药品使用说明书

【药名】达芦那韦

【英文名】darunavir

【别名】Prezista

【剂型】 片剂：600mg。

【药理作用】

本品是一种 HIV 蛋白酶抑制剂。

本品在受感染的细胞内可选择性地抑制被 Gag-Pol 多聚蛋白编码的 HIV 分裂。本品在急性感染 T 细胞、人周围血单核细胞/巨噬细胞内对实验室和临床 分离的 HIV-1 株以及 HIV-2 实验室株具有活性，其中位 EC50 值为 1.2～ 8.5nM(0.7～5.0ng/ml)。

本品在细胞培养中对 HIV-1 M 族(A，B，C，D，E，F， G)和 O 族的主要分离株具有光谱抗病毒活性，EC50＜0.1～4.3nM。本品的 EC50在 有人血清存在的时候会增加近 5.4 中位因子。本品合用蛋白酶抑制剂安泼那韦、 阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利扎那韦、沙奎那韦或替拉那韦 (tipranavir)，或 NRTIs 的阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫 定、替诺福韦、扎西他滨或齐多夫定，或 NNRTIs 的地拉韦啶、伊法韦伦，或融 合抑制剂恩夫韦肽时，均不会产生拮抗作用。

对本品敏感性降低的 HIV-1 分离株 在细胞培养中已经出现，在使用本品/利托那韦治疗的受试者中也已观察到这种 现象。 2.在细胞培养中，由野生型 HIV 衍生的耐本品的病毒对本品的敏感性已降低 6～21倍，并在蛋白酶中潜伏下3～6个以下氨基酸置换S37/N/D、R41E/S/T、K55Q、 K70E、A71T、T74S、V77I 或 185V，在耐本品 HIV-1 的细胞培养中共产生了 22 种蛋白酶基因突变，包括 L10F、I13V、I15V、G16E、L23I、L33F、S37N、M46I、 I47V、I50V、F53L、L63P、A71V、G73S、L76V、V32I、I84V、T91A/S 和 Q92R， 其中，L10F、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、I63P、A71V 和 I84V 是最 常见的。这种耐本品的病毒至少有 8 种蛋白酶产生突变，它们对本品的敏感性降 低了 50～641 倍，其终末 EC50值为 125～3461nM。在蛋白酶抑制剂中存在交叉耐 药现象，本品与安泼那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利扎那 韦和(或)替拉那韦均具有交叉耐药性。耐本品的病毒对安泼那韦、阿扎那韦、茚 地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利扎那韦和沙奎那韦均不敏感。本品与 NRTIs、 NNRTIs 和融合抑制剂之间不可能存在交叉耐药，因为彼此的病毒靶子并不相同。

【药动学】

在健康成年志愿者中，本品(600mg，2 次/d)合用低剂量(100mg，2 次/d)利 托那韦的理由是前者主要通过 CYP3A 代谢，而后者却能抑制 CYP3A，因而可升高 前 者 的 血 浓 度 。 两 者 合 用 所 获 得 的 药 动 学 参 数 如 下 ： 中 位 AUC12h 为 61668(ng·h)/ml。Coh为 3539ng/ml。在两者合用时，口服后 2.5～4h 可达 Cmax。 单用本品 600mg 和合用利托那韦 100mg、2 次/d 后的绝对生物利用度分别为 37% 和 82%。本品合用利托那韦并同时进餐时，本品的 Cmax和 AUC 比空腹服药时高 30%。 膳食的品种虽有变化，但本品的暴露则是相似的。本品与蛋白的结合率为 95%， 主要与血浆α-1 酸糖蛋白(AAG)结合。本品主要经 CYP3A 代谢，在人体内至少可 找到 3 个氧化代谢物，与原药相比，可显示出 90%的活性。给予本品单剂量 400mg 和利托那韦 100mg 后，分别随粪便和尿液排出本品 79.5%和 13.9%，其中原药占 41%和 7.7%。在合用利托那韦时，本品的终末 t1/2接近 15h。单次静注本品和合 用利托那韦 100mg、2 次/d 后，两者的 CL 分别为 32.8L/h 和 5.9L/h。

【适应证】

本品与利托那韦或其他抗逆转录病毒药物合用，用于接受过抗逆转录病毒治 疗而对 1 种以上蛋白酶抑制剂耐药的感染 HIV-1 的成年病人.

【禁忌证】

对本品/利托那韦过敏者禁用。

【注意事项】

本品必须合用利托那韦并与食物同服，以促进本品获得充分的治疗浓度。 2.心血管疾病、糖尿病、高脂血症或有磺胺过敏史、肝功能不全者慎用。 3.因本品要合用利托那韦，故应了解后者的禁忌证。 4.哺乳者使用本品时应停止哺乳。 5.只有在利大于弊时，孕妇才可使用本品。 6.儿童患者使用本品的有效性和安全性尚未确定。 7.禁与高度依赖 CYP3A 清除的药物合用。 8.用药后如发生了严重的皮疹如多形性红斑或斯-约综合征，应停药。 9.本品与许多类型的药物均存在药物相互作用，必须仔细分析。 10.用药前，必须详读本品的使用说明书，不可疏忽大意。 11.仔细观察不良反应，做好上市后的再评估工作。

【不良反应】

1.全身反应：滤泡炎、虚弱、发热、疲劳、僵直、高热、周围水肿。 2.心血管系统：心肌梗死、心动过速、高血压。 3.胃肠系统：腹胀、口干、消化不良、腹痛、恶心、便秘、厌食、呃逆。 4.代谢和营养：高胆固醇血症、高脂血症、糖尿病、肥胖、脂肪重新分配、 低钠血症、烦渴。 5.肌肉骨骼系统：关节痛、四肢痛、肌痛、骨量减少、骨质疏松。 6.神经系统：周围神经病、神经错乱、记忆缺陷、感觉迟钝、感觉异常、嗜 睡、一时性局部缺血发作、神经错乱、定向障碍、易怒、情绪改变、噩梦、焦虑、 头痛、眩晕。 7.呼吸系统：咳嗽、呼吸困难。 8.皮肤及附件：皮下脂肪萎缩、盗汗、过敏性皮炎、湿疹、中毒性斑丘疹、 秃顶、药物性皮炎、多汗、皮炎、多形性红斑、斯-约综合征。 9.泌尿系统：急性肾衰、肾功能不全、肾结石、尿频。 10.生化检查：血 ALT、AST、γ-GT、AKP、胆红素、胰淀粉酶、血糖、总胆 固醇、甘油三酯、尿酸均见升高。 11.血液系统：白细胞＜3000，中性粒细胞＜1000，PTT＞1.66×ULN(正常上 限)，PPT＞1.25×ULN，血小板＜75000。 12.还可出现低血糖、低血重碳酸氢盐、低血钠或高血钠、男子女性型乳房。

【用法用量】

推荐本品/利托那韦的成人剂量为每次 600mg/100mg，与食物同服，2 次/d。 2.肝功能不全者应慎用。 3.中度肾功能不全者使用本品不需要调整剂量，重度肾功能不全和终末期肾 病患者用药的安全性和有效性尚无资料可考。

【药物相互作用】

本品/利托那韦(CYP3A 抑制剂)如合用高度依赖 CYP3A 清除的药物，包括抗 组胺药(阿司咪唑、特非那定，麦角衍生物二氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺)、胃 肠推动药(西沙必利)、精神抑制药(匹莫齐特)、镇静药(咪达唑仑、三唑仑)、抗 心律失常药(苄普地尔、利多卡因、奎尼丁、胺碘酮)、抗凝药(华法林)、抗惊厥 药(卡马西平、苯巴比妥、苯妥英)、抗抑郁药(曲唑酮)、抗感染药(克拉霉素)、 抗真菌药(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑)、抗分枝杆菌药(利福布汀、利福平)、 钙通道拮抗药(非洛地平、硝苯地平、尼卡地平)、皮质激素类(地塞米松、氟替 卡松)、HMG-CoA 还原酶抑制剂(阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀)、 免疫抑制剂(环孢素、他克莫司、西罗莫司)、麻醉性镇痛药(美沙酮)、PDE-5 抑 制剂(西地那非、伐地那非、他达那非)、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(帕罗西 汀、舍曲林)，可引起严重的不良反应，甚至危及生命。