【商品名称】

注射用达托霉素

【成份】

达托霉素；辅料：氢氧化钠，用于调节pH值。

【性状】

克必信为浅黄色至淡褐色冻干之块状物。

【适应症/功能主治】

金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药）导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联合抗菌治疗。其他详见说明书。

【用法用量】

金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药) 导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）：将6mg/kg本药溶解在0.9%氯化钠注射液中，以30分钟的时程滴注，每24小时1次，至少2-6周。疗程应根据主管医生的实际诊断而定。使用本药超过28天的安全数据很有限。在3期研究中，共有14名患者接受了超过28天的克必信治疗，其中8人治疗超过了6周。 在1期及2期临床研究中，当本药给药次数大于每天1次时，时常出现CPK升高。因此，本药的给药次数不得超过每天1次。 肾功能受损患者：由于达托霉素主要通过肾脏消除，建议对肌酐清除率<30mL/min的患者，包括接受血液透析或连续不卧床腹膜透析（CAPD）的患者进行剂量调整如下。推荐的剂量方案为CLCR≥30mL/min的患者每24小时给予6mg/kg；对CLCR<30mL/min的患者，包括接受血液透析或CAPD的患者，每48小时给予6mg/kg。对肾功能不全的患者，应增加对肾功能和CPK进行监测的频率。如有可能，在血液透析日完成血液透析后，再给予本药。 成年患者的注射用达托霉素推荐剂量： ①肌酐清除率（CLCR）≥30mL/min的患者：每24小时6mg/kg； ②肌酐清除率（CLCR）<30mL/min，包括血液透析或CAPD的患者：每48小时6mg/kg。 药物的配制：本药装在一次性使用的小瓶内，每瓶含0.5g达托霉素无菌冻干粉。0.5g克必信的内容物必须采用无菌操作技术按以下步骤进行溶解： 注意：为了避免产生泡沫，在溶解时、后避免剧烈搅动或晃动瓶子。 去掉瓶上的聚丙烯瓶盖，暴露胶塞的中间部分。通过胶塞中部缓缓将10mL0.9%氯化钠注射液注入克必信瓶中，请注意将注射器针头靠在瓶壁上。轻轻转动瓶子，确保药品全部浸入。将克必信静置10分钟。轻轻转动或晃动瓶子数分钟，直到溶液完全溶解。溶解后的克必信再用0.9%氯化钠注射液进一步稀释用于30分钟的静脉滴注给药。 由于在产品中未含防腐剂或抑菌剂，配制静脉给药终溶液时必须采用无菌操作技术。稳定性研究显示，溶解的溶液以小瓶保存时，室温下12小时内稳定，而在2-8°C（36-46°F）冰箱中保存时，48小时内稳定。稀释后的溶液以输液袋保存时，室温下12小时内稳定，如果在冰箱中保存时，48小时内稳定。在室温下，（在小瓶中及输液袋中）总保存时间不超过12小时；在冰箱中总保存时间（在小瓶中及输液袋中）不超过48小时。 小瓶装克必信仅供一次性使用。注射剂在给药前需目测检查有无颗粒状物质。 注射用达托霉素与其他静脉给药药物的相容性数据有限，所以不得在克必信单次使用小瓶中加入添加剂或其他药物或通过同一输液管进行给药。如果采用同一输液管连续输注几种不同的药物，应在输注克必信前后以合适的溶液冲洗输液管。 可联合使用的静脉给药溶液：注射用达托霉素可与0.9%氯化钠注射液或乳酸盐化林格注射液联合使用。本药不得与含右旋糖的稀释液联合使用。

【不良反应】

主要为感染和侵染、胃肠道症状、全身疾病及注射部位情况、呼吸器官、胸部及纵隔疾病、皮肤和皮下组织症状、肌肉骨骼及结缔组织症状、精神及神经系统症状、实验室检查、血液及淋巴系统疾病、代谢及营养紊乱、血管疾病、肾及泌尿疾病。其它详见说明书。

【禁忌】

已知对克必信和辅料有过敏反应的患者禁用。

【药理毒理】

微生物学：克必信为一类新型的环脂肽类抗生素。克必信是一种天然产物，在临床上用于治疗因需氧革兰阳性菌引起的感染。克必信的体外抗菌谱包括大多数与临床有关的革兰阳性病原菌。克必信对耐抗生素的革兰阳性菌，包括对甲氧西林、万古霉素和利奈唑胺耐药菌仍有效。 克必信在体外对革兰阳性菌显示出快速、浓度依赖性的杀菌活性。采用肉汤稀释法得出的时间-杀菌曲线和MBC/MIC比(最小杀菌浓度/最小抑菌浓度)已经证明了克必信的上述活性。在模拟的心内膜赘生物中，克必信对静止期金黄色葡萄球菌仍保持其体外杀菌活性。尚不知该结果的临床意义。 作用机制：克必信的作用机制不同于任何其他的抗生素。克必信与细菌细胞膜结合，并引起细胞膜电位的快速去极化。细胞膜电位的这种降低抑制了蛋白质、DNA和RNA的合成，最终导致细菌细胞死亡。 耐药机制：此时，尚不清楚对克必信耐药的机制。目前，尚无已知的可转移成分能够转移对克必信的耐药性。 交叉耐药：尚未观察到克必信与任何其它类抗生素间的交叉耐药。 与其它抗生素的相互作用：已经对克必信与其它抗生素间的相互作用进行了体外研究。杀菌曲线研究尚未观察到有拮抗作用。体外研究显示，克必信与氨基糖苷类、β-内酰胺类抗生素和利福平对某些葡萄球菌菌株（包括某些甲氧西林耐药菌株）和肠球菌（包括某些万古霉素耐药菌株）的抗菌活性具有协同作用。

【药物相互作用】

在人体对克必信和其它药物(可能与克必信联合用药或产生重叠毒性)进行了药物相互作用研究。克必信对氨曲南、华法林和丙磺舒的生物利用度无影响。 氨曲南：在1项研究中，15名健康成人受试者接受单次静脉给予克必信6mg/kg、单次静脉给予氨曲南1g以及两药联用。结果表明，氨曲南没有引起克必信Cmax和AUC0-∞的明显改变，而克必信也未引起氨曲南Cmax和AUC0-∞的明显改变。因而，当联合用药时，这两种抗生素均无需调整剂量。 妥布霉素：在一项研究中，6名健康成人男性接受单次静脉给予2mg/kg克必信、单次静脉给予1mg/kg妥布霉素以及两药联用。结果表明，当给予妥布霉素时，克必信的平均Cmax和AUC0-∞分别增加了12.7%和8.7%；而当给予克必信时，妥布霉素的平均Cmax和AUC0-∞分别降低了10.7%和6.6%。这些差异无统计学意义。在克必信的临床剂量下，克必信和妥布霉素间的相互作用尚不清楚。当克必信与妥布霉素联合使用时，需谨慎。 华法林：在16名健康受试者中，连续给予克必信(6mg/kgq24h)5天后单次经口给予华法林(25mg)。结果发现，该伴随用药对两药的药代动力学均无明显影响，并且未引起INR的明显改变(国际标准化比率)(见注意事项，药物相互作用)。 辛伐他汀：对每日使用稳定剂量40mg辛伐他汀的20名健康受试者，连续14天静脉给予克必信4mg/kgq24h(N=10)。上述联合用药组与每日使用1次安慰剂的受试者相比(N=10)，并未见更高的不良事件发生率(见注意事项，药物相互作用)。 丙磺舒：丙磺舒(每日4次共500mg)与单次静脉给予克必信4mg/kg伴随用药未引起克必信Cmax和AUC0-∞的明显改变。因此，当克必信与丙磺舒联合用药时，无需调整剂量。

【药代动力学】

分布：克必信可与人血浆蛋白（主要是血清白蛋白）可逆性结合，并且与血药浓度不相关。总平均蛋白结合率范围为90-93%。在健康成人受试者中，克必信的稳态分布容积(Vss)约为0.10L/kg，并且与用药剂量不相关。 代谢：人肝细胞的体外研究结果显示，克必信对下列人细胞色素P450同功酶的活性无抑制或诱导作用：1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。在体外研究中，克必信并不被人肝脏微粒体所代谢。因此，克必信不太可能抑制或诱导P450系统的药物代谢。 排泄：克必信主要经肾脏排泄。在质量平衡研究中，给予5名健康受试者放射标记的克必信。根据总放射性，从尿液中回收了大约78%的给药剂量(根据微生物活性浓度，大约回收52%的给药剂量)；而根据总放射性从粪便中回收了5.7%的给药剂量(收集达9天)。 由于肾脏排泄是药物的主要消除途径，因此有必要对严重肾功能不全(CLCR<30mL/min)的患者调整剂量(见用量与用法)。

【注意事项】

在未确认或强烈怀疑为细菌感染的情况下，使用本药不能为患者带来益处，反而会增加耐药菌发展的危险。抗菌制剂会改变结肠的正常菌群，导致艰难梭状芽孢杆菌过度生长。只有在非常必要的情况下才可在妊娠期间使用。哺乳期妇女慎用。18岁以下患者不宜使用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期用药：致畸作用-妊娠期药品安全分级B。只有在非常必要的情况下才可在妊娠期间使用克必信。 哺乳期妇女用药：尚不知克必信是否能够分泌至人乳中。因此哺乳期妇女应慎用克必信。

【儿童用药】

尚未在18岁以下的患者中建立克必信的安全性和有效性。

【老年用药】

在cSSSI和金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎的3期临床研究中，与年龄<65岁的患者相比，年龄≥65岁的患者的临床有效率较低。另外，与年龄<65岁的患者相比，在年龄≥65岁的患者中更常在治疗中出现不良事件。

【贮藏】

2-8°C（36-46°F）冰箱中原包装保存，避免受热。