沙格列汀片说明书

中文药名: 沙格列汀片

ONGLYZA™的获批基于一个临床开发项目，该项目包括约 5000名受试者，其中4000多名使用了ONGLYZA™。在控制饮食和锻炼基础上，该开发项目的组成包括：将ONGLYZA™加用于其他口服降糖药 （包括二甲双胍、磺脲类中的格列苯脲和TZDs）的研究；在初次接受治疗的成人糖尿病患者中，开始便联合使用二甲双胍和ONGLYZA™的研究；以及单药 治疗研究。 
整个III期开发项目中，所有剂量水平的ONGLYZA™与其他常用口服降糖药（二甲双胍，磺脲类和TZDs）联用，或作为单药使用 时，都令所研究的3个血糖控制关键指标：糖化血红蛋白（AIC）、空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）出现了具有临床相关性与统计学意义的下降。与安 慰剂相比，ONGLYZA™A对体重和血脂没有影响。 
【作用机理】

*ONGLYZA™　通过作用于空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）来控制糖化血红蛋白（A1C） 
肠促胰岛素通过影响胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素，帮助机体调节餐后血糖的水平。ONGLYZA™可抑制DPP4酶（这种酶通常可在几分钟内降解肠促胰岛素），从而增加并延长肠促胰岛素的作用。
ONGLYZA™对DPP4酶的抑制使胰腺增加了胰岛素的分泌，降低了胰高血糖素的分泌。这些作用是葡萄糖依赖性的，可增强机体对食物的自然反应，降低餐前和餐后血糖水平。 
加 州大学圣地亚哥分校内分泌和代谢系主任医学博士罗伯特•亨利（Robert Henry）说道：“我在临床工作中发现一些糖尿病成人患者虽然接受了治疗，但仍有较高的空腹血糖或餐后血糖，而这两者都是促成糖化血红蛋白升高的重要因 素。沙格列汀的获批为2型糖尿病成人患者提供了一种新的治疗方法，该药可用于控制各项关键的血糖指标，改善血糖，从而降低糖化 血红蛋白水平。” 
【适应症】

1. 在二甲双胍治疗不能控制血糖时加用，ONGLYZA™　使糖化血红蛋白（A1C）出现具有统计学意义的下降 
研究者对 ONGLYZA™和二甲双胍（最常用的口服降糖药）的联用作了大量的研究。在二甲双胍未能充分控制血糖的成人患者中，加用 ONGLYZA™2.5mg（n=192,基线A1C 8.1%）和5mg（n=191,基线A1C8.1%）每天1次，到第24周时可使糖化血红蛋白水平从基线分别下降0.6%和0.7%，而安慰剂则使其升 高0.1%（与安慰剂相比，p<0.0001，n=179，基线A1C8.1%）。服用ONGLYZA™2.5mg和5mg报告的低血糖发生率分别 为7.8%、5.8%，而服用安慰剂则为5%。 
对于初次使用糖尿病治疗药物的患者来说ONGLYZA™5mg加二甲双胍（n=320，基线 A1C 为9.4%）作为初始治疗，到第24周时可使A1C从基线下降了2.5%，而二甲双胍加安慰剂则使其下降了2%（p<0.0001,n=313，基 线A1C9.4%）。ONGLYZA™加二甲双胍组患者达到了美国糖尿病协会推荐的A1C水平<7%的患者人数明显多于二甲双胍加安慰剂组（60% 比41%，p<0.05)。在ONGLYZA™5mg加二甲双胍组的成人患者中，低血糖的发生率为3.4%，单用二甲双胍组的发生率为4%。而由其 引起的，发生率≥5%，且高于单用二甲双胍组的不良反应为头痛（7.5%相对于5.2%）和鼻咽炎（6.9%相对于4%）。 
2. 在格列苯脲或TZDs治疗不能控制血糖时加用，糖化血红蛋白（A1C）出现进一步的、具有统计学意义的下降 
对 于用格列苯脲未能控制血糖的成人患者，ONGLYZA™能够改善其血糖控制。在低于每日最大剂量格列苯脲7.5mg的治疗中加入 ONGLYZA™2.5mg (n=248, 基线 A1C 8.4%) 或5 mg (n=253, 基线 A1C 8.5%) 可使A1C水平从基线到第24周时分别下降了0.5%和0.6%，而每日总剂量约增加1倍的格列苯脲与安慰剂联用时，A1C则升高了0.1%（相比调高剂 量的格列苯脲，p<0.0001 n=267，基线 A1C 8.4 %）。ONGLYZA™2.5mg或5mg加用组报告的低血糖发生率分别为13.3%、14.6%，而高剂量格列苯脲组为 10.1%；ONGLYZA™2.5mg或5mg确认的低血糖发生率分别为2.4%、0.8%，而高剂量格列苯脲组为0.7%（定义为：有低血糖症状，同 时指尖测得的血糖水平≤50 mg/dL)。与磺脲类联用时，为了降低发生低血糖的风险，需要减少磺脲类的用量。 
在TZDs（吡格列酮或罗格列 酮）的治疗中加用ONGLYZA™ (沙格列汀)，可进一步控制血糖。加入ONGLYZA™2.5mg (n=195, 基线 A1C 8.3%) 或5 mg (n=186, 基线 A1C 8.4%) 可使A1C水平从基线到第24周时分别下降0.7%和0.9%，而加用安慰剂时，A1C的下降幅度为0.3%（与安慰剂相比，p<0.05， n=184，基线 A1C 8.2 %）。ONGLYZA™2.5mg或5mg报告的低血糖发生率分别为4.1%、2.7%，而安慰剂组为3.8%。外周性水肿的发生率分别为3.1%、 8.1%，而安慰剂组为4.3%；均未导致治疗中止。 
3. ONGLYZA™作为单药治疗时可显著降低糖化血红蛋白（A1C） 
作为单 药治疗进行研究时，ONGLYZA™可明显改善血糖控制。第24周时，ONGLYZA™2.5mg组（n=102,基线A1C7.9%）和5mg组 （n=106,基线A1C8.0%）的A1C与基线相比下降了0.4%和0.5%，而安慰剂组则升高了0.2%（与安慰剂相比，p< 0.0001,n=95，基线A1C7.9%）。ONGLYZA™组报告的低血糖发生率分别为4%、5.6%，而安慰剂组为4.1%。 
【不良反应】

*ONGLYZA™副作用的总体发生率与安慰剂相似 
在临床试验中，ONGLYZA™2.5mg和5mg的副作用总体发生率与安慰剂的 70.6%相似，分别为72%、72.2%。ONGLYZA™ 5mg组最常见的不良事件（发生率≥5%且高于安慰剂组）为上呼吸道感染（7.7%，安慰剂组为7.6%）、尿路感染（6.8%，安慰剂组为6.1%）和 头痛（6.5%，安慰剂组为5.9%）。 
在ONGLYZA™2.5mg治疗的成人患者中，只有头痛的发生率≥5%（6.5%），而且比安慰剂组 更常见。ONGLYZA™2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别有2.2%、3.3%和1.8%患者因为发生不良事件而中止治疗。ONGLYZA™组观察 到白细胞绝对数均值出现与剂量相关性的下降。 
【用法用量】

*ONGLYZA™ 每日1次，服用方便 
ONGLYZA™2.5mg或5mg每日1次，服用方便，用药时间不受进餐影响。 
ONGLYZA™2.5mg 被推荐用于中度或重度肾功能不全或需要血液透析的终末期肾病（肌酐清除率≤50mL/min）成人患者中。目前尚未在接受腹膜透析治疗的患者中对 ONGLYZA™进行研究。开始ONGLYZA™治疗前及治疗开始后应定期评估肾功能。与强效细胞色素P450 3A4/5 (CYP 3A4/5) 抑制剂（如酮康唑）合用时，应将ONGLYZA™的剂量限制为2.5mg。 
无需根据性别、种族、体重或肝功能不全来调整剂量。 
【重要信息】

(1) 适应症和重要的应用限制 
ONGLYZA™可作为饮食和锻炼的辅助治疗，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。 
ONGLYZA™不应用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。 
目前尚未对ONGLYZA™和胰岛素的联用进行研究。 
(2) 重要的安全性信息 
*与已知会引起低血糖的药物合用：胰岛素促泌剂，如磺脲类，会引起低血糖。因此，与ONGLYZA™合用时，需减少胰岛素促泌剂的剂量，以降低发生低血糖的风险。 
*大血管风险终点事件研究：目前尚无此类结论性的临床研究证明ONGLYZA™或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。 
(3) 最常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）：ONGLYZA™治疗的患者中，发生率≥5%且高于对照组患者发生率的不良反应为上呼吸道感染 （7.7%，7.6%）、头痛（7.5%，5.2%）、鼻咽炎（6.9%，4.0%）和尿路感染（6.8%，6.1%）。噻唑烷二酮类联用治疗 时，ONGLYZA™2.5mg、5mg和安慰剂的外周性水肿发生率分别为3.1%、8.1%和4.3%。 
(4) 药物相互作用：由于CYP 3A4/5强抑制剂酮康唑可增加沙格列汀暴露量，当ONGLYZA™与CYP 3A4/5强抑制剂（如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应限制剂量为 2.5mg。 
(5) 肾功能不全患者：为中度或重度肾功能不全患者或需要血液透析的终末期肾病（肌酐清除率≤50mL/min）患者每日给予ONGLYZA™2.5mg 1次，应在血液透析后给药。目前尚未在接受腹膜透析治疗的患者中对ONGLYZA™进行研究。开始ONGLYZA™治疗前及治疗开始后应定期评估肾功能。 
(6) 孕妇及哺乳期妇女：没有在孕妇中开展充分且良好对照的研究。与其它糖尿病治疗药物一样，ONGLYZA™只有在明显需要时才能用于孕妇。目前尚不清楚沙格 列汀是否会通过人类母乳分泌。由于很多药物都通过人类母乳分泌，因此，对于哺乳期妇女，ONGLYZA™应慎用。 
(7) 儿童患者：尚未开展ONGLYZA™（沙格列汀）在儿童患者中的安全性和有效性研究。 
【独特机制】

*格列汀应用灵活且持久降糖探讨独特机制介导的降糖效应 
近年来，基于肠促胰素的治疗逐渐走入临床，其独特的作用机制及良好的疗效使其逐渐 为广大临床医生和2型糖尿病患者所接受。沙格列汀是这类药物中的一个成员，作为高效的选择性二肽基肽酶4（DPP-4）抑制 剂，其通过升高内源性肠促胰素——胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）水平，发挥血糖调节作用。大量临床试验证据显 示，沙格列汀可单药或与其他降糖药物联用安全有效降糖。据此，美国食品与药物管理局（FDA）于今年8月批准其上市，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控 制。不久前，沙格列汀用于2型糖尿病治疗的总观察期为102周的研究结果发布，进一步证实了其改善血糖控制的持久性。这些研究证据和日益丰富的临床应用经 验都显示，沙格列汀作为口服DPP-4抑制剂，以基于肠促胰素的独特作用机制带来了安全、有效且持久的降糖效应。 
(1) 应用灵活 
a. 单药或联合治疗均有效降糖 
作为基于肠促胰素的治疗方式，沙格列汀的降糖机制完全不同于传统口服降糖药，且每日口服1次方便易行，使其可在现有降糖策略中灵活应用。一系列为期24周的随机对照临床试验已经证实，沙格列汀无论是单药使用还是与其他药物联合治疗，都可以安全、有效改善血糖控制。 
b. 单药起始 
对于初治2型糖尿病患者，无论血糖水平如何[糖化血红蛋白（HbA1c）为7%~10%或10%~12%]，沙格列汀每日1次单药治疗均有有效控制血糖（与安慰剂相比，P<0.001），且未发现症状性低血糖，患者体重无增加。 
c. 与二甲双胍联合起始 
对于初治2型糖尿病患者，沙格列汀与二甲双胍联用的降糖效果显著优于两药分别单用，而且基线HbA1c水平高者HbA1c降幅也更大，不良事件发生率相似。 
d. 其他口服降糖药降糖不佳时加用 
二 甲双胍、磺脲类或噻唑烷二酮类药物降糖不佳时，加用沙格列汀可更好地控制血糖（如与加用安慰剂相比，沙格列汀5 mg+二甲双胍使HbA1c进一步降低0.8%，沙格列汀5 mg+格列本脲使HbA1c进一步降低0.7%，沙格列汀5 mg+吡格列酮或罗格列酮使HbA1c进一步降低0.6%，均为P<0.0001）。 
(2) 疗效持久 
最新研究显示102周持续降糖 
在 2009年欧洲糖尿病研究会（EASD）年会上，美国拉维奇安德兰教授报告了一项最新的在24周随机对照研究基础上延长到 102周的长期观察结果，显示对于二甲双胍单药治疗血糖控制不佳（HbA1c为7.0%~10.0%）的2型糖尿病患者，加服每日1次沙格列汀可持续有效 降糖且安全耐受性良好。 
在这项研究中，743例2型糖尿病患者在接受稳定剂量二甲双胍（1500~2500 mg/d）基础上，加用沙格列汀（2.5、5或10 mg）或安慰剂治疗24周，随后仍盲法使用沙格列汀并按预设标准进行吡格列酮补救治疗，进行为期42个月的延长期观察。102周时的结果显示，沙格列汀组 患者血糖仍明显低于基线值，即二甲双胍降糖不佳时加用沙格列汀可持续有效控制血糖（图1）。而且，沙格列汀各治疗组的确证低血糖事件发生率均很低 （<1.1%），患者平均体重自基线有小幅降低，提示其良好的长期耐受性。 
(3) 机制探索 
a. β细胞保护效应延缓病情进展 
作为DPP-4抑制剂，沙格列汀通过升高2型糖尿病患者肠促胰素水平发挥降糖作用。其中，GLP-1作为重要的肠促胰素，已被众多研究证实有多效性特点。 
就降糖相关作用而言，GLP-1可呈葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，而且更重要的是，GLP-1还具有改善β细胞功能的潜力。 
动物和体外研究显示，GLP-1可增强胰岛素生物合成，刺激胰岛素基因转录，增加胰岛素生成量，还可促进β细胞增殖，抑制β细胞凋亡，从而增加β细胞数量。 
b. 研究提示沙格列汀具β细胞保护效应 
使 用DPP-4抑制剂沙格列汀是否能为2型糖尿病患者提供β细胞保护作用呢？亨利等在EASD年会上发布的一项研究为此提供了证据。这项在2 型糖尿病患者中进行的研究，通过高糖钳夹（HC）方法观察沙格列汀对β细胞的影响。研究中20例患者每日1次口服沙格列汀5 mg，16例患者服用安慰剂治疗12周。高糖钳夹试验在基线和12周时进行，包括空腹状态（0~180 min，静脉HC）以及口服75 g葡萄糖刺激肠促胰素分泌后（180~480 min，静脉-口服HC）。结果显示，沙格列汀治疗12周后，空腹及餐后状态下胰岛素分泌量均显著增加，从而证实了其改善胰岛β细胞功能的作用。 
c. β细胞保护效应意义探讨 
沙 格列汀的这种β细胞保护效应究竟有何意义？不妨从2型糖尿病病生理基础和目前的治疗现状说起。众所周知，β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病 理生理基础，对于亚洲人群而言，尤其是前者更加明显。β细胞功能障碍具有发生早、进行性恶化的特点，这也是2型糖尿病随患者病程延长持续进展，须不断强化 治疗才能控制血糖的重要原因。因此，如果降糖药物能保护β细胞，就意味着能延缓（也许甚至是逆转）疾病进展，在治疗中则表现为持续、稳定地控制血糖。对于 沙格列汀，上述研究中所显示的持久良好的降糖作用，可能即与其所具有的β细胞保护作用密切相关。 
d. 早期治疗提高β细胞干预获益 
β 细胞保护效应的存在还提示了早期干预的重要性。万奇伯格教授在2007年发表的对可能保护β细胞的各种治疗策略的分析中已指 出，“受损的β细胞功能及减少的β细胞数量都有可能逆转，尤其是在疾病早期，可能尚未超过对降低的β细胞量逆转可能性阈值限制的时候”。到底β细胞功能不 可逆转的阈值为多少，人们并不清楚，但可以明确的是，越早干预患者获益越多。据此，针对沙格列汀的多种使用方式（单药或联合），就β细胞保护而言，对初诊 患者就使用沙格列汀干预似乎能带来更多益处。 
总之，根据现有临床证据，沙格列汀作为高选择性DPP-4抑制剂，提高内源性肠促胰素水平，可通过保护β细胞、刺激胰岛素分泌等多种途径实现有效、长期降糖。我们也期待更长期、深入的研究，验证其独特机制下的降糖作用，并为其临床使用提供更加丰富的证据。

【中文参考商品译名】

【中文参考药品译名】盐酸沙格列汀
【生产厂家中文参考译名】百时美施贵宝