培美曲塞使用说明书

力比泰 pemetrexed for Injection

【主要成份】培美曲塞

【性状】印度力比泰为白色至淡黄色或绿黄色冷冻干燥固体。

【适应症】印度力比泰联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

【用法用量】

力比泰应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。力比泰只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照“静脉滴注准备”的说明进行。

恶性胸膜间皮瘤：

力比泰联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg／m2滴注力比泰超过10分钟，顺铂的推荐剂量为75mg／m2滴注超过2小时，应在力比泰给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂治疗要有水化方案。具体可参见顺铂说明书。

预服药物：

皮质类固醇—未预服皮质类固醇药物的患者，应用力比泰皮疹发生率较高。预服地塞米松(或相似药物)可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法：地塞米松4mg口服每日2次，

力比泰给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。维生素补充一为了减少毒性反应，力比泰治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用

时间：第一次给予力比泰治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在后1次力比泰给药后21天可停服。患者还需在第一次力比泰给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与力比泰用药在同一天进行。叶酸给药剂量：350-1000μg，常用剂量是400μg：维生素B12剂量1000μg。(参见[注意事项]项下的“警告”部分)。

实验室检查监测扣推荐的剂量调整方法：

监测—所有准备接受力比泰治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查，给药后需监测血细胞低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。患者必须在中性粒细胞≥1500／mm3，血小板≥100,000cells／mm3、肌酐清除率≥45mL/min时，才能开始力比泰治疗。每周期治疗需进行肝功能和肾功能的生化检查。

推荐剂量调整方法一根据既往周期血细胞低计数和严重的非血液学毒性进行剂量调整。患者如果21天周期仍未从不良反应中恢复，治疗应延迟进行。等待患者恢复后，按照表1、表2、表3的要求进行治疗。

静脉滴注准备：

1、配置过程应无菌操作。

2、计算力比泰用药剂量及用药支数。每支药含有500mg力比泰。每支瓶中实际所含力比泰大于500mg以保证静脉滴注时能达到标示量。

3、每支500mg药品用20mL 0.9%的氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解成浓度为25mg/mL的力比泰溶液，慢慢旋转直至粉未完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。力比泰溶液的pH值为6.6—7.8。且溶液需要进一步稀释。

4、静脉滴注前观察药液有无沉淀及颜色变化：如果有异样，不能滴注。

5、力比泰滴液配好后应用0.9%氯化钠注射液（不含防腐剂）稀释至100mL，静脉滴注超过10分钟。

6、配好的力比泰溶液，置于冰箱冷藏或置于室温（15—30℃），无需避光，其物理及化学特性24小时内保持稳定。按照上述方法配制的力比泰溶液，不含抗菌防腐剂。不用部分丢弃。力比泰只建议用0.9%的氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解稀释。力比泰不能溶于含有钙的稀释剂，包括美国药典林格氏乳酸盐注射液和美国药典林格氏注射液。其他稀释液和其他药物与力比泰能否混合尚未确定，因此不推荐使用。

【药理毒理】

药理作用

培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。

一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂．，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。

临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生长。间皮瘤细胞系MSTO-211H的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。

人群药效学分析采用的指标是绝对中性粒细胞计数；此时人群接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和维生素B12的补充治疗。通过观察粒细胞低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与力比泰全身给药剂量且呈负相关关系。

研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其绝对粒细胞计数下降的会更为严重。叶酸和维生素B12；可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。经过培美曲塞多周期治疗，未见对中性粒细胞的累积毒性。

培美曲塞全身给药后(AUC38．3－316．8μg·hr／mL)，中性粒细胞下降至低点的时间约为8-9．6天，经过低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为4．2-7．5天。

【毒理研究】

遗传毒性：小鼠骨髓体内微核测定显示培美曲塞是断裂剂，但体外的多个实验研究(Ames测定，CHO细胞测定)．均未显示致突变作用。

生殖毒性：培美曲塞按照0．1mg／kg／日或更大剂量(相当于人类推荐用量的1／1666)给予雄性小鼠，可导致生育能力下降、，精液过少和睾丸萎缩。

致癌作用：未进行培美曲寨致癌作用的研究。

【药代动力学】

培美曲塞药代动力学评价在426例多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为0．2-838mg／m2，10分钟静脉内给药。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的24小时内，70％-90％的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。

培美曲塞总体清除率为91．8mL／min(肌酐消除率是90mL/min)，对于肾功能正常的患者，体内半衰期为3．5小时；随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC和高血浆浓度(Cmax)会成比例增加。

多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数，培美曲塞呈现一稳态分布容积为16．1升。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81％，且不受肾功能影响。

特殊人群

培美曲塞特殊人群中的药代动力学研究为在总计400例患者中的单组研究。

老年人一—对于年龄为26－80岁的人群，培美曲塞药代动力学无明显变化。

儿童——临床研究中未纳入儿童患者。

性别—男性患者与女性患者相比，培美曲塞药代动力学无差别。

种族一高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的药代动力学相似。曾有试验对日本患者的药代动力学进行研究，虽然没有日本患者和西方患者之间药代动力学参数规范的统计学对照报告，  但仍可说明两者的绝对剂量参数值是基本相似的，而且没有显著的临床差异。

肝脏功能不全—谷草转氨酶(AST、SGOT)、谷丙转氨酶(ALT、SGpT)和总胆红素升高，不影响培美曲塞的药代动力学。但是，未进行肝损害患者的药代动力学研究。(参见[注意事项]项下“肝功能不全的患者”部分)。   肾功能不全—总计127例肾功能不全患者进行了培美曲塞药代动力学研究。如果同时合并有顺铂治疗，随着肾功能降低，培美曲塞的血浆清除率降低，而全身暴露剂量增加。将培美曲塞全身总暴露量(AUC)与100mL／min的肌酐清除率比较，当肌酐清除率分别为45、50和80mL／min时，全身总暴露量(AUC)增加65％、54％和13％。(参见[用法用量]和[注意事项]项下“警告”部分)

【禁忌】

力比泰禁用于对培美曲塞或药品其他成份有严重过敏史的患者。

【注意事项】   警告 肾功能减低的患者

力比泰主要通过尿路以原药形式排除体外。如果患者肌酐清除率≥45mL/min，力比泰无需剂量调整。对于肌酐清除率<45mL/min的患者，无足够患者的研究资料来给予推荐剂量。因此，对于肌酐清除率<45mL/min的患者，不应给予力比泰治疗。（参见[用法用量]中的“推荐剂量调整方法”）。

临床研究中，曾有一位严重肾功能不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，未接受叶酸和维和素B12补充治疗，接受单药力比泰的治疗后，死于药物相关毒性。

骨髓抑制

力比泰可以引起骨髓抑制，包括中性粒细胞、血小板减少和贫血（参见 [不良反应] ）。骨髓抑制是常见的剂量限制性毒性，应根据既往治疗周期中出现的低中性粒细胞、血小板值和严重非血液学毒性来进行剂量调整。（参见 [用法用量] 中的“推荐剂量调整方法” ）。

叶酸及维生素B12的补充治疗

接受力比泰治疗同时应接受叶酸和维生素B1的补充治疗，可以预防或减少治疗相关的血液学或胃肠道不良反应。（参加 [用法用量] 部分）。临床研究显示，给予叶酸和维生素B1补充治疗的患者，接受力比泰治疗时总的不良反应发生率降低，包括3/4度的血液学毒性以及非血液学毒性，例如中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热和3/4度粒细胞减少性感染。

一般注意事项

力比泰应在有抗肿瘤药物应用经验的合格医师指导下使用。应在有足够诊断与治疗技术的医疗机构进行力比泰治疗，这也可以保证并发症的及时处理。临床研究中看到的治疗相关不良反应均是可以恢复的。给药前未给予类皮质激素预处理的患者易出现皮疹。地塞米松（或相似药物）预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。（参见[用法用量] 部分）

力比泰是否导致体液储留例如胸水或腹水还不清楚。对于临床有明显症状的体液储留患者，可以考虑力比泰用药前进行体腔积液引流。

实验室检查

所有准备接受力比泰治疗的患者，用药说需完成包括血小板计数在内的血细胞检查和血生化检查，给药后需监测血细胞低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始，第8天和第15天需检查上述项目。患者需在中性粒细胞≥1500/mm3，血小板≥100,000cells/ mm3、肌酐清除率≥45ml/min时，才能开始力比泰治疗。

肝功能不全的患者

胆红素>1.5倍正常上限的患者不纳入力比泰临床研究：无肝转移的患者，如果转氨酶>3.0倍正常上限，不纳入力比泰临床研究；有肝转移的患者，如果转氨酶在3.0和5.0倍正常上限之间，纳入力比泰临床研究。肝功能不全患者的剂量调整见表2。（参见 [药代动力学] 项下的“特殊人群”部分）。

肾功能不全的患者

力比泰主要通过肾脏排泄。与肾功能正常患者相比。肾功能不全患者的总体清除率下降，AUC增加。有中度肾功能不全患者，顺铂与力比泰联合用药的安全性尚未确定（参见 [药代动力学] 项下的“特殊人群”部分）。

药物与实验室检查的相互作用尚未确定。

尚没有研究证明服用力比泰是否对患者驾驶和操作机器造成影响，然而研究证明力比泰可能导致疲劳，如果有这种情况发生，患者应被告知小心驾驶和操作机器。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠：妊娠妇女接受力比泰治疗可能对胎儿有害。妊娠6天—15天的小鼠，静脉予以0.2mg/kg(0.6mg/m2)或5mg/kg(15 mg/m2)培美曲塞，有胎儿毒性并能致畸。给予小鼠0.2mg/kg剂量（大约为人类推荐剂量的1/833）培美曲塞即可引起胎儿畸形（距骨和头颅骨的不完全骨化），5mg/kg时可导致腭裂（相当于人类推荐剂量的1/33）。

胚胎毒性主要表现于胚胎死亡率增加，同时胚胎发育迟缓。没有有关妊娠妇女接受力比泰治疗的研究，因为建议患者避孕。如果在妊娠期间使用了力比泰的患者在使用力比泰期间怀孕，应告知可能对胎儿的潜在危险。

哺乳：力比泰或其代谢产物是否能从乳汁中分泌尚确定。但是力比泰可能对吃奶的婴儿有潜在严重危害，接受力比泰治疗的母亲应停止哺乳。

【儿童用药】

儿童用药的安全性和有效性尚未确定。

【老年患者用药】

按照所有患者的剂量调整方法进行，无需特殊方案（参见 [药代动力学] 中特殊人群部分）。

【药物相互作用】

化疗药物——顺铂不改变培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也对所有铂类药物的药代动力学无影响。

维生素——同时给予口服叶酸和肌注维生素B12不改变培美曲塞的药代动力学。

细胞色素p450酶对药物代谢——体外肝脏微球蛋白预测研究结果显示，培美曲塞未导致通过CYp3A酶，CYp2D6酶，CYp2C9酶和CYp1A2酶代谢的药物清除率降低。没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素p450同工酶的影响。因为，如果按照推荐的给药日程（每21天1次），力比泰对任何酶均无明显诱导作用。

阿司匹林——给予低到中等剂量（每6小时325mg）的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学，高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。

布洛芬——肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为400mg，4次/日时，可使培美曲塞的清除率降低20%（AUC增加20%）。更高剂量的布洛芬对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。

力比泰主要通过肾小球的过滤和肾小管的排泄作用，以原药形式从尿路排出体外。同时给予对肾脏有危害的药物会延迟力比泰的清除，同时给予增加肾小管负担的其他药物（例如丙磺舒）也可能延迟力比泰的清除。

对于肾脏功能正常（肌酐清除率的患者≥80ml/min）的患者，力比泰可以和布洛芬同时用药（400mg，4次/日），但是对于有轻到中度肾功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min之间）的患者，力比泰与布洛芬同时使用要小心。有轻到中度肾功能不全的患者，在应用力比泰治疗前2天、用药当天和用药后2天，不要使用半衰期短的非甾体类抗炎药。

长半衰期的非甾体类抗炎药与力比泰潜在相互作用，目前还不确定。但在应用力比泰治疗前5天、用药当天和用药后2天，也要中断非甾体类抗炎药的治疗。如果一定要应用非甾体类抗炎药，一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制、肾脏及胃肠道的毒性。

【药物过量】

仅有几例力比泰药物过量的报告。报告的主要不良反应为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、粘膜炎和皮疹。

可预料到的药物过量并发症主要有骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。

另外，也可能出现伴随或不伴随发热的的感染、腹泻和粘膜炎。一旦发生药物过量，应立即在医生指导下采取合适医疗措施。

临床研究中，如果出现3天以上4度白细胞减少或3天以上4度中性粒细胞减少，可以使用甲酰四氢叶酸，如果出现4度血小板减少或3度血小板减少相关的出血或3/4度粘膜炎，应立即使用甲酰四氢叶酸。

甲酰四氢叶酸的推荐使用剂量和方法是：静脉给药，第1次剂量100mg/m2，以后50mg/m2，每6小时1次，连用8天。通过透析解除力比泰过量的作用尚未确定。

【规格】100mg/瓶

【贮藏】

力比泰应室温保存。

按照上述方法配制的力比泰溶液，不含抗菌防腐剂，从微生物的角度应该立即使用，不用部分丢弃。

如果没有一次用完，配好的力比泰溶液可置于冰箱冷藏（2-8℃）或室温保存（15-30℃），无需避光，其物理、化学特性在24小时内保持稳定。

力比泰没有光敏性。

【包装】玻璃瓶装，1瓶1盒