Ingrezza(valbenazine)胶囊使用说明书
Ingrezza(valbenazine)胶囊使用说明书2017年4月第一版
批准日期：2017年4月11日；公司：Neurocrine Biosciences，Inc.
为治疗：迟发性运动障碍
美国FDA批准第一个药物治疗迟发性运动障碍[tardive dyskinesia]
FDA的药品评价和研究中心内精神产品部主任Mitchell Mathis，M.D.说："迟发性运动障碍可能正在残疾和可能进一步使有精神疾患患者感到羞耻[stigmatize 患者]，""批准首个为迟发性运动障碍治疗的药物对患这种情况患者是一个重要进展。"
FDA授权这项申请快速通道，优先审评和突破性治疗指定。
这些重点不包括安全和有效使用INGREZZA需所有资料。请参阅INGREZZA完整处方资料。
INGREZZATM(valbenazine)胶囊，为口服使用
适应证和用途
INGREZZA是一种囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)抑制剂适用为有迟发性运动障碍成年的治疗。(1)
剂量和给药方法
● 初始剂量是40 mg每天1次。一周后，增加剂量至推荐剂量的80 mg每天1次。(2.1)
● 可被有或无食物服用。(2.1)
● 对有中度或严重肝受损患者推荐剂量是40 mg每天1次。(2.2)
●根据耐受性已知CYP2D6差代谢者考虑剂量减低。(2.2)
剂型和规格
胶囊：40 mg.(3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
● 嗜睡：可能损害患者的驾驶或操作危害性机械的能力。(5.1)
● QT延长：可能致QT间期延长。有先天性长T 综合证或有心律失常伴随延长QT间期患者避免使用.(5.2)
不良反应
最常见不良反应(≥5%和安慰剂率两倍): 嗜睡.(6.1)
药物相互作用
剂量调整由于药物相互作用(2.3，7):
特殊人群中使用
● 妊娠：可能致胎儿危害。(8.1)
● 哺乳：建议不要哺乳喂养。(8.2)
●肾受损：有轻度至中度肾受损患者无需剂量调整。建议有严重肾受损患者不使用。(8.8)
完整处方资料
1 适应证和用途
INGREZZA是适用为有迟发性运动障碍成年的治疗[见临床研究(14)].
2 剂量和给药方法
2.1 给药和给药方法资料
对INGREZZA初始剂量是40 mg每天1次。一周后，增加剂量至推荐剂量80 mg每天1次。对有些患者考虑继续40 mg每天1次。INGREZZA口服地有或无食物给予[见临床药理学(12.3)].
2.2 对患者有肝受损推荐剂量
对有中度或严重肝受损(Child-Pugh评分7至15)患者推荐剂量是INGREZZA 40 mg每天1次[见在特殊人群中使用(8.7)，临床药理学(12.3)]。
2.3 对已知CYP2D6差代谢者推荐剂量
对已知CYP2D6差代谢者根据耐受性考虑减低INGREZZA剂量[见在特殊人群中使用(8.6)，临床药理学(12.3)]。.
2.4 与强CYP3A4诱导剂和强CYP3A4或CYP2D6抑制剂同时使用推荐剂量
与强CYP3A4诱导剂的共同给药
建议强CYP3A4诱导剂不与INGREZZA[见药物相互作用(7.1)].
与强CYP3A4抑制剂共同给药
当INGREZZA与一个强CYP3A4抑制剂共同给药减低INGREZZA剂量至40 mg每天1次[见药物相互作用(7.1)]。
与强CYP2D6抑制剂共同给药
当INGREZZA是与一个强CYP2D6抑制剂共同给药根据耐受性考虑减低INGREZZA剂量[见药物相互作用(7.1)]。
3 剂型和规格
INGREZZA是可得到作为40 mg胶囊。白色不透明体部和紫色帽胶囊印有黑墨水‘VBZ’和‘40’。
4 禁忌证
无。.
5 警告和注意事项
5.1 嗜睡
INGREZZA可能致嗜睡。患者不应进行活动需要精神警戒例如操作汽车或操作危险性机械直至他们知道他们如何将受INGREZZA影响[见不良反应(6.1)]。
5.2 QT延长
INGREZZA可能延长QT间期，虽然在用推荐剂量预期的浓度QT延长的程度没有临床上意义。在患者用一种强CYP2D6或CYP3A4抑制剂，或患者是CYP2D6差代谢者，INGREZZA浓度可能是较高和QT延长临床上意义[见临床药理学(12.2)]。患者是 CYP2D6差代谢者或正在用一种强CYP2D6抑制剂，可能需要剂量减低。对用一种强CYP3A4抑制剂患者，减低INGREZZA剂量至40 mg每天1次[见剂量和给药方法(2.3，2.4)]。
INGREZZA应被避免在有先天性长QT综合证或有心律失常伴随一个延长QT间期患者。对处于一个延迟的QT间期风险增加患者，增加剂量前评估QT间期。
6 不良反应
说明书的其他节中更详细讨论以下不良反应：
● 嗜睡[见警告和注意事项(5.1)]
● QT延长[见警告和注意事项(5.2)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
可变的和固定剂量安慰剂-对照试验经验
在3项安慰剂-对照研究中评价INGREZZA的安全性，在每6周时间(固定剂量，剂量递增，剂量减低)，包括445例患者。患者为26至84岁有中度至严重迟发性运动障碍和有同时情绪疾患的诊断(27%)或精神分裂/情感分裂性精神障碍(72%)。均数年龄为56岁。患者为57%高加索人，39% 非洲美国人，和4%其他。关于民族，28%是西班牙或拉丁美洲。所有受试者剂型以前抗精神病药稳定方案；在研究纳入时分别85%和27%的受试者是用不典型和典型抗精神病药物。
不良反应导致终止治疗
总共3%的INGREZZA治疗患者和2%安慰剂-治疗患者因为不良反应终止。
常见不良反应
在表1中展示发生在3项安慰剂-对照研究中在发生率≥2%和大于安慰剂不良反应
INGREZZA的上市前评价时观察到其他不良反应
下面显示发生率≥1%和大于安慰剂其他不良反应。以下列出不包括不良反应：1) 在以前表或说明书其他处早已列出，2) 一个药物的原因是遥远的，3) 是如此一般，没有信息意义，4) 是被认为没有临床意义，或 5) 发生率等同或低于安慰剂。
内分泌疾患：血糖增加
一般疾患：体重增加
感染疾患：呼吸感染
神经学疾患：流涎，运动障碍，椎体外症状(非-静坐不能)
精神疾患：焦虑，失眠
在对照试验中，有催乳素剂量-相关增加。此外，有剂量-相关碱性磷酸酶和胆红素增加，提示对胆汁郁积潜在风险。.
7 药物相互作用
7.1 与INGREZZA有临床重要相互作用的药物
7.2 有与INGREZZA无重要相互作用药物
根据体外研究结果当与CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1，或CYP3A4/5的底物联用，对INGREZZA无需剂量调整。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
对INGREZZA使用在妊娠妇女中可得到的数据有限不足以告知一个药物-关联风险。在动物生殖研究中，当valbenazine被口服给予至大鼠和兔在器官形成阶段时在剂量根据mg/m2体表面积最大推荐人剂量(MRHD)的80 mg/day的至分别1.8或24倍未观察到畸形。但是， valbenazine给予妊娠大鼠在器官形成期时至哺乳产生死胎幼畜数量增加和产后幼畜死亡率在剂量根据mg/m2<1 倍MRHD[见数据]。忠告一位妊娠妇女对胎儿潜在风险。
不知道适应证人群重大出生缺陷和流产的估算背景风险。
所有妊娠有一个背景风险的出生缺陷，丢失，或其他不良结局。在美国一般人群重大出生缺陷和流产的背景风险分别是2-4%和15-20%的临床上认可的妊娠。
数据
动物数据
Valbenazine被口服给予妊娠大鼠在器官形成期阶段在剂量1，5，和15 mg/kg/day，根据mg/m2体表面积它是MRHD of 80 mg/day约0.1，0.6，和2倍。Valbenazine产生一个母体体重增量显著减低MRHD的80 mg/day根据mg/m2在0.6和2倍。当valbenazine被给予根据mg/m2 MRHD of 80 mg/day的剂量至2倍不产生不良胚胎胎儿效应。
在器官形成期阶段Valbenazine被口服地给予妊娠兔在剂量20，50，and 100 mg/kg/day，根据mg/m2它是约5，12，和24倍的MRHD of 80 mg/day。根据mg/m2，在剂量至MRHD的80 mg/day的24倍未观察到畸形。但是，valbenazine产生一个胎儿发育的延迟(减低胎儿体重和延迟骨化)根据mg/m2在24倍的MRHD的80 mg/day，可能地继发于母体毒性(减低食物摄取和体重丢失)。
Valbenazine被口服给予妊娠大鼠在器官形成期阶段至哺乳(妊娠天7至分娩后天20)在1，3，和10 mg/kg/day，根据mg/m2它是MRHD的80 mg/day的约0.1，0.4，和1.2倍。Valbenazine 产生一个死胎的发生率中增加和产后幼兽死亡率，根据mg/m2在MRHD的80 mg/day的0.4和1.2倍。
根据mg/m2在剂量为MRHD的80 mg/day的<1倍时Valbenazine不影响神经行为功能包括学习和记忆和对性成熟无影响(因为高剂量组的多数死亡(1.2倍的MRHD)，在这组中没有评估这些参数)。
8.2 哺乳
风险总结
没有关于the presence of valbenazine或其代谢物在人乳汁中存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁产生影响的资料。大鼠在口服给予Valbenazine和其代谢物后在大鼠乳汁中曽被检测到浓度较高与血浆根据mg/m2在剂量0.1至1.2倍MRHD。根据动物发现在被暴露儿童和幼兽死亡率，建议在用INGREZZA治疗期间和最后给药后共5天不要哺乳喂养。
8.4 儿童使用
未曽在儿童患者中确定INGREZZA的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
对老年患者无需剂量调整。在3项INGREZZA的随机化，安慰剂-对照研究，16%为65岁和以上。比65岁更老患者与较年轻患者比较安全性和有效性相似。
8.6 CYP2D6差代谢者
对已知的CYP2D6差代谢者根据耐受性考虑减低INGREZZA剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。在CYP2D6差代谢者中预期是增加对valbenazine的活性代谢物的暴露(Cmax和AUC)。增加活性代谢物的暴露可能增加暴露-相关不良反应的风险[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
对有中度或严重肝受损患者建议INGREZZA的剂量减低[见剂量和给药方法(2.3)]。有中度至严重肝受损患者(Child-Pugh评分7至15) 与有正常肝功能患者比较有较高的valbenazine和其活性代谢物的暴露[见床药理学(12.3)]。
8.8 肾受损
对有轻度至中度肾受损患者(肌酐清除率30至90 mL/min)无需剂量调整。INGREZZA不进行主要的肾清除。建议在有严重肾受损(肌酐清除率<30 mL/min)患者不用INGREZZA。
10 药物过量
10.1 人经验
上市前临床试验涉及INGREZZA在约850受试者没有提供有关用药物过量症状信息。
10.2 药物过量的处理
对INGREZZA没有已知的特异性抗毒物。在处理药物过量中，提供支持医护，包括密切医学监督和监视，和考虑多药涉及的可能性。如发生一个药物过量，咨询一个验证合格的毒物控制中心(1-800-222-1222或www.poison.org)。
11 一般描述
INGREZZA含valbenazine，一种囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)抑制剂，存在为valbenazine对甲苯磺酸盐，有化学名，L-Valine，(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl ester，4-methylbenzenesulfonate(1:2)。Valbenazine对甲苯磺酸盐是略微溶于水。它的分子式为C38H54N2O10S2，和其分子量为762.97 g/mol(双对甲苯磺酸盐)有以下结构：
Valbenazine游离碱的分子式为C24H38N2O4和其分子量为418.57。
INGREZZA胶囊是意向仅为口服给药。每个胶囊含73 mg的valbenazine对甲苯磺酸盐，它等同于40 mg的valbenazine游离碱。它还含以下无活性成分：甘露醇，部分预胶化淀粉，煅制氧化硅，和硬脂酸镁。胶囊壳含明胶，candurin 丝银白，FD&C红#40，和FD&C蓝#1。
12 临床药理学
12.1 作用机制
不知道在迟发性运动障碍的治疗中valbenazine的作用机制，但被认为是通过囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)的可逆性抑制作用，一种转运蛋白为贮存和释放调节单胺从胞浆至突触囊泡。
12.2 药效动力学
Valbenazine抑制人VMAT2(Ki ~ 150 nM)与对VMAT1无可识别的结合亲和力(Ki > 10 μM). Valbenazine被转换至活性代谢物[+]-α-dihydrotetrabenazine([+]-α-HTBZ)。[+]-α-HTBZ也与人VMAT2有相对高亲和力结合(Ki ~ 3 nM)。Valbenazine和[+]-α-HTBZ对多巴胺能(包括D2)，5羟色胺能(包括5HT2B)，肾上腺素能，组织胺能或毒蕈碱能受体无可识别的结合亲和力(Ki > 5000 nM)。
新站点生理学
在患者是CYP2D6差代谢者或正在用一个强CYP2D6或CYP3A4抑制剂，INGREZZA可能致在校正的QT间期中一个增加。来自两项健康志愿者研究临床数据一项暴露-反应分析揭示较高的活性代谢物的血浆浓度有增加的QTc间期。根据这个模型，患者用一个INGREZZA 80 mg 剂量与对代谢物增加暴露(如，是一个CYP2D6差代谢者)可能有一个均数QT延长11.7 msec(14.7 msec双-侧90% CI上限)当否则与健康志愿者给予INGREZZA比较，患者有一个均数QT延长6.7 msec(8.4 msec)[见警告和注意事项(5.2)]。
12.3 药代动力学
Valbenazine和其活性代谢物([+]-α-HTBZ)显示接近正比例增加对血浆浓度相比时间曲线下面积(AUC)和最高血浆浓度(Cmax)在单次口服剂量从40 mg至 300 mg后(即，50%至375%的推荐治疗剂。
吸收
口服给药后，达峰valbenazine血浆浓度时间(tmax) 范围从0.5至1.0小时。Valbenazine 在1小时内达到稳态血浆浓度。Valbenazine的口服绝对生物利用度为约49%。[+]-α-HTBZ 逐渐地形成和在INGREZZA给药后4至8小时达到Cmax。
一个高-脂肪餐的摄入减低valbenazine Cmax约47%和AUC约13%。[+]-α-HTBZ Cmax和AUC不受影响。
分布
Valbenazine和[+]-α-HTBZ的血浆蛋白结合分别为大于99%和约64%。Valbenazine的均数稳
在Long-Evans大鼠中非临床数据显示valbenazine可结合至眼的含黑色素结构例如葡萄膜。不知道这个观察与INGREZZA 临床使用的相关性。
消除
Valbenazine有一个均数总血浆清除率值7.2 L/hr。Valbenazine和[+]-α-HTBZ有半衰期15至22小时。
代谢
口服给药后Valbenazine通过缬氨酸酯的水解形成活性代谢物([+]-α-HTBZ和通过氧化代谢，主要地被CYP3A4/5，形成单氧化的valbenazine和其他次要代谢物)被广泛地代谢。.[+]-α-HTBZ表现被进一步代谢部分被CYP2D6。
体外研究的结果提示valbenazine和[+]-α-HTBZ不可能抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1或CYP3A4/5，或诱导CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4/5在临床上性感的浓度。
体外研究的结果提示和[+]-α-HTBZ是可能抑制转运蛋白(BCRP，OAT1，OAT3，OCT2，OATP1B1，或OATP1B3)在临床上相关浓度。
排泄
单次50-mg口服剂量的放射标记C-valbenazine(即，~63% 的推荐治疗剂量)的给药后，在尿和粪中分别回收约60%和30%的给予放射性。在尿或粪任一中低于2%被排泄为未变化valbenazine或[+]-α-HTBZ。
特殊人群中研究
中总结了有肝受损患者中valbenazine的暴露。
图1：肝受损对Valbenazine药代动力学的影响
药物相互作用研究
图2中总结了酮康唑和利福平对valbenazine的暴露影响。
图2：强CYP3A4诱导剂和抑制剂对Valbenazine的药代动力学的影响。
图3中总结valbenazine对其他共同给以药物暴露的影响。
图3：Valbenazine对其他药物的药代动力学的影响
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
在大鼠中口服治疗共81周在剂量0.5，1，和2 mg/kg/day时，Valbenazine不增加肿瘤。根据mg/m2这些剂量是 <1 倍(分别为0.06，0.1，和0.24倍)MRHD的80 mg/day。在半接合子 Tg.rasH2小鼠口服治疗共26周在10，30和75 mg/kg/day，根据mg/m2它是0.6，1.9和4.6倍MRHD的80 mg/day时Valbenazine不增加肿瘤。
致突变性
Valbenazine不是在体外 细菌回复突变试验(Ames)致突变性或在体外哺乳动物染色体畸变试验在人外周血淋巴细胞或体内r大鼠骨髓微核试验致染色体畸变。.
生育力受损
在一项生育力研究中，大鼠被口服地用valbenazine在1，3，和10 mg/kg/day交配前和贯穿交配治疗，对一个最小10周(雄性)或至妊娠天7(雌性)。这些剂量根据mg/m2分别是0.1，0.4，和1.2倍MRHD的80 mg/day。在两种性别Valbenazine延迟交配，它导致较低数量妊娠和d破坏动情周期性在高剂量根据mg/m2，1.2倍MRHD的80 mg/day。在任何剂量Valbenazine对精子参数无影响(活动性，计数，密度)或对子宫参数(黄体，植入数，活植入物，植入前丢失，早期再吸收和植入后丢失)。.
14 临床研究
在被临床观察确定的有中度至严重迟发性运动障碍患者进行一项INGREZZA随机化，双盲，安慰剂-对照试验。患者有潜在的精神分裂，情感分裂性精神障碍，或一种情绪疾患。处于对自杀或暴露行为显著风险个体和individuals有不稳定精神症状个体被排除。
为迟发性运动障碍严重程度的评估异常不自主运动量表(AIMS)是主要疗效测量。AIMS是一个12-项量表；项1至7跨越机体区域评估不自主运动的验证程度和这些项被这项研究使用。7项的每一项被在一个在一个0至4量表上评分，计为：0=无运动障碍；1=低幅度，有些人存在但不是检查的大多数；2=低幅度和检查的大多数时存在(或中度幅度和检查的有些存在)；3=中度幅度和检查的大多数存在；or 4=最大幅度和检查的大多数存在。AIMS运动障碍总评分(项目1至7的和)肯恩因此范围从0至28，在评分有一个减低表明改善。AIMS是被中央计分者评分，他解释对受试者鉴定盲态的视频，治疗 评估，和访问数量。
主要疗效终点为在周6结束时在AIMS运动障碍总评分从基线均数变化。对两个固定剂量INGREZZA(40 mg或80 mg)从基线的变化是与安慰剂比较。在周6结束时，初始地赋予至安慰剂受试者被再次-随机化接受INGREZZA 40 mg或80 mg。原先被随机化至INGREZZA受试者继续INGREZZA在他们的随机化剂量。随访被继续至周48用被赋予药物，接着被一个4-周阶段不用药[off-drug](受试者对撤出不盲态)。
总共234例受试者被纳入，安慰剂对照阶段的完成前有29(12%)终止。均数年龄为56(范围26 至84)。患者为54%男性和46%女性。患者为57%高加索人，38%非洲-美国人，和5%其他。同时诊断包括精神分裂/情感分裂性精神障碍(66%)和情绪疾患(34%)。关于同时抗精神病药物使用，70%的受试者为接受不典型抗精神病药，14%为接受典型或抗精神病药联用，和16%没有接受抗精神病药。
表3中展示结果，与在图4中显示反应的分布。在80 mg INGREZZA组AIMS总运动障碍评分从基线的变化是显著地不同于安慰剂组中变化。按性别，年龄，种族亚组，潜在的精神病诊断类别，和同时抗精神病药物不能提示任何明确的分化反应性的证据。
在图5中显示按访问AIMS运动障碍总评分均数变化。在48-周治疗结束时保留在研究受试者 中(N=123[52.6%])，INGREZZA的终止后，均数AIMS运动障碍总评分表现出返回基线的趋势(对终止后变化没有正式假设检验)。
图4：在周的6结束时AIMS总评分改善的指定的幅度患者的百分率。ITT=意向治疗；这个分析组包括所有有一个基线和至少一个基线后被报告AIMS运动障碍总评分数值。
图5：AIMS运动障碍总评分从基线均数变化 – 整个研究时间(算术均数) DB=双盲；周6后，受试者初始地接受安慰剂被再次随机化接受INGREZZA 40 mg或80 mg直至周48结束。误差棒代表 ±1 均数标准误(SEM)。
16 如何供应/贮存和处置
可得到INGREZZA(valbenazine)胶囊如下：
40 mg胶囊：白色不透明体部有一个紫色帽，用黑墨水印有‘VBZ’和‘40’。
30粒瓶：NDC 70370-1040-1
90粒瓶：NDC 70370-1040-2
贮存
贮存在20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许至15°C至30°C(59°F至86°F)。见USP控制室温。
17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
嗜睡
告知患者INGREZZA可能致嗜睡和可能损害进行需要复杂运动和精神技巧任务的能力。建议患者直至他们学习到他们如何对INGREZZA反应，他们应被小心或避免做需要他们警戒的活动，例如驾驶汽车或操作机械[见警告和注意事项(5.1)]。
QT间期的延长
告知患者如他们感觉昏厥，丧失意识，或有心悸立即咨询他们的医生[见警告和注意事项(5.2)]。建议正在用INGREZZA患者在用任何新药前告知医生。
妊娠
忠告妊娠患者对胎儿的潜在风险[见在特殊人群中使用(8.1)]。
哺乳
建议一位妇女在用INGREZZA治疗期间和最后剂量后共5天不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]
