或结肠炎发生在18%的患者接受COPIKTRA 25 mg BID (N = 442)。至任何级别腹泻或结肠炎发作中位时间为 4月(范围: 1天至33月)。有75%的病例发生为8月。中位事件时间为0.5月(范围: 1天至29月；第75百分位[75th百分位]: 1月)。忠告患者报告任何新或变坏的 腹泻。对肺-传染性腹泻或结肠炎，遵循以下指导原则:、
对患者存在有轻度或中度腹泻(级别1-2) (即超过基线至6次排便每天)或无症状(级别1)结肠炎。开始支持性护理用抗腹泻药物如适当时，继续COPIKTRA在当前剂量，和监视患者至少每周直至事件解决。如腹泻对抗腹泻治疗是没有反应。不给COPIKTRA和开始支持性治疗用肠道作用类固醇(如布地奈德)。监视患者至少每周。腹泻的解决。考虑在减低剂量再开始COPIKTRA。对患者存在有异常腹痛，粪便有粘液或血液，改变肠习惯，腹膜体征，或有严重腹泻(级别3) (即 > 超过基线6次排便每天)不给COPIKTRA和开始支持治疗用肠道作用类固醇(如布地奈德)或全身类固醇。一个诊断工作-至确定病原，包括结肠镜应被进行。监视至少每周。腹泻或结肠炎的解决时。在减低剂量再开始COPIKTRA。对复发级别3腹泻或任何级别复发性结肠炎，终止COPIKTRA。对威胁生命腹泻或结肠炎终止COPIKTRA[见剂量和给药方法(2.3)]。.
5.3 皮肤反应
严重的，包括致命性 (2/442; < 1%)。皮肤反应发生在5% of患者接受 COPIKTRA 25 mg BID (N = 442). 致命性病例包括药物反应有嗜酸性和全身症状(DRESS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)。 任何级别皮肤反应发作中位时间为3月(范围: 1天至29月，7: 6月)，有一个中位事件时间1月(范围: 1天至37月，75th百分位: 2月)。对严重的事件展示特点被主要地描述为痒，红斑，或斑-丘。较低常展示特征包括皮疹，脱屑, 红皮，皮肤剥脱，角膜细胞坏死，和丘疹。忠告患者报告任何新或变坏的皮肤反应。审评所有同时药物和终止任何药物潜在地贡献至该事件。对患者展示有轻度或中度(级别1-2)皮肤反应，继续在当前剂量使用COPIKTRA。开始用支持护理用润肤剂，抗-组织胺(对瘙痒)，或局部类固醇，和密切地监视患者。对严重(级别3)皮肤反应不给COPIKTRA直至解决。开始支持性护理用类固醇(局部l或全身)或抗-组织胺(对瘙痒)。监视至少每周直至解决。事件的解决时，在减低剂量再开始COPIKTRA，终止COPIKTRA如严重皮肤反应不改善，变坏，或复发。对危及生命皮肤反应。终止COPIKTRA。在患者有SJS。TEN，或任何级别DRESS，终止COPIKTRA[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.4 肺炎
严重的，包括致命性(1/442; < 1%)，肺炎无一个明显传染性原因发生在5%的患者接受COPIKTRA 25 mg BID (N = 442)。至任何级别肺炎发作中位事件为4月(范围: 9天至27月)，有75%的病例发生9月内)。中位事件时间为1月，有75%的病例解决在2月。不给COPIKTRA在患者存在有新或进行性肺体征和症状例如咳嗽，呼吸困难，缺氧，间质性浸润在一个放射性检查，或一个下降超过5%在氧饱和度和对病因评价。如肺炎是传染性，患者可能被重新开始对COPIKTRA在以前剂量一旦感染, 肺体征和和症状解决。对中度非-传染性肺炎(级别2), 用全身皮质激素治疗，和在一个减低剂量恢复COPIKTRA解决时。如非-传染性肺炎复发或对甾类激素治疗不反应，终止COPIKTRA。对严重或危及生命非-传染性肺炎，终止COPIKTRA和用全身甾体激素治疗[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.5 肝毒性
在接受COPIKTRA 25 mg BID(N = 442)患者，级别3和4 ALT和/或AST升高分别发生在8%和2%。. 2%的患者有一个ALT或AST两者大于3 x ULN和总胆红素大于2 x ULN。任何级别转氨酶升高发生中位时间为2月(范围: 3天至26月)，有一个中位事件时间1月(范围: 1天至16月)。用COPIKTRA治疗期间监视肝功能。对级别2 ALT/AST升高(大于3至5 × ULN)。维持COPIKTRA剂量和监视至少每周直至返回至 低于3 × ULN。在相同剂量(首次发生)恢复COPIKTRA或在一个减低剂量对随后的发生。对级别4 ALT/AST升高(大于20 × ULN)终止COPIKTRA[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.6 中性细胞减少
级别3或4中性细胞减少发生在42%的接受COPIKTRA 25 mg BID (N = 442)患者，有级别4中性细胞减少发生在24%的所有患者。至级别≥ 3中性细胞减少发生中位时间为2月(范围: 3天至31月)，有75%的病例发生在4月内。监视嗜中性计数至少每2周共COPIKTRA治疗的头2月。和至少每周在患者有 嗜中性计数< 1.0 Gi/L (级别3-4)。不给COPIKTRA 在患者存在有嗜中性计数< 0.5 Gi/L(级别4)。监视直至ANC为> 0.5 Gi/L。在相同剂量恢复COPIKTRA对首次发生或一个减低剂量对随后发生[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.7 胚胎胎儿毒性
根据在动物中发现和它的作用机制，COPIKTRA可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女。在动物生殖研究中，duvelisib的给予至妊娠大鼠和兔器官形成期间致不良发育结局包括胚胎-胎儿死亡率(再吸收，植入后丢失，和减低活胎)，另外对生长(较低胎儿重量)和结构异常(畸形)在母体剂量接近10倍和39倍最大推荐人剂量(MRHD)的25 mg BID分别在大鼠和兔。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。建议生殖潜能妇女和有生殖潜能女性伴侣男性治疗期间和末次剂量后至少1月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1。8.3)和临床药理学(12.1，12.3)]。
6 不良反应
在临床试验中以下不良反应曾被伴随COPIKTRA和在处方资料其他节更详细被讨论:
? 感染[见警告和注意事项(5.1)]
? 腹泻或结肠炎[见警告和注意事项(5.2)]
? 皮肤反应[见警告和注意事项(5.3)]
? 肺炎[见警告和注意事项(5.4)]
? 肝毒性[见警告和注意事项(5.5)]
? 中性细胞减少[见警告和注意事项(5.6)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，在一个药物临床试验中观察到不良反应率不能直接地与另一个药物的临床试验中率比较和可能不反映在实践中观察到率。
在B-细胞恶性病中临床试验经验的总结
下面描述数据反映对COPIKTRA暴露在两项单-。开放临床试验，一项开放延伸临床试验，和一项 随机化。开放。阳性地对照临床试验总共442患者有以前被治疗的血液学恶性病主要地包括CLL/SLL (69%)和FL(22%)。患者被用COPIKTRA 25 mg BID治疗直至不能接受的毒性或进展疾病。暴露的中位时间为9月(范围: 0.1至53月)，有36% (160/442)的患者有至少12月的暴露。
对442患者。中位年龄为67岁(范围: 30至90岁)。65%为男性，92%为白种人，和93% 有一个东方合作肿瘤组(ECOG)性能状态0至1。患者有一个中位2次以前复发或难治性FL。试验要求肝脏转氨酶至少 ≤ 3 倍正常上限(ULN)，总胆红素 ≤ 1.5 倍ULN，和血清肌酐≤ 1.5 倍ULN。患者被排除对暴露以前至一个PI3K抑制剂4 周内。致命性不良反应末次剂量30天发生在36患者(8%)用COPIKTRA 25 mg BID 治疗的患者。
严重的不良反应被报道在289患者(65%)。最频繁严重的不良反应发生为感染(31%)，腹泻或结肠炎 (18%)，肺炎(17%)，皮疹(5%)，和肺炎(5%)。不良反应导致治疗终止在156患者(35%)，大多数常由于腹泻或结肠炎，感染，和皮疹。COPIKTRA被剂量减低在104患者(24%)由于不良反应，大多数常由于腹泻或结肠炎和转氨酶升高。中位时间至首次剂量修饰或终止为4月(范围: 0.1至27月)，有75%的患者有他妈的首次剂量修饰或终止在7月内。
常见不良反应
表3总结常见不良反应在患者接受COPIKTRA 25 mg BID，而表4总结治疗-出现的实验室异常。最常见不良反应(被报道在≥ 20%的患者)为腹泻或结肠炎，中性细胞减少，皮疹，疲乏，发热，咳嗽。恶心。上呼吸感染。肺炎。肌肉骨骼痛，和贫血。
表3 在有B-细胞恶性病接受 COPIKTRA患者常见不良反应 (≥ 10%发生率)
不良反应 COPIKTRA 25 mg BID
(N = 442)
任何级别
n (%) 级别≥ 3
n (%)
血液和淋巴系统疾患
中性细胞减少 ? 151 (34) 132 (30)
贫血? 90 (20) 48 (11)
血小板减少? 74 (17) 46 (10)
胃肠道疾患
腹泻或结肠炎 ?a 222 (50) 101 (23)
恶心? 104 (24) 4 (< 1)
腹痛 78 (18) 9 (2)
呕吐 69 (16) 6 (1)
黏膜炎 61 (14) 6 (1)
便秘 57 (13) 1 (< 1)
一般疾患和给药部位条件
疲乏? 126 (29) 22 (5)
发热 115 (26) 7 (2)
肝胆疾患
转氨酶升高?b 67 (15) 34 (8)
感染和虫染
上呼吸道感染 ? 94 (21) 2 (< 1)
肺炎?c 91 (21) 67 (15)
下呼吸道感染 ? 46 (10) 11 (3)
代谢和营养疾患
食欲减退 63 (14) 2 (< 1)
水肿? 60 (14) 6 (1)
低钾血症? 45 (10) 17 (4)
肌肉骨骼和结蹄组织疾患
肌肉骨骼痛 ? 90 (20) 6 (1)
关节痛 46 (10) 1 (< 1)
神经系统疾患
头痛? 55 (12) 1 (< 1)
呼吸，熊和纵膈疾患
咳嗽 ? 111 (25) 2 (< 1)
呼吸困难? 52 (12) 8 (2)
皮肤和皮下组织疾患
皮疹 ?d 136 (31) 41 (9)
? 分组术语对反应有多个愿用术语
a 腹泻或结肠炎包括愿用术语: 结肠炎。肠道结肠炎，微镜结肠炎，溃疡结肠炎，腹泻。出血腹泻
b 转氨酶升高包括愿用术语: 丙氨酸转氨酶增加，天门冬氨基转氨酶增加，转氨酶增加，高转氨酶血症，肝细胞损伤，肝毒性
c 肺炎包括愿用术语: 所有愿用术语含"肺炎" 除了对 "吸入性肺炎";支气管肺炎，支气管肺 曲霉病
d 皮疹包括愿用术语:皮炎(包括过敏性。剥脱性。血管周围)。红斑(包括多形性)，皮疹(包括剥脱性。红斑。滤泡。普遍，斑点&丘疹，痒，脓疱)。中毒性表皮坏死松解症和毒性皮肤爆发，药物反应有嗜酸性和全身症状，药疹。Stevens-Johnson综合征
级别4 不良反应发生在≥ 2%的COPIKTRA接受者包括中性细胞减少(18%)。血小板减少(6%)，脓毒血症(3%)，低钾血症和脂每增加(各2%)。和肺炎[pneumonia]和肺炎[pneumonitis] (各2%)。.
表4
最常见新或变坏的实验室异常 (≥ 20%任何级别) 在患者有 B-细胞恶性病接受 COPIKTRA
实验室参数a COPIKTRA 25 mg BID
(N = 442)
任何级别
n (%)b 级别≥ 3
n (%)b
血液学异常
中性细胞减少 276 (63) 184 (42)
贫血 198 (45) 66 (15)
血小板减少症 170 (39) 65 (15)
淋巴细胞增多 132 (30) 92 (21)
白细胞减少 129 (29) 34 (8)
淋巴细胞减少 90 (21) 39 (9)
化学异常
ALT增加 177 (40) 34 (8)
AST增加 163 (37) 24 (6)
脂肪酶增加 133 (36) 58 (16)
低磷酸血症 136 (31) 23 (5)
ALP增加 128 (29) 7 (2)
血清淀粉酶增加 101 (28) 16 (4)
低钠血症 116 (27) 30 (7)
低钾血症 114 (26) 14 (3)
低白蛋白血症 111 (25) 7 (2)
肌酐增加 106 (24) 7 (2)
低钙血症 100 (23) 12 (3)
a 包括实验室异常是新或变坏的在级别或有变坏的来自基线未知.
b 百分率是根据患者数有至少一个基线后评估;并非所有患者被评价.
级别4 实验室异常发生在≥ 2%的患者包括中性细胞减少(24%)，血小板减少(7脂肪酶增加(4%)。淋巴细胞减少(3%)。和白细胞减少(2%).
在CLL/SLL中临床试验经验的总结
研究1
下面安全性数据反映在一项随机化，开放，阳性对照临床试验对成年患者有CLL或SLL患者接受至少一次以前治疗暴露。313患者被治疗，158接受COPIKTRA弹药治疗和155接受ofatumumab。以上442-患者安全性分析包括患者来自研究1。.
COPIKTRA被给予在25 mg BID在28-天治疗疗程直至不能接受的毒性或进账单疾病。比较足组接受12剂的ofatumumab有一个初始计量的300 mg静脉(IV)在天1接着一周以后被7各每周计量的2000 mg IV。接着4周以后被2000 mg IV每4周共4剂。在总体研究人群，中位年龄为69岁(范围: 39至90岁)。60%为男性，92%为白种人，和91%有一个ECOG性能状态0至1。患者有一个中位2次以前复发或难治性FL，有61%的患者曾接受2或更多以前复发或难治性FL。试验要求一个血红蛋白≥ 8 g/dL和血小板≥ 10,000 μL有或无输血支持，肝转氨酶 ≤ 3 倍正常上限(ULN)，总胆红素 ≤ 1.5 倍ULN，和血清肌酐 ≤ 2 倍ULN。试验排除患者有以前自身移植6月内或同种异体移植。暴露以前至一个PI3K抑制剂或一个Bruton的酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，和不能控制自身免疫溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜。随机化治疗期间，至COPIKTRA暴露的中位时间为11.6月有72% (114/158)暴露共≥ 6月和49% (77/158)暴露共 ≥ 1年。至ofatumumab的暴露中位时间为5.3月，有77%(120/155)接受至少12剂量的10。.
末次剂量的30天内致命性不良反应发生在12%(19/158)的用COPIKTRA治疗患者和在4%(7/155)的用ofatumumab治疗患者。严重的不良反应被报道在73% (115/158)的用COPIKTRA治疗患者和大多数往往涉及感染(38%的患者; 60/158)和腹泻或结肠炎(23%的患者; 36/158)。
COPIKTRA被终止在57患者(36%)，大多数常由于腹泻或结肠炎, 感染，和皮疹。COPIKTRA被给予是剂量减低在46患者(29%)由于不良反应, 大多数常由于腹泻或结肠炎和皮疹。
常见不良反应
表5总结在研究1中选择的不良反应，而表6总结治疗出现实验室异常。最常见不良反应用COPIKTRA (报道在≥ 20%的患者)为腹泻或结肠炎，中性细胞减少，发热，上呼吸道感染，肺炎，皮疹，疲乏，恶心，贫血和咳嗽。
级别4 实验室异常发生在 ≥ 2%的COPIKTRA治疗患者包括中性细胞减少(32%)。血小板减少(6%)。淋巴细胞减少(3%)，和低钾血症(2%)。上述数据是不适宜基础为比较研究药物和阳性对照的发生率。.
在FL中临床试验经验的总结
下面描述的数据反映对COPIKTRA 25 mg BID的暴露在96患者有复发或难治性FL。这些患者是包括在442-患者安全性分析上述。治疗的中位时间为24周，有46%的患者被暴露共≥ 6月和19%被暴露共 ≥ 1年。.
中位年龄为64岁(范围: 30至82岁)，和93%有一个ECOG性能状态0 至1。患者有一个中位3以前全身 复发或难治性FL。严重的不良反应被报道在58%和大多数常涉及腹泻或结肠炎，肺炎，肾功能不全，皮疹，和脓毒血症。大多数常见不良反应(≥ 20%的患者)为腹泻或结肠炎，恶心，疲乏，肌肉骨骼痛，皮疹，中性细胞减少，咳嗽，贫血，发热，头痛，粘膜炎，腹痛，呕吐，转氨酶升高，和血小板减少。 不良反应导致COPIKTRA终止在29%的患者，大多数常由于腹泻或结肠炎和皮疹。COPIKTRA被剂量减低在23%由于不良反应，大多数由于转氨酶升高，腹泻或结肠炎，脂肪酶增加，和感染。
7 药物相互作用
7.1 其他药物对COPIKTRA的影响
CYP3A诱导剂
共同给药与一种强CYP3A诱导剂减低duvelisib曲线下面积(AUC)[见临床药理学(12.3)]，它可能减低 COPIKTRA疗效。避免共同给药的COPIKTRA与强CYP3A4 诱导剂。
CYP3A抑制剂
与一种强CYP3A抑制剂共同给药增加duvelisib AUC[见临床药理学(12.3)]，它可能增加COPIKTRA毒性的风险。减低COPIKTRA剂量至15 mg BID当与一种强CYP3A4抑制剂共同给药[见剂量和给药方法 (2.4)]。
7.2 COPIKTRA对其他药物的影响
CYP3A底物
与COPIKTRA共同给药增加敏感CYP3A4底物的AUC[见临床药理学(12.3)]它可能增加这些药物毒性的风险。考虑减低敏感CYP3A4底物的剂量和监视共同给药CYP3A敏感底物的毒性。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据来自动物研究发现和作用机制。COPIKTRA可能致胎儿危害当给予至妊娠妇女[见临床药理学(12.1)]。在T妊娠妇女中没有可供利用数据告知药物关联风险。在动物生殖研究中，给予duvelisib至妊娠大鼠和兔在器官形成期间致不良发育结局包括胚胎-胎儿死亡率(再吸收，植入后丢失，和减低活胎)，另外对生长(较低胎儿体重)和结构异常(畸形)在母体剂量10倍和39倍MRHD的25 mg BID分别在大鼠和兔(见数据)。.
不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的估算北京风险。所有妊娠有出生缺陷，丢失，或其他不良结局的给精风险。在美国一般人群中，重大出生缺陷和临床认可妊娠的估算背景风险分别是2至4%和15至20%。
数据
动物数据
在大鼠，妊娠动物胚胎-胎儿发育研究中，妊娠动物接受每天口服剂量的0，10，50，150和275 mg/kg/day在器官形成阶段期间。Duvelisib的给药在剂量≥ 50 mg/kg/day导致不良发育结局包括减低的胎儿体重和外部异常(弯尾和胎儿全身水肿)，和剂量≥ 150 mg/kg/day导致在母体毒性包括死亡率和不活胎儿(100%再吸收)在活存母兽。在另外研究中妊娠大鼠接受口服剂量的duvelisib直至35 mg/kg/day器官形成阶段期间，无母体或胚胎效应被观察到。50 mg/kg/day在大鼠中是接近 – 倍数 MRHD的25 mg BID。在一项胚胎-胎儿发育研究在兔中，妊娠动物接受每天口服剂量的duvelisib为0，25，100，和200 mg/kg/day在器官形成阶段期间。Duvelisib的给药在剂量 ≥ 100 mg/kg/day导致母体毒性(体重减轻或较低的均数体重和增加死亡率y)和不良发育结局(增加再吸收和植入后丢失，流产，和减低活存胚胎数量)。在另一项研究中妊娠兔接受口服剂量的duvelisib直至75 mg/kg/day。无母体或胚胎-胎儿效应被观察到。在兔中100 mg/kg/day剂量是接近39倍MRHD的25 mg BID。
8.2 哺乳
风险总结
在人乳汁中没有关于duvelisib和/或它的代谢物存在的数据。没有对哺乳喂养儿童的影响，或对乳汁尝试影响的数据。因为来自在哺乳喂养儿童对严重的不良反应的潜能，建议哺乳妇女在服COPIKTRA期间和末次剂量后共至少1个月，不要哺乳喂养。
8.3 生殖潜能的女性和男性
妊娠测试
COPIKTRA可能致胎儿危害当给予一位妊娠妇女时。见[在特殊人群中使用(8.1)]。COPIKTRA的治疗开始前进行妊娠测试。.
避孕
女性
根据动物研究，COPIKTRA可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女。忠告生殖潜能女性使用有效避孕，用COPIKTRA治疗期间和末次剂量后共至少1月。
男性
忠告有生殖潜能的女性伴侣的男性患者使用有效避孕用COPIKTRA治疗期间和末次剂量后共至少1月。
不孕不育
根据动物中睾丸发现，男性生育力可能被用COPIKTRA治疗受损[见非临床毒理学(13.1)]。对COPIKTRA对人生育力的影响没有数据。
8.4 儿童使用
尚未进行儿童研究确定COPIKTRA的安全性和有效性尚未被确定在儿童患者. Pediatric studies have
8.5 老年人使用
COPIKTRA 的临床试验包括270患者(61%)它为65岁和以上和104 (24%)为75岁和以上。患者低于65岁和患者65岁和以上间未观察到在疗效和安全性中重大差别。
11 描述
COPIKTRA (duvelisib)是一种磷脂酰肌醇3-激酶PI3K-δ和PI3K-γ的双重抑制剂。Duvelisib是一种白色-至-灰白色结晶固体有经验式C22H17ClN6O?H2O和一个分子量434.88 g/mol。水化可能随相对湿度变化。Duvelisib含一个单一手性中心为(S)对映体。Duvelisib是溶于乙醇和实际上不溶于水。Duvelisib在化学上被描述为一个的水化物(S)-3-(1-(9H-purin-6-ylamino)ethyl)-8-chloro-2-phenylisoquinolin-1(2H)-one和有以下化学结构:
COPIKTRA 胶囊为为口服给药和被供应为白色至灰白色不透明和夹心饼干橘红色不透明胶囊(25 mg，在无数回基础)或粉色不透明胶囊(15 mg，在无水基础)，和含以下无活性成分: 胶态二氧化硅。聚乙烯吡咯烷，硬脂酸镁，和微晶纤维素。胶囊壳含明教，二氧化钛，黑墨水，和氧化铁红。.
12 临床药理学
12.1 作用机制
Duvelisib是一种PI3K的抑制剂，抑制性活性主要地对表达在正常和恶性B-细胞上的PI3K-δ和PI3K-γ同工型。Duvelisib诱导生长抑制作用和减低来自恶性B-细胞和在原发性CLL肿瘤细胞衍生细胞系生活力[viability]。Duvelisib抑制机制关键细胞-信号通路，包括B-细胞受体信号和CXCR12-媒介的恶性B-细胞趋化性[chemotaxis]。此外，Duvelisib抑制CXCL12-诱导的T细胞迁移和M-CSF和IL-4驱动的巨噬细胞M2极化[polarization]。
12.2 药效动力学
在推荐剂量25 mg BID，被观察到用COPIKTRA治疗患者减低磷酸化AKT的水平(一种对PI3K抑制作用下游标志物)。
心脏电生理学
在有以前被治疗过血液学恶性病患者中，评价多剂量的COPIKTRA 25和75 mg BID对QTc间期的影响。未观察到在 QTc间期中增加> 20 ms。
12.3 药代动力学
Duvelisib暴露以剂量-正比例方式增加暴露，跨越一个剂量范围8 mg至75 mg每天2次(0.3至3倍推荐剂量)。.
在稳态时，duvelisib 25 mg BID给予后，在患者中几何均数(CV%)最大浓度(Cmax)为1.5 (64%) μg/mL和AUC为7.9 (77%) μg?h/mL.
吸收
在健康志愿者中，单次口服剂量25 mg duvelisib后，绝对生物利用度为42%。观察到在患者中达峰浓度中位时间(Tmax)为在1至2小时。
食物的影响
COPIKTRA可被给药不考虑食物。一个单次剂量的COPIKTRA与一个高-脂肪餐给予(脂肪占餐总卡路里量的接近50%)，相对于空腹条件，减低Cmax接近37%和减低AUC接近 6%。
分布
Duvelisib的蛋白结合是大于98%与无浓度依赖性。均数血-与-血浆比值为0.5。在稳态时，几何均数(CV%)表观分布容积(Vss/F)为28.5 L(62%)。在体外Duvelisib是P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的底物。
消除
几何均数(CV%)表观全身清除率在稳态时为4.2 L/hr (56%)在患者有淋巴瘤或白血病。Duvelisib的几何均数(CV%)末端消除半衰期为4.7小时(57%)。
代谢
Duvelisib 是主要通过细胞色素P450 CYP3A4被代谢。.
排泄
一个单次25 mg口服剂量的放射性标记的duvelisib后，79%的放射性倍排泄在粪(11%未变化)和14% 被排泄在尿中(< 1% 未变化)。
特殊人群。
年龄(18至90岁)，性别，种族，肾受损(肌酐清除率23至80 mL/ min), 肝受损(Child Pugh类别 A，B，和C)和体重(40至154 kg) 对duvelisib的暴露没有临床上一一影响。
药物相互作用研究
强和中度CYP3A抑制剂
强CYP3A抑制剂酮康唑[ketoconazole](在200 mg BID共5天)，一种强抑制剂CYP3A4，与一个单次口服10 mg剂量的COPIKTRA在健康成年 (n= 16)的共同给药增加duvelisib Cmax至1.7-倍和AUC至4-倍。根据基于生理学药代动力学(PBPK)模型分析和模拟，增加对duvelisib的暴露被估算将是~2-倍在稳态当同时使用与强CYP3A4抑制剂例如酮康唑[见剂量和给药方法(2.3)和药物相互作用(7.1)]。 PBPK模型分析和模拟估计没有影响对duvelisib暴露来自同时使用轻度或中度CYP3A4抑制剂。
强和中度CYP3A4诱导剂
600 mg每天1次利福平[rifampin]，一种强CYP3A诱导剂的共同给药，共7天与一个单次口服25 mg COPIKTRA给药在健康成年(N = 13)减低duvelisib Cmax 至66%和AUC至82%。
未曾研究中度CYP3A4诱导作用的影响[见药物相互作用(7.1)]。.
CYP3A4底物
多剂量的COPIKTRA 25 mg BID共5 天与单次口服2 mg米达唑仑，一种敏感 CYP3A4底物的共同给药，在健康成年(N = 14)，增加米达唑仑AUC 至4.3-倍和Cmax至2.2-倍[见药物相互作用(7.2)]。
体外研究
Duvelisib是P-糖蛋白(P-gp)和乳癌-耐药蛋白(BCRP)的底物。 Duvelisib不抑制OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，OATP1B3，BCRP，或P-gp。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾用duvelisib进行致癌性研究。
在体外或体内分析种Duvelisib不致遗传损伤。
未曾用duvelisib进行生育力研究。在重复给药毒性研究中，在雄性和雌性大鼠中观察到组织学发现和包括睾丸(精细管上皮萎缩，减低重量，软睾丸)，和附睾(大小小，少/无精子在雄性和卵巢(减低重量)和子宫(萎缩)在雌性。
14 临床疗效
14.1 在发或难治性FL CLL/SLL疗效
研究1
一项随机化。多中心。开放试验(研究1; NCT02004522)比较COPIKTRA相比ofatumumab在319成年有CLL患者(N = 312)或SLL(N = 7)至少一次以前治疗后，试验排除患者有以前自身移植有6个月或同种异体移植。暴露以前至一个PI3K抑制剂或一个Bruton的酪氨酸激酶(BTK)。
抑制剂. 试验需要的肝转氨酶 ≤ 3 倍正常上限(ULN)，但还是胆红素 ≤ 1.5 倍ULN，和血清肌酐≤ 2倍ULN。研究随机化患者有一个1:1比值接受或COPIKTRA 25 mg BID直至疾病进展或不能接受毒性或ofatumumab共7个疗程。Ofatumumab被静脉地给予在一个初始剂量的300 mg，接著一周后被2000 mg 每周1次共7剂量，和然后2000 mg每4周1次共另外4剂量。COPIKTRA的批准是根据患者的疗效和安全性分析与至少2次以前线治疗分析，其中获益:风险表现较大在这个更严重地预治疗人群与总体试验人群比较。
在这个亚组(95随机化至COPIKTRA。101至ofatumumab)，中位患者年龄为69岁(范围: 40至90岁)，59%为男性，和88%有一个ECOG性能状态0或1。46%接受2次以前线治疗，和54%接受3或更多以前线。
在基线时，52%的患者有至少一个肿瘤≥ 5 cm，和22%的患者有一个记录的17p缺失。随机化治疗期间，对暴露COPIKTRA的中位时间为13月(范围: 0.2至37)，有80%的患者接受至少6月和52%接受COPIKTRA至少12月。对ofatumumab暴露的中位时间为5月(范围: < 0.1至6)。疗效是根据 无进展生存(PFS)当被一个独立审评委员会(IRC)评估。其他疗效测量包括总体反应率。在表8和图1中特异性地比较，在用至少两个以前复发或难治性FL被治疗患者展示COPIKTRA与ofatumumab的疗效。
图1.在有至少2次以前复发或难治性FL患者每IRC PFS Kaplan-Meier曲线研究1)
14.2 在复发或难治性FL中疗效
研究2
根据一个单-臂, 多中心试验(研究2; NCT02204982)在患者有以前治疗过FL中确定COPIKTRA的疗效。在这项研究中，COPIKTRA 25 mg BID被给予在有FL (N = 83) 患者是对利妥昔单抗和对或化疗或放射免疫治疗难治。难治疾病被定义为低于一个部分缓解或复发在最后剂量后6月内复发。试验排除患者有级别3b FL，巨细胞转化，以前同种异体移植，和暴露以前至一个PI3K抑制剂或至一个Bruton的酪氨酸激酶抑制剂。中位年龄为64岁(范围: 30至82岁)，68%为男性，和37%有在基线评估的巨大肿块(靶点病变≥ 5 cm)。患者有一个中位数3的以前线治疗(范围: 1至10)，有94%属于对他妈的末次治疗难治和81%属于难治对2或更多以前线治疗。大多数患者(93%)有一个ECOG性能状态0或1。对COPIKTRA的中位暴露时间为5月(范围: 0.4至24)，有41%的患者接受至少月和10% 接受至少12月的COPIKTRA。疗效是根据总体反应率和反应的时间被一个IRC评估(表9)。
16 如何供应/贮存和处置
COPIKTRA (duvelisib)胶囊被供应如下:
胶囊强度 描述 包装规格 NDC No.
25 mg 白色至灰白色和瑞典橘黄不透明胶囊黑墨水标记有“duv 25 mg” ? 28天塑料盒(每塑料盒含 2 × 28-计数包装) ? 71779-125-02
15 mg 粉色不透明胶囊黑墨水标记有 “duv 15 mg” ? 56-计数HDPE bottles ? 71779-125-01
缩写: HDPE = 高密度聚乙烯; NDC = 美国国家药品编码; no. = 数
贮存在20°至25°C (68°至77°F)，外出时允许在15°至30°C (59°至86°F)[见USP控制室温]。保留着原始包装直至发放。分发期间包装在原始容器。
17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
医生和卫生保健专业人员被建议与患者讨论以下用COPIKTRA治疗前:
? 感染
忠告患者COPIKTRA可能致可能是致命性的严重的感染。忠告患者立即地报告感染的症状(如发热，发冷)[见警告和注意事项(5.1)]。
? 腹泻或结肠炎
忠告患者COPIKTRA可能致严重的腹泻或结肠炎(肠道的炎症)可能是致命性，和立即地告知他们的卫生保健提供者关于任何新或变坏的腹泻，粪便有粘液或血，或腹痛[见警告和注意事项(5.2)]。
? 皮肤反应
忠告患者COPIKTRA可能致一种严重的皮疹可能是致命性，和立即地告知他们的卫生保健提供者 如他们发生一种新或变坏的皮疹[见警告和注意事项(5.3)]。
? 肺炎
忠告患者COPIKTRA可能致肺炎(肺的炎症)它可能是致命的，和报告任何新或变坏的互相症状包括咳嗽或呼吸困难[见警告和注意事项(5.4)]。
? 肝毒性
忠告患者COPIKTRA可能致在肝酶中显著升高，和肝测试的监视是需要的。建议患者报告肝功能失调的症状包括黄疸(黄眼或黄皮肤)，腹痛，瘀伤，或出血[见警告和注意事项(5.5)]。
? 中性细胞减少
建议患者对定期监视血细胞计数的需要。建议患者立即地告知他们的卫生保健提供者如他们发生一个感染或感染的任何体征[见警告和注意事项(5.6)]。
? 胚胎-胎儿毒性
建议女性告知她们的卫生保健提供者如她们是妊娠或成为妊娠。告知女性患者对胎儿的风险[见在特殊人群中使用(8.1)]。
建议生殖七年的女性使用有效比孕治疗期间和接受COPIKTRA的末次剂量后共至少1月[见警告和注意事项(5.7)和在特殊人群中使用(8.1。8.3)]。
建议有生殖潜能女性伴侣的男性使用有效避孕用COPIKTRA治疗期间和末次剂量后共至少1月[见警告和注意事项(5.7)和在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。
? 哺乳
建议哺乳妇女不要不然喂养用COPIKTRA治疗期间和摩擦剂量后共至少1月[见在特殊人群中使用 (8.2)]。
建议患者告知他们的卫生保健提供者所有同时药物，包括处方药，非处方药，维生素，和草药产品，用COPIKTRA治疗期间和前[见药物相互作用(7)]。
? 对服用COPIKTRA指导
建议患者服用COPIKTRA精确地如同处方。COPIKTRA可能被服用有或无食物，胶囊应被整吞[见剂量和给药方法(2.1)]。
建议患者如一剂被缺失少于6小时，马上服用缺失记录和服用下一次剂量如同寻常。如一剂被缺失超过6小时，建议患者等待在寻常时间服用线依次剂量[见剂量和给药方法(2.3)]
