原研产品说明书

仅供参考

Aubagio(teriflunomide)使用说明书2012年第一版

批准日期：September 12，2012；公司：Sano

美国初次批准：2012

[适应证和用途]
        AUBAGIO是一种嘧啶合成抑制剂适用于有多发性硬化症的复发型患者治疗。(1)

[剂量和给药方法]
        7 mg或14 mg口服每天1次，有或无食物。(2)

[剂型和规格]
        7 mg和14 mg薄膜衣片(3)

[禁忌证]
        严重肝受损(4.1，5.1)
        妊娠 (4.2，5.2，8.1)
        当前来氟米特[leflunomide]治疗 (4.3)

[警告和注意事项]
       （1）给予考来烯胺[cholestyramine]或活性碳共11天可能加速AUBAGIO的消除(5.3)
       （2）AUBAGIO可能减低WBC。开始AUBAGIO前应得到最近CBC。监测感染的体征和症状。考虑暂停用AUBAGIO治疗和严重感染的情况中使用加速消除方法步骤。有活动性感染患者中不要开始AUBAGIO(5.4)
       （3）周围神经病变：如患者发生症状与周围神经病变一致，评价患者和考虑终止AUBAGIO和使用加速消除方法步骤(5.5)
       （4）急性肾衰/高钾血症：在肾衰或高钾血症症状患者中监测肾功能和钾(5.6，5.7)
       （5）严重皮肤反应：停止AUBAGIO和使用加速消除方法步骤 (5.8)
       （6）血压：治疗开始时测量。治疗期间适当监测和处理 (5.9)

[不良反应]
        最常见不良反应(10%和大于安慰剂2%)：ALT增加，脱发，腹泻，流感，恶心，和感觉异常。 (6)

[药物相互作用]
        被CYP2C8代谢药物：监测患者因teriflunomide可能增加其暴露 (7)
        Teriflunomide可能增加炔雌醇[ethinylestradiol]和左炔诺孕酮[levonorgestrel]的暴露。选择一种适当口服避孕药 (7)
        被CYP1A2代谢药物：监测患者因teriflunomide可能减低其暴露 (7)
        华法林[Warfarin]：监测INR因teriflunomide可能减低INR (7)

[特殊人群中使用]
        在妊娠中禁忌；得到妊娠注册(4.2，8.1)

完整处方资料
1. 适应证和用途
        AUBAGIO®是适用于有多发性硬化症的复发型患者的治疗[见临床研究(14)]。

2. 剂量和给药方法
        AUBAGIO的推荐剂量是7 mg或14 mg口服每天1次。AUBAGIO可有或无食物服用。
监测评估安全性
        （1）AUBAGIO的开始治疗前6个月内得到转氨酶和胆红素水平。开始AUBAGIO后6个月至少每月监测ALT水平[见警告和注意事项(5.1)]。
        （2）开始用AUBAGIO治疗前6个月内得到一个完整血细胞计数(CBC)。
        （3）应根据感染的体征和症状进一步监测[见警告和注意事项(5.4)].
        （4）开始AUBAGIO前，患者用结核菌素皮试对潜伏结核筛选[见警告和注意事项(5.4)].
        （5）开始AUBAGIO治疗前和其后定期核查血压[见警告和注意事项(5.10)].

3. 剂型和规格
        AUBAGIO is available as 7 mg和14 mg片.
        14 mg片是一种淡蓝色至粉蓝色，五角形薄膜衣片，一侧印有剂量强度“14”和另一侧刻有企业的标志。每片含14 mg的teriflunomide。
        7 mg片是一种非常亮-蓝灰色至浅绿蓝色，六角形薄膜衣片一侧印有剂量强度“7”和另一侧刻有企业的标志。每片含7 mg的teriflunomide。

4. 禁忌证
      4.1. 严重肝受损
        有严重肝受损患者[见警告和注意事项(5.1)].

      4.2  妊娠患者或未使用可靠避孕药有生育能力妇女
        当给至一位妊娠妇女时AUBAGIO可能致胎儿危害。
        在动物研究中，teriflunomide曾被显示是选择性地致畸胎性和胚胎致死性在多个物种中当妊娠时给予在剂量小于临床上所用剂量时。非临床研究进一步表明药物的意向药理学作用是涉及发育毒性的机制[见特殊人群中使用(8.1)]。
        在妊娠妇女或未使用可靠避孕药的有生育能力妇女中AUBAGIO是禁忌的。如妊娠期间使用此药，或如当服用此药患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。如治疗期间的确妊娠，应立即终止药物和应开始一种加速消除方法步骤[见警告和注意事项(5.3)]。在这些情况下，患者应被转介至一个最好对生殖毒性经验丰富的产科医生/妇科医生，进一步评价和咨询。[见警告和注意事项和特殊人群中使用(5.2，8.1)]

      4.3. 当前治疗与来氟米特
        禁忌teriflunomide与来氟米特共同给药.

5. 警告和注意事项
      5.1 肝毒性
        来氟米特，适用于类风湿样关节炎，曾报道在有些有些患者用此药治疗时发生严重肝损伤包括致命性肝衰竭和功能障碍。对teriflunomide期望将有相似风险因为teriflunomide的推荐剂量和来氟米特导致teriflunomide的血浆浓度范围相似。有预先存在肝病患者可能当服用AUBAGIO处在发生血清转氨酶升高风险增加。治疗开始前患者预先存在急性或慢性肝病，或患者有血清谷丙转氨酶(ALT)大于正常上限(ULN)两倍，不应正常地用AUBAGIO治疗。 在患者有严重肝受损患者中禁忌AUBAGIO[见禁忌证(4)]。
        在安慰剂-对照试验中，用teriflunomide 7 mg和14 mg患者，分别有14/429例(3%)和21/415例(5%)发生ALT大于ULN三倍，和用安慰剂患者治疗期时有17/421例(4%)。这些升高大多数发生在治疗的头一年。半数病例无药物终止恢复正常。在临床试验中，如连续两次检验ALT升高是大于ULN三倍，终止AUBAGIO和患者进行一种加速消除方法 [见警告和注意事项(5.3)]。Of the患者who进行终止和加速消除在对照试验中，半数在2个月内恢复正常或接近正常值。
        在对照试验中1例患者AUBAGIO 14 mg治疗开始后发生ALT 32倍ULN和黄疸5个月。患者住院5周和置换血浆和考来烯胺加速消除方法后恢复。伤在这例患者不能除外Teriflunomide-诱发肝损.
        开始AUBAGIO治疗前得到6个月内血清转氨酶和胆红素水平。AUBAGIO开始后6个月至少每月监测ALT水平。当AUBAGIO与其他潜在肝脏毒性药物给药时考虑另外监测。如血清转氨酶增加(大于ULN三倍)被确证考虑终止AUBAGIO。用AUBAGIO治疗监测血清转氨酶和胆红素,尤其是在患者发生症状提示肝功能障碍，例如不能解释的恶心，呕吐，腹痛，疲乏，厌食，或黄疸和/或暗尿。如怀疑肝损伤是UBAGIO-诱发，终止teriflunomide和开始一种加速消除方法[见警告和注意事项(5.3)]和监测每周肝检验直至正常化。如不像是teriflunomide-诱发肝损伤因为有些其他发现其他可能原因，可考虑恢复teriflunomide治疗。

      5.2 有生育能力妇女中使用
        在妊娠妇女中没有适当和对照良好评价AUBAGIO研究. 但是，根据动物研究，teriflunomide当给至一位妊娠妇女时可能增加致畸胎性效应或胎儿死亡风险[见禁忌证(4.2)]。
        有生育能力妇女必须不开始用AUBAGIO直至除外妊娠和曾证实她们正在使用可靠避孕药。开始用AUBAGIO治疗前，患者必须充分劝告对胎儿严重风险。必须劝告患者如果月经开始延迟或任何其他理由怀疑妊娠，她们必须立即告知医生为妊娠试验和，如阳性，医生和患者必须讨论对胎儿风险。通过实行一种 加速消除方法可能迅速降低teriflunomide的可能减低血浆浓度，减低胎儿来自AUBAGIO的风险[见警告和注意事项(5.3)]。
        终止AUBAGIO后，建议所有有生育能力妇女进行一种加速消除方法。妇女接受AUBAGIO治疗想成为妊娠必须终止AUBAGIO和进行一种加速消除方法，包括证明teriflunomide 血浆浓度小于0.02 mg/L(0.02 μg/mL)。Teriflunomide的人血浆浓度小于0.02 mg/L(0.02 μg/mL)预计有最小风险。[见禁忌证(4.2)，警告和注意事项(5.3)和特殊人群中使用(8.1)]。

      5.3 为加速Teriflunomide消除的方法
        Teriflunomide缓慢地从血浆被消除。没有一种加速消除方法时，平均花费8个月达到血浆浓度小于0.02 mg/L，虽然因为个体药物清除的变异性，可能长达2年。AUBAGIO终止后任何时间可用一种加速消除方法。通过下列任何一种方法可加速消除：
      （1）给予考来烯胺8 g每小时共11天。如考来烯胺8 g每天3次不能很好耐受，可使用考来烯胺 4 g每天3次。
      （2）给予50 g口服活性碳粉每12小时共11天。
        如任一种消除方法耐受差，不需要连续治疗天除非迅速降低teriflunomide血浆浓度。
        在11天结束，两种方案都成骨加速teriflunomide消除，导致teriflunomide 血浆浓度减低超过98%。
        如患者已经对AUBAGIO治疗有反应使用加速消除方法可能潜在地导致疾病反复。

      5.4 骨髓效应免疫抑制潜能/感染
        白细胞(WBC)计数减低
        在安慰剂对照试验中用7 mg和14 mg的AUBAGIO观察到白细胞(WBC)计数平均减低约15%(主要嗜中性和淋巴细胞)和血小板计数约10%。头6周时发生平均WBC计数减低和治疗期间维持WBC计数低。在安慰剂-对照研究中，观察到嗜中性计数< 1.5x109/L用AUBAGIO 7 mg和14 mg患者分别为10%和15%，相比较用安慰剂患者为5%；观察到用AUBAGIO 7 mg和14 mg患者淋巴细胞计数<0.8x109/L分别为7%和10%，相比较用安慰剂患者为5%。在AUBAGIO的上市前临床试验中未报道严重全血细胞减少病例。但用来氟米特在上市后情况曾报道全血细胞减少，粒细胞缺乏症，和血小板减少的罕见病例。对teriflunomide将期望相思风险[见临床药理学(12.3)]。开始用AUBAGIO治疗前6个月内得到一个完整血细胞计数(CBC)。应根据体征和症状提示骨髓抑制进一步监测。
        感染的风险/结核筛选
        有活动性急性或慢性感染患者不应开始治疗直至感染解决。如1例患者发生严重感染考虑暂停用AUBAGIO治疗和使用一种加速消除方法。恢复治疗前再评估获益和风险。教导患者接受AUBAGIO报告医生感染的症状。
        对有严重免疫缺陷，骨髓病，或严重，不能控制的感染患者建议不用AUBAGIO。药物像teriflunomide有免疫抑制潜能可能会导致患者更容易受到感染，包括机遇性感染。
        在AUBAGIO的安慰剂-对照研究中，未观察到用teriflunomide 7 mg (1.4%)或14 mg (2.2%)与安慰剂(2.1%)比较严重感染风险总体增加。但是，服用teriflunomide 14 mg共1.7年患者中发生1例致命性克雷伯菌肺炎败血症。在上市后情况中曾报道致命性感染，在接受来氟米特患者，特别是肺囊虫Pneumocystis jiroveci 肺炎和曲霉菌病[aspergillosis]。报告的大多数被同时免疫抑制剂治疗和/或共患疾病混杂，除了类风湿疾病，可能会使患者感染。在用AUBAGIO临床研究中，曾观察到巨细胞病毒肝炎活化。
        在用AUBAGIO临床研究中，曾观察到结核病例。开始AUBAGIO前，患者用一种结核菌素皮试对潜伏结核对结核筛选测试阳性患者，用AUBAGIO治疗前用标准医学实践治疗。
        疫苗接种
        在服用AUBAGIO患者中疫苗接种的疗效和安全性没有可得到的临床数据。但是，不推荐疫苗接种用活疫苗。应考虑AUBAGIO的长半衰期当在AUBAGIO停药后仔细考虑给予活疫苗。
        恶性病
        随使用某些免疫抑制药物恶性病，尤其是淋巴增殖性疾病的风险增加。用teriflunomide有免疫抑制潜能。.在AUBAGIO临床试验中未报道恶性病和免疫增殖病发生率明显增加，但需要更大和更长期研究确定用AUBAGIO恶性病或免疫增殖病风险是否增加。

      5.5 周围神经病变
        在安慰剂-对照研究中，周围神经病变，包括多发性神经病变和单神经病变(如，腕管综合征)，报道服用AUBAGIO患者比服用安慰剂患者更频繁。在一项108-周安慰剂-对照研究在1086例多发性硬化症患者中，通过神经传导研究证实用7 mg和14 mg的AUBAGIO周围神经病变发生率分别为1.2%(4 患者)和1.9%(6例患者)相比较安慰剂为0%。2例多发性神经病变患者治疗终止，各个剂量1例；其中1例治疗终止后恢复。另1例继续治疗周围神经病变没有解决。接受来氟米特患者中也曾报道周围神经病变。
        年龄大于60岁，同时用神经毒性药物，和糖尿病可能增加周围神经病变风险。如患者用AUBAGIO发生症状符合周围神经病变，例如双侧手或脚麻木或刺痛，考虑终止AUBAGIO治疗和进行一种加速消除方法[见警告和注意事项(5.3)]。

      5.6 急性肾衰
        在安慰剂-对照试验中，10/844例1.2%)AUBAGIO-治疗受试者有短暂急性肾衰肌酐测量增加至其基线血清肌酐值的100%或更多，与之比较安慰剂-治疗受试者为0/421例。7/10例受试者有肌酐清除率最低值小于30 cc/分。在10例受试者各个，随继续使用teriflunomide血清肌酐水平是正常在下一个报告测量(从肌酐增加6-48天)。这些肌酐测量增加发生在teriflunomide的首次剂量后12周和2年间。其中6例受试者有可得到的血清钾测量，3例(50%)高钾血症(测量6.7，>7.3，和>7.3 mmol/L)。无记录伴症状。
        AUBAGIO致肾尿酸清除率增加与血清尿酸平均减低20-30%。急性尿酸肾病很可能解释用teriflunomide所见短暂急性肾衰情况。虽然未报道症状伴随急性尿酸肾病，例如腰痛或腰部疼痛，未系统收集这个信息。不良事件前30天未报道刺激因子，例如脱水，活动，或身体活动增加，但未系统收集这个信息。

      5.7 高钾血症
        在安慰剂-对照试验中，teriflunomide-治疗受试者治疗-出现高钾血症 >7.0 mmol/L发生8/829例(1.0%)，与之比较安慰剂-治疗受试者为1/414例(0.2%)。2例teriflunomide-治疗受试者有高钾血症 >7.0 mmol/L与急性肾衰。其他病例未记录可能原因。AUBAGIO-治疗患者与高钾血症症状或与急性肾衰核查血清钾水平。.

      5.8 皮肤反应
        在有类风湿样关节炎患者接受来氟米特曾报道罕见病例Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解。对teriflunomide将期望相似风险[见临床药理学(12.3)]。如用AUBAGIO患者发生任何这些情况，停止AUBAGIO治疗和进行一种加速消除方法 [见警告和注意事项(5.3)]。

      5.9 血压增加
        在安慰剂-对照研究中，对AUBAGIO 7 mg和14 mg收缩压从基线平均变化分别是2.9 mmHg和2.7 mmHg，和对安慰剂-1.3 mmHg。对AUBAGIO 7 mg和14 mg舒张压从基线变化分别是1.4 mmHg和1.3 mmHg，和对安慰剂为-0.9 mmHg。用7 mg或14 mg的AUBAGIO治疗患者报道高血压为不良反应，相比较用安慰剂为2%。用AUBAGIO治疗期间，开始AUBAGIO治疗前和其后定期核查血压。应适当处理升高的血压。

      5.10 呼吸效应
        用来氟米特治疗期间曾报道预先存在间质性肺疾病间质性肺疾病和变坏。对teriflunomide将预期相似风险[见临床药理学(12.3)]。间质性肺疾病可能致命。治疗期间任何时间可能急性发生间质性肺疾病而临床表现有不同变异。肺症状新发作或变坏，例如咳嗽和呼吸困难，有或无伴发热，可能是终止治疗的理由和如适当进一步研究。如需要终止药物，考虑开始一种加速消除方法[见警告和注意事项(5.3)]。

      5.11 与免疫抑制或免疫调制治疗同时使用
        尚未评价与抗肿瘤，或使用免疫抑制治疗共同给药对多发性硬化症的治疗。安全性研究其中teriflunomide 被同时给予其他免疫调节治疗直至1年(干扰素β，醋酸格拉替雷[glatiramer acetate])没有揭示任何特殊安全性担忧。尚未确定在多发性硬化症的治疗中这些组合的长期安全性。
        在任何情况中，其中做出决策从AUBAGIO转用有已知血液学抑制的另一种药物，这将是审慎监测血液学毒性，因为将存在全身暴露至两种化合物的重叠。使用一种加速消除方法可能减低这个风险，但也可能潜在地导致返回疾病活动如果患者已对AUBAGIO治疗反应[见警告和注意事项(5.3)]。

6. 不良反应
        在使用说明书以下其他任何地方更详细描述以下严重不良反应：
      （1）肝毒性[见禁忌证(4.1)和警告和注意事项(5.1)]
      （2）骨髓效应/免疫抑制潜能/感染[见警告和注意事项(5.4)]
      （3）周围神经病变[见警告和注意事项(5.5)]
      （4）急性肾衰[见警告和注意事项(5.6)]
      （5）高钾血症[见警告和注意事项(5.7)]
      （6）严重皮肤反应[见警告和注意事项(5.8)]
      （7）血压效应[见警告和注意事项(5.9)]
      （8）呼吸效应[见警告和注意事项(5.10)
        在安慰剂-对照研究中对AUBAGIO最频繁不良反应(发生率10%和大于安慰剂2%)是ALT增加，脱发，腹泻，流感，恶心，和感觉异常。在对照临床研究中，与安慰剂比较，脱发是不良事件终止药物最常见原因(用AUBAGIO 7 mg和14 mg患者分别为0.5%和1.4%，而用安慰剂为0%)。
        如理想，使用一种加速消除方法可从机体迅速清除teriflunomide[见警告和注意事项(5.3)]。

      6.1 临床试验经验
        在安慰剂对照研究的合并分析中在有复发型MS(RMS)患者中，总共844例用teriflunomide患者(7 mg或14 mg每天1次)构成安全性人群。 约72%患者是女性和平均年龄是38岁。
        研究1是一项108-周安慰剂-对照临床研究在1086例RMS中用teriflunomide 7 mg治疗患者(n=368)，teriflunomide 14 mg (n=358)，或安慰剂(n=360)。
        因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
     

心血管死亡
        在上市前数据库中约2600例暴露于AUBAGIO患者中报道四例心血管死亡，包括三例猝死，和1例高脂血症和高血压史患者的心肌梗死。这些心血管死亡发生在无对照延伸研究期间，治疗开始后1至9年。未曾确定teriflunomide和心血管死亡间相互关系。
低磷血症
        在临床试验中，18%的teriflunomide-治疗受试者有轻度低磷血症( 0.6 mmol/L和< 正常低限)，与之比较安慰剂-治疗受试者为9%；5%的teriflunomide-治疗受试者有中度低磷血症(0.3 mmol/L和<0.6 mmol/L)，相比较安慰剂-治疗受试者为1%。任一治疗组均无受试者有血清磷<0.3 mmol/L.。

7. 药物相互作用
        Teriflunomide对CYP2C8底物的影响
        Teriflunomide重复给药后和单剂量0.25 mg瑞格列奈[repaglinide]时平均瑞格列奈的Cmax和AUC增加(分别1.7-和2.4-倍)，提示在体内teriflunomide是CYP2C8的抑制剂。在推荐瑞格列奈剂量时相互作用大小可能较高。因此，建议监测同时使用被CYP2C8代谢药物患者，例如瑞格列奈，紫杉醇[paclitaxel]，吡格列酮[pioglitazone]，或罗格列酮[rosiglitazone]因为可能有较高暴露。
        Teriflunomide对华法林的影响
        当teriflunomide与华法林共同给药时当与单独华法林比较观察到国际归一化比值(international normalized ratio, INR)峰值减低25%.。所以，当华法林与teriflunomide共同给药，建议密切INR随访和监测。
        Teriflunomide对口服避孕药的影响
        Teriflunomide重复给药后，平均炔雌醇Cmax和AUC0-24(分别1.58-和1.54-倍)和左炔诺孕酮Cmax和AUC0-24(分别1.33-和1.41-倍)增加。应考虑与teriflunomide联用口服避孕药的类型或剂量。
        Teriflunomide对CYP1A2底物的影响
        重复给予teriflunomide分别减低咖啡因[caffeine](CYP1A2底物)的平均Cmax和AUC为18%和55%，提示teriflunomide可能是体内CYP1A2的弱诱导剂。所以，当teriflunomide与被CYP1A2代谢药物共同给药时 (例如度洛西汀[duloxetine]，阿洛司琼[alosetron]，茶碱[theophylline]，和替扎尼定[tizanidine]) 应监测患者，因为这类药物疗效可能减低。

8. 特殊人群中使用
      8.1 妊娠
        妊娠类别X[见禁忌证(4.2)和警告和注意事项(5.2)]
        妊娠大鼠在整个器官形成期给予teriflunomide(口服剂量1，3，或10 mg/kg/day)，在剂量不伴有母体毒性观察到胎儿畸形的高发生率(主要颅面，和轴向和四肢骨骼缺陷)和胚胎胎鼠死亡。器官形成期在各个阶段自始至终给药后观察到对胚胎胎儿发育不良效应。母体血浆暴露在无效应水平(1.0 mg/kg/day)或胚胎胎儿发育毒性在大鼠中是小于人在最大推荐人用剂量(MRHD，14 mg/day)。
        妊娠兔器官形成期自始至终给予teriflunomide (口服剂量 of 1，3.5，或12 mg/kg/day)在伴母体毒性剂量导致高发生率胎儿畸形(主要颅面，和轴向和四肢骨骼缺陷)和胚胎胎鼠死亡。在兔中，母体血浆暴露在无效应剂量(1.0 mg/kg/day)对胚胎胎儿发育毒性是小于人MRHD。在研究中teriflunomide(口服剂量 of 0.05，0.1，0.3，0.6，或1.0 mg/kg/day)给予怀孕和哺乳时大鼠，在剂量不伴有母体毒性，观察到子代中减慢生长，眼和皮畸形，和高畸形发生率(肢体缺陷)和产后死亡。母体血浆暴露在无效应剂量对产前和产后发育毒性在大鼠(0.10 mg/kg/day)是小于人在MRHD。
        在来氟米特的动物生殖研究中，在妊娠大鼠和兔在或低于临床相关血浆teriflunomide暴露(AUC)观察到胚胎致死性和畸胎效应。在发表的生殖研究在妊娠小鼠，来氟米特是胚胎致死性和增加畸形发生率(颅面，轴向骨骼，心脏和大血管)。在妊娠小鼠中外源性补充尿苷减低减低致畸胎效应，提示对治疗疗效和发育毒性的作用模式(线粒体酶双氢乳清酸酯脱氢酶的抑制)。在人中推荐剂量，teriflunomide和来氟米特导致teriflunomide的血浆浓度范围相似。
        在雄性中使用
        在人精液中检测到AUBAGIO。未进行动物研究专门评价男性介导的胎畜毒性风险。为减小任何可能风险，不想要孩子的男性和其女性伴侣应使用可靠避孕药。想要孩子父亲应终止使用AUBAGIO和进行一种加速消除方法以减低teriflunomide血浆浓度小于0.02 mg/L(0.02 μg/mL) [见警告和注意事项(5.3)]。
        妊娠注册
        虽然 AUBAGIO是在妊娠中禁忌，已建立妊娠注册以监测暴露于AUBAGIO妊娠妇女胎儿结局。鼓励一生纳入妊娠妇女在AUBAGIO妊娠注册，或妊娠妇女自己可纳入。

      8.3 哺乳母亲
        单次口服给予teriflunomide后在大鼠乳汁中检测到Teriflunomide。不知道此药是否排泄在人乳汁。因为许多药物排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自AUBAGIO严重不良反应的潜能应做出决策是否终止哺乳或终止药物。考虑到药物对母亲的重要性。

      8.4 儿童使用
        尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。

      8.5 老年人使用
        AUBAGIO的临床研究未包括超过65岁患者。

      8.6 肝受损
        对有轻度和中度肝受损患者无需调整剂量，尚未评价在严重肝受损时teriflunomide的药代动力学。在有严重肝受损患者禁忌Teriflunomide [见禁忌证(4.1)和警告和注意事项(5.3)]。

      8.7 肾受损
        对有 轻度，中度，和严重肾受损患者无需调整剂量[见临床药理学(12.3)].

      10. 药物过量
        在人中没有关于teriflunomide过量或中毒的经验。健康受试者很好耐受Teriflunomide 70 mg每天直至14天。在临床上意义过量或毒性的事件中，建议用考来烯胺或活性碳加速消除[见警告和注意事项(5.3)]。

      11. 一般描述
        AUBAGIO(teriflunomide)是一种口服从头嘧啶合成DHO-DH酶的抑制剂，有化学名(Z)-2-Cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethylphenyl)-amide。其分子量为270.21，和经验式为C12H9F3N2O2有以下化学结构：

        Teriflunomide是一种白色至几乎白色粉在丙酮中难溶，略溶于聚乙二醇和醇，极微溶于异丙醇和实际上几乎不溶于水。
        Teriflunomide被制剂化为薄膜衣片为口服给药。AUBAGIO片含7 mg或14 mg的teriflunomide和以下无活性成分：一水乳糖，玉米淀粉，羟丙基纤维素，微晶纤维素，羟基乙酸淀粉钠，和硬脂酸镁。为14 mg片包膜是羟丙纤维素，二氧化钛，滑石粉，聚乙二醇和靛蓝胭脂红铝色淀。7 mg片包膜处理这些包括氧化铁黄。

12. 临床药理学
      12.1 作用机制
        Teriflunomide，一种免疫调制药有抗炎性质，抑制双氢乳清酸酯脱氢酶 一种涉及嘧啶的从头合成的线粒体酶。在多发性硬化症中teriflunomide发挥其治疗效应的确切机制不知道但可能涉及减少在CNS中激活的淋巴细胞数.

      12.2 药效动力学
        延长 QT间期潜能
        在健康受试者中进行一项安慰剂对照彻底QT研究，没有teriflunomide致QT间期临床意义延长的证据(即， 对最大安慰剂-校正，基线校正- QTc的90%可信区间的上限低于10 ms)。

      12.3 药代动力学
        Teriflunomide是来氟米特的主要活性代谢物和在体内对来氟米特的活性附着。在推荐剂量，teriflunomide和来氟米特导致teriflunomide的血浆浓度范围相似。
        根据在健康志愿者和MS患者中一项teriflunomide的群体分析， 7 mg和14 mg重复剂量后中位t1/2分别为约18和19天。分别约花费3个月达到稳态浓度。7或14 mg重复剂量后估算的AUC积蓄比值约为30。
        吸收
        口服给予teriflunomide后达到血浆浓度中位时间是给药后1至4小时间。食物对teriflunomide药代动力学没有临床意义血管影响。
        分布
        Teriflunomide是广泛结合至血浆蛋白(>99%)和主要被分布在血浆中。单次静脉(IV)给药后分布容积是11 L。
        代谢
        Teriflunomide是血浆中检测到的主要循环部分。主要生物转化通路至teriflunomide的次要代谢物是水解，有氧化是次要通路。第二位通路涉及氧化，N-乙酰化和硫酸结合。
        消除
        Teriflunomide是主要通过直接胆汁排泄未变化药物以及代谢物的肾排泄消除。历时21天，60.1% 的给药剂量是通过粪(37.5%)和尿(22.6%)被排泄。用考来烯胺的一种加速消除方法，另外回收23.1%(大多数在粪中)。单次静脉给药后，teriflunomide的机体总清除率为30.5 mL/h.
        药物相互作用:
        Teriflunomide 不被细胞色素P450或黄素单胺氧化酶代谢。
        根据体外研究，teriflunomide是乳腺癌耐药蛋白流可能增加teriflunomide的暴露。
        体外和体内研究提示teriflunomide是CYP2C8的抑制剂和一项体内研究用咖啡因[caffeine]表明teriflunomide 诱导CYP1A2。Teriflunomide还是BCRP，肝摄取转运蛋白(OATP1B1)，和肾摄取转运蛋白(OAT3) 的抑制剂。
        未进行验证基于转运蛋白相互作用的体内研究。
        其他药物影响AUBAGIO的潜能
        强CYP和转运蛋白诱导剂：利福平[Rifampin]不影响teriflunomide的药代动力学。
        AUBAGIO影响其他药物的潜能：
        Teriflunomide不影响安非他酮[bupropion]的药代动力学(一种CYP2B6底物)，咪达唑仑[midazolam](一种CYP3A4底物)，S-华法林(一种CYP2C9底物)，奥美拉唑[omeprazole](一种CYP2C19底物)和美托洛尔[metoprolol](一种CYP2D6底物)。
        特殊人群
肝受损：轻度和中度肝受损对teriflunomide的药代动力学无影响。尚未评价严重肝受损teriflunomide的药代动力学[见禁忌证(4.1)]。
        肾受损：严重肾受损对teriflunomide的药代动力学无影响[见特殊人群中使用(8.7)]。
        性别：在一项群体分析中，女性与男性比较清除率减低23%。
        种族：由于在临床试验中非白种人患者数量低不能适当评估种族对teriflunomide的药代动力学的影响。

13. 非临床毒理学
      13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
        癌发生：在小鼠和大鼠一生致癌性生物检定中未观察到致癌性的证据。在小鼠中，teriflunomide被口服给予在剂量直至12 mg/kg/day共至95-104周；在测试的最高剂量血浆teriflunomide暴露(AUC)约为人中在最大推荐人用剂量(MRHD，14 mg /day)的3倍。在大鼠中，teriflunomide被经口给予剂量直至4 mg/kg/day共直至97-104周；在最高测试剂量血浆teriflunomide AUCs是小于人在MRHD时的AUC。.
        突变发生：在体外细菌反向突变(Ames)试验Teriflunomide是阴性，体外HPRT试验，和在体内微核和染色体畸变试验。在一种人淋巴细胞体外染色体畸变试验，有和无代谢活化Teriflunomide是阳性。加入尿苷(补充嘧啶池)减低染色体断裂效应的大小；但是，在体外染色体畸变试验中teriflunomide是阳性，甚至存在尿苷。4-三氟甲基苯胺[Trifluoromethylaniline]4-TFMA)，teriflunomide的一个次要代谢物，在体外细菌回复突变Ames)试验为阳性，体外HPRT分析，和体外在哺乳动物细胞中染色体畸变试验。在体内微核和染色体畸变试验4-TFMA为阴性。.
        生育能力受损：交配前和时(至未处理雌性)口服给予teriflunomide (0，1，3，10 mg/kg/day)至雄性大鼠导致对生育能力无不良效应；但是，在受试中和高剂量观察到减低附睾精子计数。在雄性大鼠(1 mg/kg)在mg/m2基础上是小于MRHD对生殖毒性无效应剂量。.
        口服给予teriflunomide (0，0.84，2.6，8.6 mg/kg/day)至雌性大鼠，交配前和期间(对为治疗雄性)和继续至妊娠第6天，导致胚胎致死性, 减低胎鼠体重，和/或在所有受试剂量畸形。由于在最高受试剂量明显胚胎致死性，没有胎鼠可供评价。在mg/m2基础上最低受试剂量是小于MRHD。

14. 临床研究
        在研究1中，一项有多发性硬化症的复发型患者(RMS)历时108周的双盲，安慰剂-对照研究每天1次teriflunomide剂量7 mg和14 mg在评价证实AUBAGIO的疗效。所有患者有MS确诊表现一个复发临床过程，有或无进展，和试验前一年期间经受至少1次复发或试验前2年期间至少2次复发。纳入研究前受试者未曾接受干扰素-β 至少4个月或任何其他预防MS药物共至少6个月，研究期间也不允许这些药物。在筛选时，每12周直至108周和在怀疑复发非计划随访时进行神经学评价。在筛选时， 24，48，72，和108周进行MRI。主要终点是年复发率(ARR)。

        总共1088例有RMS患者被随机化接受7 mg(n=366)或14 mg(n=359) teriflunomide或安慰剂(n=363)。在纳入时，患者有扩展残疾状态量表(EDSS)计分5.5。研究人群平均年龄为37.9岁，平均疾病时间为5.33年，和基线时平均EDSS为2.68。总共91.4%有复发恢复MS(RRMS)和8.6%有MS与复发进展型。用安慰剂平均时间为631 天，用7mg AUBAGIO 635天，和用14 mg AUBAGIO 627天。
        在用或7 mg或14 mg的AUBAGIO治疗患者与接受安慰剂患者比较ARR显著减低(见表2)。注意到按性别，年龄组，MS治疗前，和基线疾病活动度定义亚组中ARR减低一致。
        至残疾进展时间持续共12周(当测量从基线EDSS 5.5增加至少1个点或对基线EDSS > 5.5患者增加0.5点)与安慰剂比较只有在teriflunomide 14 mg组统计学上显著减低(见表2和图1)。
        评估teriflunomide对几个核磁共振影像(MRI)变量包括T2总病变体积of和低强度T1病变的影响。在7 mg和14 mg组总病变体积从基线的变化比安慰剂组显著较低。在两个teriflunomide组患者比安慰剂组患者有显著较少钆增强病变每T1-加权扫描(见表2)。

        图1-至残疾进展时间持续12周的Kaplan-Meier 图 – ITT意向治疗人群
        在研究2中，一项有复发MS受试者随机化，双盲，安慰剂-对照研究也证实teriflunomide对MRI活性的影响。总共179例患者对第一周用两次寻常剂量治疗和然后接受7 mg (n=61)或14 mg (n=57)teriflunomide或安慰剂 (n= 61)对36-周治疗期剩余时间。主要终点是独特活动性病变平均数/MRI扫描治疗期间。在基线，6周，12周，18周，24周，30周和36周进行MRI。跨越治疗组基线人口统计指标一致。在这个期时，与安慰剂(2.69)比较在用teriflunomide 14 mg(0.98)和7 mg(1.06)治疗患者中36-周治疗期间每脑平均独特活动性病变数较低，对两组差别是统计学上显著(分别p=0.0052和p=0.0234)。

16. 如何供应/贮存和处理
        AUBAGIO可得到7 mg和14 mg片。
        14 mg片是淡蓝色至粉蓝色，五角形薄膜衣片在一侧引诱剂量强度数14和另一侧刻有公司的标志.
        The 7 mg片 is 非常亮-蓝灰色至浅绿蓝色，六角形薄膜衣片，一侧印有有剂量强度“7”和另一侧刻有公司的标志。每片         含7 mg teriflunomide.
        AUBAGIO 14 mg片被供应为：
        NDC 58468-0210-2 为28片纸盒含1纸袋包括 2个折叠泡卡，每泡卡14片
        NDC 58468-0210-1 为5片纸盒有5片泡卡
        AUBAGIO 7 mg片供应如下：
        NDC 58468-0211-1 为28片纸盒含1纸袋包括 2个折叠泡卡，每泡卡14片
        NDC 58468-0211-2 为5片纸盒有一个5片泡卡。
        贮存在68°F至77°F (20°C至25°C)外出时允许 59°F和86°F (15°C和30°C)间。

17. 患者咨询资料
        见用药指南。
        随分发AUBAGIO需要用药指南。鼓励患者阅读AUBAGIO用药指南。说明书结束有完整用药指南。

      17.1 获益和风险
        总结对患者用AUBAGIO治疗获益和潜在风险。告诉患者按处方服用AUBAGIO每天1次。告诉患者未首先与处方医生讨论不要终止AUBAGIO 。

      17.2 肝毒性
        告知患者AUBAGIO可能增加肝酶和开始AUBAGIO前和当他们服用AUBAGIO时至少6个月核查其肝酶。
        劝告患者如经受恶心，呕吐，腹痛，疲乏，厌食，或黄疸和/或暗尿应联系其医生。

      17.3 预防妊娠的重要性
     （1）告知患者根据动物研究，AUBAGIO可能致胎儿危害。
     （2）劝告有生育能力妇女AUBAGIO治疗期间需要有效避孕和直至一种加速消除方法完成。劝告她们终止AUBAGIO后任何时间可使用一种加速消除方法。
     （3）教导患者如果她怀疑或证实妊娠，应立即告知医生，告知患者可得到AUBAGIO妊娠注册。
     （4）教导服用AUBAGIO男性和想要成为孩子爸爸终止AUBAGIO和使用加速消除方法。教导不想为孩子爸爸服用AUBAGIO男性和其女伴侣应使用可靠避孕药。

      17.4 一种加速消除方法的可得到性
        劝告患者AUBAGIO最后一次给药后可能会在血液中停留长达2年和如需要可能需要一种加速消除方法。

      17.5 感染的风险
        告知患者可能发生白细胞计数降低和开始AUBAGIO前将核查其血细胞计数。
        告知患者当服用AUBAGIO可能容易得感染和如发生感染症状，特别是发热情况应联系医生。
        劝告用AUBAGIO治疗时应避免使用某些疫苗患者和终止后至少6个月。

      17.6 周围神经病变
        告知患者可能发生周围神经病变。劝告患者如发生周围神经病变症状，例如手脚麻木或刺痛感应联系医生。

      17.7 血压效应
        告知患者AUBAGIO可能增加血压。

      17.8 哺乳母亲
        告知患者不知道此药是否在人乳汁中存在。劝告患者终止哺乳或终止药物