【药名】达芦那韦

【英文名】darunavir

【别名】Prezista

【剂型】 片剂：600mg。

【药理作用】

本品是一种 HIV 蛋白酶抑制剂。

本品在受感染的细胞内可选择性地抑制被 Gag-Pol 多聚蛋白编码的 HIV 分裂。本品在急性感染 T 细胞、人周围血单核细胞/巨噬细胞内对实验室和临床 分离的 HIV-1 株以及 HIV-2 实验室株具有活性，其中位 EC50 值为 1.2～ 8.5nM(0.7～5.0ng/ml)。

本品在细胞培养中对 HIV-1 M 族(A，B，C，D，E，F， G)和 O 族的主要分离株具有光谱抗病毒活性，EC50＜0.1～4.3nM。本品的 EC50在 有人血清存在的时候会增加近 5.4 中位因子。本品合用蛋白酶抑制剂安泼那韦、 阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利扎那韦、沙奎那韦或替拉那韦 (tipranavir)，或 NRTIs 的阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫 定、替诺福韦、扎西他滨或齐多夫定，或 NNRTIs 的地拉韦啶、伊法韦伦，或融 合抑制剂恩夫韦肽时，均不会产生拮抗作用。

对本品敏感性降低的 HIV-1 分离株 在细胞培养中已经出现，在使用本品/利托那韦治疗的受试者中也已观察到这种 现象。 2.在细胞培养中，由野生型 HIV 衍生的耐本品的病毒对本品的敏感性已降低 6～21倍，并在蛋白酶中潜伏下3～6个以下氨基酸置换S37/N/D、R41E/S/T、K55Q、 K70E、A71T、T74S、V77I 或 185V，在耐本品 HIV-1 的细胞培养中共产生了 22 种蛋白酶基因突变，包括 L10F、I13V、I15V、G16E、L23I、L33F、S37N、M46I、 I47V、I50V、F53L、L63P、A71V、G73S、L76V、V32I、I84V、T91A/S 和 Q92R， 其中，L10F、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、I63P、A71V 和 I84V 是最 常见的。这种耐本品的病毒至少有 8 种蛋白酶产生突变，它们对本品的敏感性降 低了 50～641 倍，其终末 EC50值为 125～3461nM。在蛋白酶抑制剂中存在交叉耐 药现象，本品与安泼那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利扎那 韦和(或)替拉那韦均具有交叉耐药性。耐本品的病毒对安泼那韦、阿扎那韦、茚 地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利扎那韦和沙奎那韦均不敏感。本品与 NRTIs、 NNRTIs 和融合抑制剂之间不可能存在交叉耐药，因为彼此的病毒靶子并不相同。

【药动学】

在健康成年志愿者中，本品(600mg，2 次/d)合用低剂量(100mg，2 次/d)利 托那韦的理由是前者主要通过 CYP3A 代谢，而后者却能抑制 CYP3A，因而可升高 前 者 的 血 浓 度 。 两 者 合 用 所 获 得 的 药 动 学 参 数 如 下 ： 中 位 AUC12h 为 61668(ng·h)/ml。Coh为 3539ng/ml。在两者合用时，口服后 2.5～4h 可达 Cmax。 单用本品 600mg 和合用利托那韦 100mg、2 次/d 后的绝对生物利用度分别为 37% 和 82%。本品合用利托那韦并同时进餐时，本品的 Cmax和 AUC 比空腹服药时高 30%。 膳食的品种虽有变化，但本品的暴露则是相似的。本品与蛋白的结合率为 95%， 主要与血浆α-1 酸糖蛋白(AAG)结合。本品主要经 CYP3A 代谢，在人体内至少可 找到 3 个氧化代谢物，与原药相比，可显示出 90%的活性。给予本品单剂量 400mg 和利托那韦 100mg 后，分别随粪便和尿液排出本品 79.5%和 13.9%，其中原药占 41%和 7.7%。在合用利托那韦时，本品的终末 t1/2接近 15h。单次静注本品和合 用利托那韦 100mg、2 次/d 后，两者的 CL 分别为 32.8L/h 和 5.9L/h。

【适应证】

本品与利托那韦或其他抗逆转录病毒药物合用，用于接受过抗逆转录病毒治 疗而对 1 种以上蛋白酶抑制剂耐药的感染 HIV-1 的成年病人.

【禁忌证】

对本品/利托那韦过敏者禁用。

【注意事项】

本品必须合用利托那韦并与食物同服，以促进本品获得充分的治疗浓度。 2.心血管疾病、糖尿病、高脂血症或有磺胺过敏史、肝功能不全者慎用。 3.因本品要合用利托那韦，故应了解后者的禁忌证。 4.哺乳者使用本品时应停止哺乳。 5.只有在利大于弊时，孕妇才可使用本品。 6.儿童患者使用本品的有效性和安全性尚未确定。 7.禁与高度依赖 CYP3A 清除的药物合用。 8.用药后如发生了严重的皮疹如多形性红斑或斯-约综合征，应停药。 9.本品与许多类型的药物均存在药物相互作用，必须仔细分析。 10.用药前，必须详读本品的使用说明书，不可疏忽大意。 11.仔细观察不良反应，做好上市后的再评估工作。

【不良反应】

1.全身反应：滤泡炎、虚弱、发热、疲劳、僵直、高热、周围水肿。 2.心血管系统：心肌梗死、心动过速、高血压。 3.胃肠系统：腹胀、口干、消化不良、腹痛、恶心、便秘、厌食、呃逆。 4.代谢和营养：高胆固醇血症、高脂血症、糖尿病、肥胖、脂肪重新分配、 低钠血症、烦渴。 5.肌肉骨骼系统：关节痛、四肢痛、肌痛、骨量减少、骨质疏松。 6.神经系统：周围神经病、神经错乱、记忆缺陷、感觉迟钝、感觉异常、嗜 睡、一时性局部缺血发作、神经错乱、定向障碍、易怒、情绪改变、噩梦、焦虑、 头痛、眩晕。 7.呼吸系统：咳嗽、呼吸困难。 8.皮肤及附件：皮下脂肪萎缩、盗汗、过敏性皮炎、湿疹、中毒性斑丘疹、 秃顶、药物性皮炎、多汗、皮炎、多形性红斑、斯-约综合征。 9.泌尿系统：急性肾衰、肾功能不全、肾结石、尿频。 10.生化检查：血 ALT、AST、γ-GT、AKP、胆红素、胰淀粉酶、血糖、总胆 固醇、甘油三酯、尿酸均见升高。 11.血液系统：白细胞＜3000，中性粒细胞＜1000，PTT＞1.66×ULN(正常上 限)，PPT＞1.25×ULN，血小板＜75000。 12.还可出现低血糖、低血重碳酸氢盐、低血钠或高血钠、男子女性型乳房。

【用法用量】

推荐本品/利托那韦的成人剂量为每次 600mg/100mg，与食物同服，2 次/d。 2.肝功能不全者应慎用。 3.中度肾功能不全者使用本品不需要调整剂量，重度肾功能不全和终末期肾 病患者用药的安全性和有效性尚无资料可考。

【药物相互作用】

本品/利托那韦(CYP3A 抑制剂)如合用高度依赖 CYP3A 清除的药物，包括抗 组胺药(阿司咪唑、特非那定，麦角衍生物二氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺)、胃 肠推动药(西沙必利)、精神抑制药(匹莫齐特)、镇静药(咪达唑仑、三唑仑)、抗 心律失常药(苄普地尔、利多卡因、奎尼丁、胺碘酮)、抗凝药(华法林)、抗惊厥 药(卡马西平、苯巴比妥、苯妥英)、抗抑郁药(曲唑酮)、抗感染药(克拉霉素)、 抗真菌药(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑)、抗分枝杆菌药(利福布汀、利福平)、 钙通道拮抗药(非洛地平、硝苯地平、尼卡地平)、皮质激素类(地塞米松、氟替 卡松)、HMG-CoA 还原酶抑制剂(阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀)、 免疫抑制剂(环孢素、他克莫司、西罗莫司)、麻醉性镇痛药(美沙酮)、PDE-5 抑 制剂(西地那非、伐地那非、他达那非)、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(帕罗西 汀、舍曲林)，可引起严重的不良反应，甚至危及生命。 

【药品名称】

  通用名称：利托那韦片

  商品名称：利托那韦片

  英文名称：Ritonavir Tablets

【主要成份】 利托那韦。

【性 状】 本品为硬胶囊。

【适应症/功能主治】 单独或与抗逆转录病毒的核苷类药物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病病人。

【规格型号】 100mg*30s

【用法用量】 口服600mg，2次/d，最好与食物同服。

【不良反应】 本品耐受性一般良好。常见的不良反应有恶心（23％～26％）、呕吐（13％～15％）、腹泻（13％～18％）、虚弱（9％～14％〕、腹痛（3％～7％）、厌食（1％～6％）、味觉异常（1％～10％）、感觉异常（3％～6％）。此外还有头痛、血管扩张和实验室化验异常，如三酰甘油（甘油三酯）与胆固醇、丙氨酸转氨酶与天冬氨酸转氨酶、尿酸值升高。本品不良反应发生率在治疗开始2～4周最大，因为在此时期内本品血浓度高。

【禁 忌】 1.严重肝病病人禁用; 2.轻、中度肝病病人和腹泻病人慎用。

【注意事项】 1.本品对细胞色素P450系同工酶CYP 3A具有强力抑制作用，CYP 2D6也能被本品抑制。因此，本品会减慢通过这些酶介导的药物代谢，增加这些药物的血浓度，而增加CYP 3A活性的药物可使本品代谢增加，血浓度降低。因此，在合并治疗中，本品很可能与许多药物发生相互作用; 2.阿普唑仑、安非他酮、胺碘酮、阿咪唑、苄替地尔、西沙必利、氯拉折帕、氯氮平、右丙氧芬、地西泮、二氢麦角胺、恩卡肢、舒乐安定、麦角胺、氟卡胺、氟西泮、咪达唑仑、哌替啶、匹莫齐特、吡罗昔康、普罗帕酮、奎尼丁、利福布丁、特非那定、三唑仑和左吡登禁止用于本品治疗的病人，因为它们可能与本品发生相互作用，产生严重并发症的危险。例如普罗帕酮、奎尼丁、阿咪唑、特非那定、西沙必利能引起心律失常，阿普唑仑、三唑仑、左吡登引起过度镇静和氯氮平引起血液学异常; 3.苯巴比妥、卡马西平、苯妥因和利福平能增加CYP3A4的活性，很可能与本品发生相互作用，增加本品的清除，降低本品的活性。烟草可使本品的AUC值降低18%; 4.华法林、环孢素、卡马西平、奈法唑酮、紫杉醇和钙通道阻断剂的代谢均经CYP3A介导，因此能与本品发生相互作用，使这些药物的AUC值和活性大大提高。故这些药物与本品合用需谨慎; 5.大部分三环类抗抑郁剂主要经CYP 2D6介导代谢，与本品合用，它们的血浓度会上升。例如地昔帕明与本品合用，其AUC值平均增加145%，故其剂量应考虑降低; 6.茶碱与本品合用，其平均AUC值降低43%。所以，茶碱与本品合用时，其剂量也许需要增加。炔雌醇的AUC也被本品降低约40%，故本品治疗的病人，如需用避孕药，应避免使用炔雌醇口服避孕剂，而应采用其他避孕措施; 7.常用于艾滋病病人的地塞米松、伊曲康唑、酮康唑、氯雷他定、美沙酮、奈法唑酮、奎宁和舍曲林，能与本品发生相互作用，故与本品合用，也须谨慎。吗啡、甲苯磺丁脲、芬太尼、大环内酯类和类固醇类药物与本品合用也有相互作用; 8.体外试验表明，在大鼠和人肝微粒体内，本品能强力抑制其他蛋白酶抑制剂的代谢。在大鼠体内，沙喹那韦、萘非那韦、英地那韦和VX-478与本品合用，它们的AUC8分别增加36，18和8倍。对健康的志愿受试者的单次和多次剂量的试验表明，本品可使合用的沙喹那韦的AUC和Cmax增加许多。故本品与这些蛋白酶抑制剂合用，应谨慎; 9.据报道，本品增加克拉霉素AUC达77%，肾功能正常病人无须调整剂量，但肾功能损害病人合用本品和克拉霉素时，应考虑调整后者的剂量。如肌酸酐廓清为30～60 m1/min的病人，克拉霉素剂量要降低5%。; 10.本品口服液制剂含有醇，与双硫仑或双硫仑样药物，如甲硝唑合用，能发生反应，故应避免与这些药物合用; 11.据报道，在欧洲约有15名接受HIV蛋白酶抑制剂的伴有血友病的HIV阳性病人发生自动出血症状。故血友病病人使用本品应加倍小心，并注意自动出血事件; 12.孕妇只有在明确完全需要时才能使用; 13.尚不知本品在人乳中是否分泌，哺乳妇女应停止授乳，以免将HIV传染给婴儿; 14.在开始本品治疗前、治疗中定期检查血脂、转氨酶或尿酸，若出现升高时应停药或减量观察; 15.本品口服液制剂气味不佳，可与巧克力、牛奶或营养补品同服，以掩盖其讨厌的气味; 16.本品对12岁以下儿童的疗效和安全性还未确定，故儿童不宜使用本品; 17.对HIV感染病人和健原志愿受试者的试验表明，本品与二脱氧肌苷、氟康唑和齐多夫定的相互作用无临床意义,两种制剂均应冷藏。请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。

【儿童用药】 本品对12岁以下儿童的疗效和安全性还未确定，故儿童不宜使用本品。

【老年患者用药】 尚不明确。

【孕妇及哺乳期妇女用药】 尚不知本品在人乳中是否分泌，哺乳妇女应停止授乳，以免将HIV传染给婴儿。

【药物相互作用】 利托那韦片若与其他药物同时使用可能会产生药物相互作用，所以为避免多种药物间的相互作用，利托那韦片应慎与下面这些药物同用： 1、利福平。利福平能够大幅降低洛匹那韦的血药浓度，从而显著降低其治疗效果。 2、皮质类固醇。洛匹那韦利托那韦片与氟替卡松丙酸酯联合使用可增加血浆中氟替卡松丙酸酯浓度，并导致血清中皮质醇浓度明显降低。接受利托那韦并吸入或鼻内给药氟替卡松丙酸酯的患者报告具有包括柯兴综合征和肾上腺抑制症状在内的全身性皮质类固醇症状。利托那韦片与其它吸入性皮质类固醇(如布地奈德)合用时会产生和氟替卡松联合使用相似的代谢效果。 3、治疗勃起功能障碍的药物。在接受利托那韦片治疗的患者中，处方给予西地那非、他达拉非和伐地那非时，应该特别谨慎。这些药物和利托那韦片合用时被认为可导致这些药物浓度的连续增加而增加例如低血压和勃起时间延长等不良事件。 4、植物药。不推荐同时使用洛匹那韦利托那韦片和圣约翰草(贯叶连翘提取液)或含圣约翰草的制品。同时使用这些药物会降低蛋白酶抑制剂的浓度，可导致洛匹那韦疗效丧失，并使病毒对洛匹那韦或这类蛋白酶抑制剂产生耐药性。 当然，除此之外还有一些药物也是不能用于和利托那韦片一同治疗的，所以大家如需使用利托那韦片，则一定要在医生的指导下进行用药。

【药物过量】 尚不明确。

【药理毒理】 利托那韦对人免疫缺陷病毒(HIV)有抑制活性。对HIV-1和HIV-2天门冬氨酸蛋白酶有抑制作用。本品为蛋白酶抑制剂，可阻止免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶，该酶影响病毒的终末形成。本品抑制HIV蛋白酶以致该酶不能加工多聚蛋白，从而不能产生形态成熟的HIV颗粒。由于该颗粒仍处于不成熟阶段，故HIV细胞之间的蔓延减缓。据此，蛋白酶抑制可阻止发生新的感染病灶，并延缓疾病的进展。本品是一种可口服的HIV-1和HIV-2天门冬氨酸蛋白酶多肽无机物抑制剂。在体外，它能拮抗所有HIV实验病毒株，同时具有抗齐多夫定敏感株或耐药病毒株的作用。本品对HIV蛋白酶有选择性亲和作用，其抗人天门冬氨酸蛋白酶抑制作用甚微。

【药代动力学】 口服吸收较好，生物利用度为60%以上，单剂量400mg顿服，血浆药物浓度达峰时间为2～4h，血药峰浓度53μg/ml。其剂量与血浆峰浓度和药-时曲线面积等参数呈非线性关系，可能与其可饱和的一过性代谢有关。进餐口服用血浆峰浓度和药-时曲线面积可升高63%，浓度达峰时间延迟1.6h。服用口服液1h后饮用巧克力奶不会影响其吸收程度和速率。在血浆和淋巴结浓度高，血浆半衰期为3～3.5h，血浆蛋白结合率为98%。主要在肝代谢，通过细胞色素P450氧化酶系统异构酶CYP3A和CYP2D6代谢，生成至少5种代谢物，主要代谢物也具抗毒活性，剂量的87%由粪便中排出，12%由尿液中排出，其中各含原形药物为36%和3.5%。

【贮 藏】 密封，在干燥处保存。

【包 装】 30片每瓶。

【有 效 期】 48 月

【生产企业】 AbbVie Ltd,