Jevtana(cabazitaxel)使用说明书2010年6月第一版

Jevtana(cabazitaxel)注射剂使用说明书2010年6月第一版
批准日期：2010年6月17日；公司：赛诺菲-安万特(Sanofi-aventis)

11. 一般描述
JEVTANA(cabazitaxel)是一种抗肿瘤药物，属于紫杉烷类。通过用从红豆杉萃取的前体半合成制备。
Cabazitaxel的化学名是(2α,5β,7β,10β,13α)-4-acetoxy-13-({(2R,3S)-3[(tertbutoxycarbonyl) amino]-2-hydroxy-3 -phenylpropanoyl}oxy)-1-hydroxy-7,10-dimethoxy-9oxo-5,20-epoxytax-11-en-2-yl benzoate – propan-2-one (1:1)。
Cabazitaxel的结构式如下：


Cabazitaxel是一种白至灰-白色粉，分子式C45H57NO14.C3H6O和相对分子量894.01(对丙酮溶剂化物)/835.93 (对无溶剂)。它是亲脂性，实际上不溶于水和可溶在乙醇中。
JEVTAN (cabazitaxel)注射剂60 mg/1.5 mL是一种无菌，无致热原，澄明黄色至棕黄色粘稠溶液而可获得单次使用小瓶，内含60 mg cabazitaxel(无水和无溶剂)和1.56 g山梨醇80。每mL含40 mg cabazitaxel(无水)和1.04 g山梨醇80
为JEVTANA稀释液是一种无色透明，无菌和无-致热原溶液含13%(w/w)乙醇在水中为注射，约5.7 mL。
静脉输注前JEVTANA需要两次稀释。JEVTANA注射剂只应用提供的稀释液(DILUENT为JEVTANA)稀释，接着在或0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液内稀释。

1. 适应证和用途
JEVTANA是一种微管抑制剂适用于与泼尼松联用治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案激素难治转移性前列腺癌患者。

2. 剂量和给药方法
推荐剂量：每3周给予1次，JEVTANA 25 mg/m2 1小时内静脉输注与口服泼尼松10 mg联用每天给药JEVTANA治疗自始至终。
(1)给药前JEVTANA需要两次稀释。
(2)用伴随的稀释液完整内容稀释至达到10 mg/mL JEVTANA浓度。
(3)不应使用聚氯乙烯(PVC)仪器。
(4)预先给药方案：每次静脉给予JEVTANA30分钟前前给予：
抗组织胺(右氯苯那敏[dexchloropheniramine] 5 mg或苯海拉明25 mg或等同抗组织胺)。
皮质甾体(地塞米松[dexamethasone]8 mg或等同甾体)
H2拮抗剂(雷尼替丁[ranitidine]50 mg或等同H2拮抗剂)。
当需要时建议用抗吐剂预防(口服或静脉)。
(5)剂量修改：见完整处方资料。

3. 剂型和规格
单次使用小瓶60 mg/1.5 mL, 供应与为JEVTANA稀释液(5.7 mL)。

4. 禁忌证
(1)中性粒细胞计数of ≤1,500/mm3。
(2)对JEVTANA或山梨醇80严重超敏性史。

5. 警告和注意事项
5.1 中性粒细胞减少
5例患者经受致命性感染不良事件(脓毒血症或败血症休克)。所有都有4级中性粒细胞减少和1例有发热性中性粒细胞减少。另一例患者死亡归咎于中性粒细胞减少无文件记载的感染。

伴随JEVTANA使用可给予G-CSF减低中性粒细胞减少并发症的风险。用G-CSF主要预防应考虑患者有高危临床特点(年龄> 65岁，体能状态差，既往发热性中性粒细胞减少发作，既往用广泛复式端口，营养状态差，或其它严重合并症)叠加增加来自长期中性粒细胞减少并发症。在中性粒细胞减少并发症风险增加时所有患者中应考虑治疗性用G-CSF和继发预防。

在疗程1和每个治疗疗程前在每周基础上监查全细胞计数很重要，其后可调整剂量，如需要时[见剂量和给药方法(2.2)]。

嗜中性粒细胞 ≤ 1,500/mm3患者不应给予JEVTANA [见禁忌证(4)]。

如某患者经受发热性中性粒细胞减少或长期中性粒细胞减少(大于一周)不管适当药物(如，G-CSF)，应减低JEVTANA剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。只有当中性粒细胞计数恢复至水平 > 1,500/mm3患者才能重新开始用JEVTANA治疗[见禁忌证(4)]。

5.2 超敏性反应
开始输注JEVTANA前所有患者应预先给药[见剂量和给药方法(2.3)]。应严密观察患者有无超敏性反应，特别是第一次和第二次输注时。可能在开始输注JEVTANA几分钟内发生超敏性反应，因此应能得到治疗低血压和支气管痉挛的设备和仪器。可能发生严重超敏性反应和可能包括普遍性皮疹/红斑，低血压和支气管痉挛。严重超敏性反应需要立即停止JEVTANA输注和适当治疗。有严重超敏性反应史患者不应再用JEVTANA[见禁忌证(4)].

5.3 胃肠道症状
恶心, 呕吐和严重腹泻，有时，可能发生。在随机化临床试验中发生与腹泻和电解质不平衡相关死亡。对严重腹泻和电解质不平衡可能需要强化措施。需要时应用补液，抗-腹泻或抗吐药治疗患者。如果患者经受级别 ≥ 3 腹泻可能需要治疗延缓或减低剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。

5.4 肾衰
在随机化临床试验中报道肾衰，包括4例有致命结局。大多数病例发生伴随脓毒血症，脱水，或尿路梗阻[见不良反应(6.1)]。有些死亡由于肾衰没有明确的病因。应采取适当措施确定肾衰的原因和积极治疗。

5.5 老年患者
在随机化临床试验中，3/131例(2%)患者< 65岁和15/240例(6%)≥65岁在末次cabazitaxel给药30天内死于除了疾病进展以外的其它原因。患者≥ 65岁更可能经受某些不良反应，包括中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少[见不良反应(6)和在特殊人群中使用(8.5)]。

5.6 肝损伤
未曾为JEVTANA进行专门肝损伤试验。有肝功能受损患者(总胆红素 ≥ ULN，或AST和/或ALT ≥ 1.5 × ULN) 被从随机化临床试验排除。

Cabazitaxel在肝脏内被广泛代谢，和肝损伤很可能增加cabazitaxel浓度。

在患者接受属于和JEVTANA同类其它药物时，肝损伤增加严重和危及生命并发症的风险。有肝损伤患者(总胆红素 ≥ ULN。或AST和/或ALT ≥ 1.5 × ULN)不应给予JEVTANA。

5.7 妊娠
妊娠类别D。
当给予妊娠妇女时JEVTANA可导致胎儿伤害。在大鼠和兔在非临床研究中，在显著低于推荐人剂量水平时预期的暴露时，cabazitaxel 是胚胎毒性，胎畜毒性，和堕胎药。

用JEVTANA妊娠妇女中无适当和对照良好研究。如果妊娠期间使用此药，或如患者当用此药时变成怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。有生育潜力妇女用JEVTANA治疗期间应劝告避免成为怀孕[见特殊人群中使用(8.1)]。

6. 不良反应
在说明书另一节内将更详细讨论以下严重不良反应：
1）中性粒细胞减少[见警告和注意事项(5.1)]。
2）超敏性反应[见警告和注意事项(5.2)]。
3）胃肠道症状[见警告和注意事项(5.3)]。
4）肾衰[见警告和注意事项(5.4)].

6.1 临床经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在一项随机化试验中在371例用激素难治转移前列腺癌治疗患者与米托蒽醌加泼尼松比较评价JEVTANA与泼尼松[prednisone]联用的安全性。

JEVTANA-治疗患者报道由于末次研究药物给药30天内除了疾病进展引起死亡18例(5%)和米托蒽醌-治疗患者为3(< 1%)。在JEVTANA-治疗患者中最常见致命不良反应是感染(n=5)和肾衰(n=4)。大多数(4/5患者)的致命感染相关不良反应发生在单剂量JEVTANA后。在JEVTANA-治疗患者中其它致命不良反应包括心室纤颤，脑出血，和呼吸困难。

最常见(≥ 10%)1-4级不良反应是贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、疲劳、恶心、呕吐、便秘、虚弱、腹痛、血尿、背痛、厌食、周围神经病变、发热、呼吸困难、味觉障碍、咳嗽、关节痛、和脱发。

接受JEVTANA患者中最常见(≥ 5%)3-4级不良反应是中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、发热性中性粒细胞减少、腹泻、疲劳、和虚弱。

接受JEVTANA患者18%发生由于不良药物反应停止治疗和接受米托蒽醌患者为8%。JEVTANA组中导致停止治疗的最常见不良反应是中性粒细胞减少和肾衰。JEVTANA-治疗患者报道12%减低剂量和米托蒽醌-治疗患者为4%。JEVTANA-治疗患者报道28%延迟给药而米托蒽醌-治疗患者为15%。



 中性粒细胞减少和伴临床事件：
5例患者经受致命性感染不良事件(脓毒血症或败血症休克)。所有有4级中性粒细胞减少和1例有发热性中性粒细胞减少。另一例患者的死亡归咎于中性粒细胞减少无记载的感染。22例(6%)患者由于中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，感染，或脓毒血症停止JEVTANA治疗。JEVTANA组中导致停止治疗最常见不良反应是中性粒细胞减少(2%)。

血尿：
血尿的不良事件，包括那些需要医学干预，在JEVTANA-治疗患者中更常见。JEVTANA-治疗患者级别 ≥ 2 血尿发生率是6%和米托蒽醌-治疗患者为2%。在组间伴随血尿其它因子被很好平衡和对JEVTANA组血尿率增加不负责任.

肝实验室异常:
3-4级增加的AST, 增加的ALT，和增加的胆红素的发生率各≤ 1%。

老年人群：
下列1-4级不良反应被报道，65岁或以上患者与较年轻患者比较发生率较高≥ 5%分别为：疲劳(40%相比30%)，中性粒细胞减少(97%相比89%)，虚弱(24%相比15%)，发热(15%相比8%)，眩晕(10%相比5%)，泌尿道感染(10%相比3%)和脱水(7%相比2%)。

≥ 65岁患者与较年轻患者比较下列3-4级不良反应的发生率较高：中性粒细胞减少(87%相比74%),和发热性中性粒细胞减少(8%相比6%)[见特殊人群中使用(8.5)].

8.药物相互作用
同时使用诱导或抑制CYP3A药物的患者中谨慎使用本品。

12. 临床药理学
12.1 作用机制
Cabazitaxel是一种微管抑制剂。Cabazitaxel与微管蛋白结合和促使它组装至微管同时抑制微管分解，这导致微管稳定化，导致细胞功能有丝分裂和分裂间期的抑制。

12.2 药效学
Cabazitaxel对小鼠中移植的人晚期瘤显示抗肿瘤活性。Cabazitaxel在多西紫杉醇[docetaxel]-敏感肿瘤有活性。此外，在对化疗包括多西紫杉醇不敏感肿瘤模型中cabazitaxel显示活性。

12.3 药代动力学
在170例实体瘤患者中进行一项群体药代动力学分析剂量范围从10至30 mg/m2 每周或每三周.

吸收
根据群体药代动力学分析, 静脉给予cabazitaxel 25 mg/m2 每三周后，在转移前列腺癌患者平均Cmax为226 ng/mL (CV 107%)和1小时输注结束时达到(Tmax)，转移前列腺癌患者平均AUC为991 ng?h/mL(CV 34%)。晚期实体瘤患者中从10至30 mg/m2未观察到重要偏离剂量正比例。

分布
稳态分布容积(Vss)为4,864 L(对一例BSA中位数1.84 m2患者为2,643 L/m2)。体外，cabazitaxel与血清蛋白的结合为89至92%和至浓度50,000 ng/mL仍未饱和，已覆盖在临床试验中观察到的最高浓度。Cabazitaxel主要结合至人血清白蛋白(82%)和脂蛋白(对HDL88%，对LDL70%，和对VLDL56%)。在人血中体外血-与-血浆浓度比范围从0.90至0.99，表明cabazitaxel是在血液和血浆等同分布。

代谢
Cabazitaxel在肝中被广泛代谢(> 95%)，主要被CYP3A4/5同工酶(80%至90%)，和被CYP2C8至较低程度。

Cabazitaxel是人血浆主要循环部分。在血浆中被检出7个代谢物(包括来自O-托甲基化作用的3个活性代谢物)，主要一个占cabazitaxel暴露的5%。大约20个左右cabazitaxel的代谢物排泄至人尿和粪。
根据体外研究，cabazitaxel抑制其它CYP同工酶底物的药物(1A2，-2B6，-2C9，-2C8，-2C19，-2E1，-2D6，和3A4/5)的潜能低。此外，在体外，cabazitaxel不诱导 CYP同工酶。

消除
静脉输注[14C]-cabazitaxel 25 mg/m2后1小时，2周内给药剂量约80%被消除。Cabazitaxel主要是如许多代谢物在粪中排泄(剂量的76%)；而cabazitaxel和代谢物的肾排泄占剂量的3.7%(尿中2.3%为未变化药)。

在转移前列腺癌患者中根据群体药代动力学分析，cabazitaxel血浆清除率为48.5 L/h(CV 39%；对一例BSA中位数1.84 m2患者为26.4 L/h/m2)。静脉输注后1小时,血浆cabazitaxel浓度可用一个三房室药代动力学模型描述，有α-，β-，和γ-半衰期分别为4分钟，2小时，和95小时。
肾损伤
Cabazitaxel很小通过肾排泄。未曾在肾损伤患者中用cabazitaxel进行正式药代动力学试验。在170例患者包括14患者有中度肾损伤(30 mL/min ≤ CLcr < 50 mL/min)和59例轻度肾损伤患者(50 mL/min ≤ CLcr < 80 mL/min)进行群体药代动力学分析显示轻至中度肾损伤对cabazitaxel的药代动力学没有有意义的影响。不能得到严重肾损伤或终末肾病患者的资料[见特殊人群中的使用(8.6)]。

肝损伤
未曾在肝损伤患者中进行正式试验。因为cabazitaxel在肝中被广泛代谢，肝损伤可能增加cabazitaxel浓度[见警告和注意事项(5.6),和特殊人群中的使用(8.7)]。

药物相互作用
因为在体外cabazitaxel主要被CYP3A代谢，强CYP3A诱导剂或抑制剂预期影响cabazitaxel的药代动力学。
每天给予10 mg泼尼松或泼尼松龙[prednisolone]不影响cabazitaxel的药代动力学。

在体外，cabazitaxel不抑制多药抗药蛋白1(MRP1)或2(MRP2)。在体外cabazitaxel抑制P-gp和BRCP的转运，在浓度至少是在临床情况中观察到的38倍。所以，在体内25 mg/m2剂量时，可能没有cabazitaxel抑制MRPs，Pgp，或BCRP的风险。

在体外，cabazitaxel是P-gp的底物，但不是MRP1，MRP2，或BCRP的底物。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力损伤
未曾进行长期动物研究评价致癌性cabazitaxel潜能。

Cabazitaxel在体内微核试验中对诱裂发生阳性，在大鼠中在剂量 ≥ 0.5 mg/kg时诱导微核增加。在体外试验在人淋巴细胞有或无代谢激活Cabazitaxel 增加数值畸变尽管未观察到结构畸变的诱导作用。Cabazitaxel在细菌回复突变(Ames)试验不诱导突变。体内遗传毒性阳性发现与化合物药理学活性一致(抑制微管解聚)。

在人中Cabazitaxel可能损伤生育力。在雌性大鼠中cabazitaxel剂量0.05，0.1，或0.2 mg/kg/day进行生育力研究给予药物对交配行为或妊娠能力没有影响。在0.2 mg/kg/day剂量时植入前丢失增加和在剂量≥ 0.1 mg/kg/day (根据Cmax约人临床暴露的0.02-0.06倍)时胚胎早期吸收增加。在多疗程研究中按临床上推荐给药方案，在5 mg/kg剂量水平(约癌症患者推荐人剂量AUC)观察到子宫萎缩；在剂量 ≥ 1 mg/kg (在人临床推荐剂量时AUC约0.2倍)黄体坏死。

在剂量0.05，0.1，或0.2 mg/kg/day时Cabazitaxel不影响受处理雄性大鼠交配行为或生育力。但是，在多疗程研究中按临床上推荐给药方案，静脉用cabazitaxel剂量1 mg/kg(癌症患者推荐人用剂量时AUC的约0.2-0.35倍)时处理在大鼠中观察到贮精囊退行性变和睾丸中精细管萎缩和在犬中用剂量0.5 mg/kg (根据AUC为癌症患者推荐人剂量约AUC的1/10)观察到最小睾丸退行性变(附睾中最小上皮单细胞坏死)。

14 临床研究
在一项随机化，开放，国际，多中心研究中在激素难治转移前列腺癌既往用含多西紫杉醇治疗方案治疗过患者评价JEVTANA与泼尼松联用的疗效和安全性。

总共755例患者被随机化接受或静脉JEVTANA 25 mg/m2每3周共最大10个疗程与泼尼松10 mg口服每天 (n=378)，或接受静脉米托蒽醌[米托蒽醌]12 mg/m2每3周共10疗程与泼尼松10 mg口服每天(n=377) 共最大10个疗程。

这项研究包括超过18岁用激素难治转移前列腺癌或用RECIST评判标准可测量或不-可测量疾病有PSA水平升高或出现新病变，和ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)体能状态0-2患者。患者有中性粒细胞 >1,500细胞/mm3，血小板 > 100,000细胞/mm3，血红蛋白> 10 g/dL，肌酐 < 1.5 × 正常上限(ULN)，总胆红素< 1× ULN，AST < 1.5 × ULN，和ALT < 1.5 × ULN。本研究排除最近6个月内充血性心衰，或心肌梗死史患者，或有不能控制心律失常，心绞痛，和/或高血压患者。

治疗组间人口统计学，包括年龄，种族，和ECOG体能状态(0-2)被平衡。在JEVTANA组中的中位年龄为68岁(范围46-92)和所有组种族分析为83.9%高加索人，6.9%亚洲，5.3%黑人和4%其它。
表3和图1中总结了对JEVTANA组相比对照组的疗效结果。。