富马酸二甲酯使用说明书

TECFIDERA™(富马酸二甲酯[dimethyl fumarate])使用说明书2013年3月第一版
批准日期： 2013年3月27日；公司：Biogen Idec

适应证和用途
TECFIDERA适用为有复发型多发性硬化症患者的治疗(1)
剂量和给药方法
（1）开始剂量：120 mg 1天2次，口服，共7天(2)
（3）吞全和完整TECFIDERA胶囊。不要挤压，咀嚼，或洒胶囊剂内容无在食物上(2)
（4）有或无食物服用TECFIDERA(2)
剂型和规格
缓释胶囊：120 mg和240 mg (3)
禁忌证
无(4)
警告和注意事项
TECFIDERA可能致淋巴细胞减少。开始用TECFIDERA治疗前应得到最近全细胞计数. 建议每年全细胞计数，和当临床上指示时。在严重感染患者考虑不给治疗。(5.1，6.1)
不良反应
最常见不良反应(发生率 ≥10%和≥2% 安慰剂)是脸红，腹痛，腹泻，和恶心(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Biogen Idec电话1-800-456-2255或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
特殊人群中使用
●妊娠：根据动物数据，可能致胎儿危害(8.1)
完整处方资料
1 适应证和用途
TECFIDERA适用为有复发型多发性硬化症患者的治疗。
2 剂量和给药方法
2.1 给药资料
TECFIDERA 的开始剂量是120 mg 1天2次口服。在7天后，剂量应增加至维持剂量240 mg 1天2次口服。应全和完整吞服TECFIDERA。TECFIDERA不应被粉碎或咀嚼和胶囊内容物不要被洒散在食物上。TECFIDERA可有或无食物 服用。与食物给予可能减少脸红的发生率[见临床药理学(12.3)]。
2.2 开始治疗前血检验
建议开始治疗前得到最近的全细胞计数(CBC)(即，6个月内)以鉴定患者有预先存在低淋巴细胞计数。
3 剂型和规格
可得到TECFIDERA以硬明胶缓释胶囊含120 mg或240 mg富马酸二甲酯。120 mg胶囊有绿色和白色体，在体上以黑墨水印有“BG-12 120 mg”。240 mg胶囊有绿帽和绿体，在体上以黑墨水印有“BG-12 240 mg”。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 淋巴细胞减少
TECFIDERA 可能减低淋巴细胞计数[见不良反应(6.1)]。在MS安慰剂对照试验中，用TECFIDERA治疗头1年期间淋巴细胞计数均数减低约30%和然后保持稳 定。停止TECFIDERA后四周，淋巴细胞计数均数增加但未恢复至基线。TECFIDERA患者6%和安慰剂患者<1%经受淋巴细胞计数 <0.5 × 109/L(低于正常限度0.91 × 109/L)。用TECFIDERA治疗患者或安慰剂感染的发生率分别(60%相比58%)和严重感染(2%相比2%)相似。在淋巴细胞计数 <0.8 × 109/L或0.5× 109/L患者中未观察到严重感染发生率增加。
开始用TECFIDERA治疗前应得到最近的全细胞计数CBC(即，6个月内)。建议每年和当临床上指示时进行全细胞计数。有严重感染患者应考虑不用治疗直至感染(s)解决。未曾在有预先存在低淋巴细胞计数患者中研究TECFIDERA。
5.2 脸红
TECFIDERA 可能致脸红(如，温热，发红，瘙痒，和/或烧灼感觉)。在临床试验中，TECFIDERA治疗患者40%经受脸红。脸红症状一般在开始TECFIDERA 治疗后立即开始和通常随时间改善或解决。在经受脸红的大多数患者，其严重程度为轻或中度。为脸红3%患者终止TECFIDERA和<1%有严重脸红 症状不危及生命但导致住院。与食物给予TECFIDERA可能减低脸红的发生率。
6 不良反应
在使用说明书其他地方描述以下重要不良反应：淋巴细胞减少，脸红[见警告和注意事项(5.1，5.2)]。
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
对TECFIDERA最常见不良反应(发生率 ≥10%和超过安慰剂≥2%)是脸红，腹痛，腹泻，和恶心。
在安慰剂-对照试验中不良反应
在两项对照良好研究显示有效性，1529例患者接受TECFIDERA有总暴露2244人-年[见临床研究(14)]。
下表是根据来自769例用TECFIDERA 240 mg 1天2次治疗患者和771例安慰剂-治疗患者安全性资料展示的不良反应。

胃肠道
TECFIDERA 致GI事件(如，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，和消化不良)。与安慰剂比较用TECFIDERA治疗患者治疗过程较早期(主要在1个月内)GI事件的发生率较 高和通常随时间减低。用TECFIDERA治疗患者4%由于胃肠道事件终止和安慰剂患者小于1%。用TECFIDERA治疗患者严重GI事件的发生率为 1%。
肝转氨酶
用 TECFIDERA治疗患者见到肝转氨酶升高发生率增加，主要地在治疗的头6个月期间，和大多数患者有升高水平< 3倍正常上限(ULN)。小量用TECFIDERA和安慰剂二者治疗患者数发生丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶的升高至ULN的 ≥ 3倍和组间被平衡。无转氨酶升高 ≥ 3倍ULN同时有总胆红素 > 2倍ULN升高。由于肝转氨酶升高终止为 < 1%和用TECFIDERA治疗患者或安慰剂相似。
嗜酸性粒细胞增多
治疗的头2个月期间见到嗜酸性计数均数的短暂增加。
在安慰剂-对照和无对照研究的不良反应
在 安慰剂-对照和无对照临床研究中，总共2513例患者曾接受TECFIDERA和倍随访为期直至4年有总暴露为4603例人-年。约1162例患者曾接受 用TECFIDERA治疗超过2年。在无对照临床研究TECFIDERA的不良反应图形与安慰剂-对照临床试验经验一致。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
在妊娠妇女没有适当和对照良好研究。在动物中，当妊娠和哺乳期间给予富马酸二甲酯(DMF)临床上相关剂量观察到对子代活存，生长，性成熟，和神经行为功能不良影响。妊娠期间只有如果潜在获益被证明胜过对胎儿潜在风险，才应使用TECFIDERA。
在 大鼠中在器官形成期自始至终给予口服DMF(25，100，250 mg/kg/day)，在最高受试剂量观察到胚胎胎鼠毒性(减低胎鼠体重和延迟)。这个剂量还产生母体毒性的证据(体重减轻)。在无-效应剂量对富马酸单 甲酯(MMF)，主要循环代谢物的血浆暴露(AUC)，约为人中推荐人剂量时(RHD)480 mg/day时暴露的3倍。在兔中器官形成期自始至终给予DMF口服(25，75，和150 mg/kg/day)，在最高受试剂量观察到胚胎死亡和母体体重减轻。在无-效应剂量时对富马酸单甲酯(MMF)血浆AUC约为人中RHD时的5倍。
大 鼠器官形成期和哺乳期自始至终口服给予DMF(25，100，and 250 mg/kg/day)，导致增加致死率，持久减轻体重，延迟性成熟(雄性和雌性幼崽)，而在最高受试剂量时减低睾丸重量。所有剂量观察到神经行为损伤。未 确定对发育毒性的无效应剂量。最低受试剂量伴有血浆富马酸单甲酯(MMF)AUC低于在人中在推荐剂量RHD的MMF的AUC。
妊娠注册
有一个妊娠注册监视在妊娠期间暴露于TECFIDERA妇女妊娠结果。鼓励患者报名参加通过电话1-800-456-2255。
8.3 哺乳母亲
不知道此药是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁，当TECFIDERA被给予哺乳妇女应谨慎对待。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
TECFIDERA的临床研究未包括足够数量年龄65和以上患者以确定他们的反应是否与较年轻患者不同。
11 一般描述
TECFIDERA含富马酸二甲酯[dimethyl fumarate]它也通过其化学名已知，dimethyl (E) butenedioate，(C6H8O4)。
富马酸二甲酯是白色至灰白色粉高度溶于水分子质量144.13。
为 口服给药TECFIDERA以硬明胶缓释胶囊提供，含120 mg或240 mg富马酸二甲酯由以下无活性成分组成：微晶纤维素，硅化微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，滑石，硅胶二氧化硅，硬脂酸镁，柠檬酸三乙酯，甲基丙烯酸共聚 物- 型A，甲基丙烯酸共聚物分散液，二甲基硅油(30%乳胶)，月桂基硫酸钠，和聚山梨醇80。胶囊壳，印用黑墨水，含以下无活性成分：明胶，二氧化 钛，FD&C 蓝1；亮蓝 FCF，铁黄氧化物和黑铁氧化物。
12 临床药理学
12.1 作用机制
不知道富马酸二甲酯(DMF)在多发性硬化症中发挥其治疗作用的机制。DMF和代谢物，富马酸单甲酯(MMF)，曾显示在动物和人中在体外和在体内激活核因 子[Nuclear factor](红系衍生2)-样2(Nrf2)通路。Nrf2通路涉及对氧化应激细胞反应。富马酸单甲酯曾被鉴定在体外为烟酸受体激动剂。
12.2 药效动力学
延长QT间隔潜能
在健康受试者中进行一项安慰剂对照彻底QT研究，没有证据表明富马酸二甲酯致QT间隔临床意义的延长(即，对最大的安慰剂-校正的，基线-校正的QTc90%可信区间的上限低于10 ms)。
12.3 药代动力学
口服给予TECFIDERA后，富马酸二甲酯被酯酶迅速进行体循环前水解和被转化为其活性代谢物，富马酸单甲酯(MMF)。口服给予TECFIDERA后血浆中不能定量到富马酸二甲酯。因此所有与TECFIDERA相关的药代动力学分析是用血浆富马酸单甲酯(MMF)浓度进行的。
在有多发性硬化症受试者和健康志愿者中得到药代动力学数据。
吸收
富 马酸单甲酯(MMF)的中位达峰时间Tmax是2-2.5小时。血浆峰浓度(Cmax)和总暴露(AUC)增加约 在被研究的剂量范围(120 mg至360 mg)与剂量成正比例。在MS患者中与食物给予TECFIDERA 240 mg 1天2次后，富马酸单甲酯(MMF)的均数Cmax为1.87 mg/L和AUC为8.21 mg.hr/L。
一个高脂肪，高热量餐不影响富马酸单甲酯(MMF)的AUC但其Cmax减低40%。达峰时间Tmax被延后从2.0小时至5.5小时，在这项研究中，在进食状态脸红的发生率被减少约25%。
分布
健康受试者中富马酸单甲酯(MMF)的表观分布容积变动在53和73 L间。富马酸单甲酯(MMF)的人血浆蛋白结合是27-45%和不依赖于浓度。
代谢
在 人中，在富马酸二甲酯到达循环前，富马酸二甲酯被胃肠道，血液和组织无处不在的酯酶广泛代谢。富马酸单甲酯(MMF)通过三羧酸(TCA)循环发生进一步 代谢，不涉及到细胞色素P450 (CYP) 系统。富马酸单甲酯(MMF)，富马酸和柠檬酸，和葡萄糖是血浆中主要代谢物。
消除
呼出CO2的主要途径消除，约占TECFIDERA剂量的60%。肾和粪消除是次要消除途径，分别占剂量的16%和1%。尿中存在痕量未变化富马酸单甲酯(MMF)。
富马酸单甲酯(MMF)的末端半衰期是约1小时和在大多数个体中在24小时不存在循环富马酸单甲酯(MMF)。在多剂量TECFIDERA后不发生富马酸单甲酯(MMF)的积蓄。
特殊人群
无需对体重，性别，和年龄调整剂量。
在肝或肾受损受试者中未曾进行研究。但是，预计两种情况都不影响对富马酸单甲酯(MMF)暴露和因此无需调整剂量。
药物相互作用研究
在 体外CYP 抑制作用和诱导作用研究，或在P-糖蛋白研究未鉴定到与富马酸二甲酯或富马酸单甲酯(MMF) 潜在药物相互作用。单剂量的干扰素β-1a或醋酸格拉替雷[glatiramer acetate]均不改变富马酸单甲酯(MMF)的药代动力学。阿司匹林[Aspirin]，当在TECFIDERA前30分钟给予，不改变富马酸单甲酯 (MMF)的药代动力学。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
癌发生
在 小鼠和大鼠中进行富马酸二甲酯(DMF)的致癌性研究。在小鼠中，口服给予DMF (25，75，200，和400 mg/kg/day)直至2年导致在非腺体胃部分(前胃)和肾脏肿瘤增加：鳞状细胞癌和雄性和雌性在200和400 mg/kg/day时前胃的导管内乳头状瘤；在雄性和雌性400 mg/kg/day时前胃平滑肌肉瘤；  在雄性200和400 mg/kg/day时肾小管腺瘤和癌；和在雌性400 mg/kg/day时肾小管腺瘤。在小鼠不伴随肿瘤最高剂量为(75 mg/kg/day)，血浆富马酸单甲酯(MMF)暴露(AUC)相似于人中在推荐人用剂量(RHD) 480 mg/day。
在大鼠中，口服给 予DMF (25，50，100，和150 mg/kg/day)直至2年，在雄性和雌性所有受试剂量导致前胃鳞状细胞癌和导管内乳头状瘤增加和在100和150 mg/kg/day剂量 in 睾丸间质(Leydig)细胞腺瘤。在最低受试剂量血浆富马酸单甲酯(MMF) AUC是低于人中在推荐人用剂量RHD。
突变发生
在体外细菌回复突变(Ames)试验中富马酸二甲酯(DMF)和富马酸单甲酯(MMF)不是致突变剂。. 在体外外周血淋巴细胞在缺乏代谢活化时染色体畸变试验DMF和富马酸单甲酯(MMF)是致染色体断裂。大鼠体内微核试验DMF不是致畸剂。
生育能力受损
在雄性大鼠中交配期前和自始至终，口服给予DMF (75，250，和375 mg/kg/day)对生育能力没有影响；但是，在中和高剂量观察到不-活动精子增加。对精子无不良作用剂量在体表面积(mg/m2)基础对相似于推荐人剂量(RHD) 480 mg/day。
在雌性大鼠中，在交配前和期间口服给予DMF(20，100，和 250 mg/kg/day)并继续至怀孕第7天致动情周期破坏和在最高受试剂量胚胎死亡增加。不伴有不良效应的最高剂量(100 mg/kg/day)在mg/m2基础是人RHD两倍。
在小鼠，大鼠，和犬在DMF的亚慢性和大鼠中慢性口服毒性研究评价四种富马酸酯(包括DMF)，在临床相关剂量观察到睾丸毒性(生发上皮变性，萎缩，精子减少症，和/或增生)。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在 小鼠，大鼠，犬，和猴中重复口服给予富马酸二甲酯(DMF)观察到肾毒性。在所有物种观察到肾小管上皮细胞再生，提示肾小管上皮细胞损伤。大鼠给药至2年 观察到肾小管增生。在犬和猴在剂量高于5 mg/kg/day观察到皮质萎缩和小肠纤维化。在猴中，最高测试剂量(75 mg/kg/day)伴有单细胞坏死和多灶性和弥漫性小肠纤维化，表明肾组织和功能的不可逆损失。在犬和猴中， 5 mg/kg/day 剂量伴血浆富马酸单甲酯(MMF)暴露低于或相似于在人中在推荐人剂量时(RHD)暴露。
在小鼠口服给予DMF在剂量75 mg/kg/day以上，一个剂量伴血浆富马酸单甲酯(MMF)暴露(AUC)相似于在人中在RHD时暴露直至2年后观察到视网膜变性发生率和的严重程度剂量相关增加。
14 临床研究
在 有复发缓解型多发性硬化症(RRMS)患者中两项研究(研究1和2)评价服用TECFIDERA或1天2或3次，证实TECFIDERA的疗效和安全性。 TECFIDERA的开始剂量对头7天为120 mg 1天2或3次，接着增加至240 mg 1天2或3次。两项研究包括试验前1年曾经受至少1次复发或随机化6周内大脑核磁共振影像(MRI)扫描证实至少1个钆增强(Gd+)病变患者。还评估扩 张残疾状态计分(EDSS)而患者能有计分范围0至5。在基线时，每3个月，和怀疑复发时进行神经学评价。在基线时， 6个月，和1和2年在患者子组(研究1为44%和研究2为48%)进行MRI评价。
研究1：复发缓解型多发性硬化症安慰剂-对照试验
研 究1是在1234例有复发缓解型多发性硬化症患者中一项2-年随机化，双盲，安慰剂-对照研究。主要终点是在2年时复发患者的比例。在2年时另外终点包括 新或新增大T2高信号病变数，新T1低信号病变数， Gd+病变数，年复发率(ARR)，和至确认的残疾进展时间。确认的残疾进展被定义为从基线EDSS至少增加1点(对基线EDSS为0的患者增加1.5 点)持续12周。患者被随机化接受TECFIDERA 240 mg 1天2次(n=410)，TECFIDERA 240 mg 1天3次(n=416)，或安慰剂 (n=408)达2年。中位年龄39岁，自诊断中位时间为4年，而在基线时中位EDSS计分为2。用研究药物对治疗组中位时间为96周。对被赋予 TECFIDERA 240 mg 1天2次患者，用研究药物完成96周每治疗组患者的百分率为69%， 对被赋予TECFIDERA 240 mg 1天3次患者为69%而对被赋予安慰剂组患者为65%。
TECFIDERA对所有上述终点都有统计显著影响和240 mg每天3次给药未显示超出TECFIDERA 240 mg每天2次给药的增加获益。表2和图1显示本研究(240 mg 1天2次相比安慰剂)的结果。

图1：至12-周证实的残疾进展时间 (研究1)

研究2：复发缓解型多发性硬化症安慰剂-对照试验
研 究2是在有复发缓解型多发性硬化症患者中一项2-年多中心，随机化，双盲，安慰剂-对照研究，还包括一个开放对比药组。主要终点是在2年时的年复发率。在 2年时另外的终点包括新或新增大T2高信号病变数，T1低信号病变数，Gd+病变数，复发患者的比例，和如同研究1被定义的至确认的残疾进展时间。患者被 随机化接受TECFIDERA 240 mg 1天2次(n=359)，TECFIDERA 240 mg 1天3次(n=345)，一种开放对比药(n=350)，或安慰剂(n=363) 直至2年。中位年龄为37岁，自诊断中位时间为3年，和在基线时中位EDSS计分为2.5。对所有治疗组用研究药物中位时间为96周。用研究药物每治疗组 完成96周患者的百分率，对被赋予TECFIDERA 240 mg 1天2次患者为72%，对患者被赋予TECFIDERA 240 mg 1天3次为70%和对患者被赋予安慰剂组为64%。
TECFIDERA对复发和MRI的上述终点有统计显著影响。对残疾进展无统计显著影响。TECFIDERA 240 mg每天3次给药未导致超过TECFIDERA 240 mg每天2次给药的另外获益。表3中显示这项研究(240 mg 1天2次相比安慰剂)的结果。

16 如何供应/贮存和处置

TECFIDERA可得到为两种规格硬明胶缓释胶囊含或120 mg或240 mg富马酸二甲酯。绿色和白色120 mg胶囊以黑墨水印有“BG-12 120 mg”。绿色240 mg胶囊以黑墨水印有“BG-12 240 mg”。 可得到以下TECFIDERA：
30-天初始包装，(NDC 64406-007-03):
    7-天瓶120 mg胶囊，数量14粒
    23-天瓶240 mg胶囊，数量46粒
120 mg胶囊：
    7-天瓶14粒胶囊(NDC 64406-005-01)
240 mg胶囊：
    30-天瓶60粒胶囊(NDC 64406-006-02)
贮存在15°C至30°C(59至86°F)。避光保护胶囊。贮存在原始容器内。一旦打开，90天后遗弃 TECFIDERA瓶。
17 患者咨询资料
见被FDA-批准的患者使用说明书(患者资料)
17.1 剂量
告 知患者当开始治疗他们将被提供两种规格TECFIDERA：120 mg胶囊为7天起始剂量和240 mg胶囊为维持剂量，两者均每天2次。告知患者全和完整吞服TECFIDERA胶囊. 告知患者不要粉碎，咀嚼，或洒散胶囊内容物在食物上。告知患者TECFIDERA可与或无食物服用[见剂量和给药方法 (2.1)]。
17.2 脸红和胃肠道(GI)反应
脸红和GI反应(腹痛，腹泻，和恶心)是最常见反应，尤其是在开始治疗时，而且可能随时间减少。劝告患者如他们经受持久和/或严重脸红或GI反应联系其卫生保健提供者，与食物服用TECFIDERA 可能有帮助[见不良反应(6.1)]。
17.3 妊娠和妊娠注册
指导患者如她们当服用TECFIDERA时妊娠或计划妊娠应告知其医生。鼓励患者报名参加TECFIDERA妊娠注册如当服用TECFIDERA时成为妊娠。劝告患者为更多信息电话1-800-456-2255 [见特殊人群中使用(8.1)]。
17.4 淋巴细胞计数
告知患者TECFIDERA可能减低淋巴细胞计数。他们开始治疗前应得到一个最近血检验(即，6个月内)以鉴定患者有预先存在低淋巴细胞计数。还建议每年和当临床上指示时血检验[见警告和注意事项(5.1)，不良反应(6.1)]