通用中文 | 盐酸沙格列汀片 | 通用外文 | Saxagliptin Tablets |
品牌中文 | 安立泽 | 品牌外文 | Onglyza |
其他名称 | |||
公司 | 施贵宝(Bristol-Myers Squibb) | 产地 | 美国(USA) |
含量 | 2.5mg | 包装 | 28片/盒 |
剂型给药 | 片剂 口服 | 储存 | 室温 |
适用范围 | 糖尿病 |
通用中文 | 盐酸沙格列汀片 |
通用外文 | Saxagliptin Tablets |
品牌中文 | 安立泽 |
品牌外文 | Onglyza |
其他名称 | |
公司 | 施贵宝(Bristol-Myers Squibb) |
产地 | 美国(USA) |
含量 | 2.5mg |
包装 | 28片/盒 |
剂型给药 | 片剂 口服 |
储存 | 室温 |
适用范围 | 糖尿病 |
沙格列汀片说明书
中文药名: 沙格列汀片
ONGLYZA™的获批基于一个临床开发项目,该项目包括约 5000名受试者,其中4000多名使用了ONGLYZA™。在控制饮食和锻炼基础上,该开发项目的组成包括:将ONGLYZA™加用于其他口服降糖药 (包括二甲双胍、磺脲类中的格列苯脲和TZDs)的研究;在初次接受治疗的成人糖尿病患者中,开始便联合使用二甲双胍和ONGLYZA™的研究;以及单药 治疗研究。
整个III期开发项目中,所有剂量水平的ONGLYZA™与其他常用口服降糖药(二甲双胍,磺脲类和TZDs)联用,或作为单药使用 时,都令所研究的3个血糖控制关键指标:糖化血红蛋白(AIC)、空腹血糖(FPG)和餐后血糖(PPG)出现了具有临床相关性与统计学意义的下降。与安 慰剂相比,ONGLYZA™A对体重和血脂没有影响。
【作用机理】
*ONGLYZA™ 通过作用于空腹血糖(FPG)和餐后血糖(PPG)来控制糖化血红蛋白(A1C)
肠促胰岛素通过影响胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素,帮助机体调节餐后血糖的水平。ONGLYZA™可抑制DPP4酶(这种酶通常可在几分钟内降解肠促胰岛素),从而增加并延长肠促胰岛素的作用。
ONGLYZA™对DPP4酶的抑制使胰腺增加了胰岛素的分泌,降低了胰高血糖素的分泌。这些作用是葡萄糖依赖性的,可增强机体对食物的自然反应,降低餐前和餐后血糖水平。
加 州大学圣地亚哥分校内分泌和代谢系主任医学博士罗伯特•亨利(Robert Henry)说道:“我在临床工作中发现一些糖尿病成人患者虽然接受了治疗,但仍有较高的空腹血糖或餐后血糖,而这两者都是促成糖化血红蛋白升高的重要因 素。沙格列汀的获批为2型糖尿病成人患者提供了一种新的治疗方法,该药可用于控制各项关键的血糖指标,改善血糖,从而降低糖化 血红蛋白水平。”
【适应症】
1. 在二甲双胍治疗不能控制血糖时加用,ONGLYZA™ 使糖化血红蛋白(A1C)出现具有统计学意义的下降
研究者对 ONGLYZA™和二甲双胍(最常用的口服降糖药)的联用作了大量的研究。在二甲双胍未能充分控制血糖的成人患者中,加用 ONGLYZA™2.5mg(n=192,基线A1C 8.1%)和5mg(n=191,基线A1C8.1%)每天1次,到第24周时可使糖化血红蛋白水平从基线分别下降0.6%和0.7%,而安慰剂则使其升 高0.1%(与安慰剂相比,p<0.0001,n=179,基线A1C8.1%)。服用ONGLYZA™2.5mg和5mg报告的低血糖发生率分别 为7.8%、5.8%,而服用安慰剂则为5%。
对于初次使用糖尿病治疗药物的患者来说ONGLYZA™5mg加二甲双胍(n=320,基线 A1C 为9.4%)作为初始治疗,到第24周时可使A1C从基线下降了2.5%,而二甲双胍加安慰剂则使其下降了2%(p<0.0001,n=313,基 线A1C9.4%)。ONGLYZA™加二甲双胍组患者达到了美国糖尿病协会推荐的A1C水平<7%的患者人数明显多于二甲双胍加安慰剂组(60% 比41%,p<0.05)。在ONGLYZA™5mg加二甲双胍组的成人患者中,低血糖的发生率为3.4%,单用二甲双胍组的发生率为4%。而由其 引起的,发生率≥5%,且高于单用二甲双胍组的不良反应为头痛(7.5%相对于5.2%)和鼻咽炎(6.9%相对于4%)。
2. 在格列苯脲或TZDs治疗不能控制血糖时加用,糖化血红蛋白(A1C)出现进一步的、具有统计学意义的下降
对 于用格列苯脲未能控制血糖的成人患者,ONGLYZA™能够改善其血糖控制。在低于每日最大剂量格列苯脲7.5mg的治疗中加入 ONGLYZA™2.5mg (n=248, 基线 A1C 8.4%) 或5 mg (n=253, 基线 A1C 8.5%) 可使A1C水平从基线到第24周时分别下降了0.5%和0.6%,而每日总剂量约增加1倍的格列苯脲与安慰剂联用时,A1C则升高了0.1%(相比调高剂 量的格列苯脲,p<0.0001 n=267,基线 A1C 8.4 %)。ONGLYZA™2.5mg或5mg加用组报告的低血糖发生率分别为13.3%、14.6%,而高剂量格列苯脲组为 10.1%;ONGLYZA™2.5mg或5mg确认的低血糖发生率分别为2.4%、0.8%,而高剂量格列苯脲组为0.7%(定义为:有低血糖症状,同 时指尖测得的血糖水平≤50 mg/dL)。与磺脲类联用时,为了降低发生低血糖的风险,需要减少磺脲类的用量。
在TZDs(吡格列酮或罗格列 酮)的治疗中加用ONGLYZA™ (沙格列汀),可进一步控制血糖。加入ONGLYZA™2.5mg (n=195, 基线 A1C 8.3%) 或5 mg (n=186, 基线 A1C 8.4%) 可使A1C水平从基线到第24周时分别下降0.7%和0.9%,而加用安慰剂时,A1C的下降幅度为0.3%(与安慰剂相比,p<0.05, n=184,基线 A1C 8.2 %)。ONGLYZA™2.5mg或5mg报告的低血糖发生率分别为4.1%、2.7%,而安慰剂组为3.8%。外周性水肿的发生率分别为3.1%、 8.1%,而安慰剂组为4.3%;均未导致治疗中止。
3. ONGLYZA™作为单药治疗时可显著降低糖化血红蛋白(A1C)
作为单 药治疗进行研究时,ONGLYZA™可明显改善血糖控制。第24周时,ONGLYZA™2.5mg组(n=102,基线A1C7.9%)和5mg组 (n=106,基线A1C8.0%)的A1C与基线相比下降了0.4%和0.5%,而安慰剂组则升高了0.2%(与安慰剂相比,p< 0.0001,n=95,基线A1C7.9%)。ONGLYZA™组报告的低血糖发生率分别为4%、5.6%,而安慰剂组为4.1%。
【不良反应】
*ONGLYZA™副作用的总体发生率与安慰剂相似
在临床试验中,ONGLYZA™2.5mg和5mg的副作用总体发生率与安慰剂的 70.6%相似,分别为72%、72.2%。ONGLYZA™ 5mg组最常见的不良事件(发生率≥5%且高于安慰剂组)为上呼吸道感染(7.7%,安慰剂组为7.6%)、尿路感染(6.8%,安慰剂组为6.1%)和 头痛(6.5%,安慰剂组为5.9%)。
在ONGLYZA™2.5mg治疗的成人患者中,只有头痛的发生率≥5%(6.5%),而且比安慰剂组 更常见。ONGLYZA™2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别有2.2%、3.3%和1.8%患者因为发生不良事件而中止治疗。ONGLYZA™组观察 到白细胞绝对数均值出现与剂量相关性的下降。
【用法用量】
*ONGLYZA™ 每日1次,服用方便
ONGLYZA™2.5mg或5mg每日1次,服用方便,用药时间不受进餐影响。
ONGLYZA™2.5mg 被推荐用于中度或重度肾功能不全或需要血液透析的终末期肾病(肌酐清除率≤50mL/min)成人患者中。目前尚未在接受腹膜透析治疗的患者中对 ONGLYZA™进行研究。开始ONGLYZA™治疗前及治疗开始后应定期评估肾功能。与强效细胞色素P450 3A4/5 (CYP 3A4/5) 抑制剂(如酮康唑)合用时,应将ONGLYZA™的剂量限制为2.5mg。
无需根据性别、种族、体重或肝功能不全来调整剂量。
【重要信息】
(1) 适应症和重要的应用限制
ONGLYZA™可作为饮食和锻炼的辅助治疗,改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。
ONGLYZA™不应用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。
目前尚未对ONGLYZA™和胰岛素的联用进行研究。
(2) 重要的安全性信息
*与已知会引起低血糖的药物合用:胰岛素促泌剂,如磺脲类,会引起低血糖。因此,与ONGLYZA™合用时,需减少胰岛素促泌剂的剂量,以降低发生低血糖的风险。
*大血管风险终点事件研究:目前尚无此类结论性的临床研究证明ONGLYZA™或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。
(3) 最常见的不良反应(无论研究者对因果关系的评估如何):ONGLYZA™治疗的患者中,发生率≥5%且高于对照组患者发生率的不良反应为上呼吸道感染 (7.7%,7.6%)、头痛(7.5%,5.2%)、鼻咽炎(6.9%,4.0%)和尿路感染(6.8%,6.1%)。噻唑烷二酮类联用治疗 时,ONGLYZA™2.5mg、5mg和安慰剂的外周性水肿发生率分别为3.1%、8.1%和4.3%。
(4) 药物相互作用:由于CYP 3A4/5强抑制剂酮康唑可增加沙格列汀暴露量,当ONGLYZA™与CYP 3A4/5强抑制剂(如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)合用时,应限制剂量为 2.5mg。
(5) 肾功能不全患者:为中度或重度肾功能不全患者或需要血液透析的终末期肾病(肌酐清除率≤50mL/min)患者每日给予ONGLYZA™2.5mg 1次,应在血液透析后给药。目前尚未在接受腹膜透析治疗的患者中对ONGLYZA™进行研究。开始ONGLYZA™治疗前及治疗开始后应定期评估肾功能。
(6) 孕妇及哺乳期妇女:没有在孕妇中开展充分且良好对照的研究。与其它糖尿病治疗药物一样,ONGLYZA™只有在明显需要时才能用于孕妇。目前尚不清楚沙格 列汀是否会通过人类母乳分泌。由于很多药物都通过人类母乳分泌,因此,对于哺乳期妇女,ONGLYZA™应慎用。
(7) 儿童患者:尚未开展ONGLYZA™(沙格列汀)在儿童患者中的安全性和有效性研究。
【独特机制】
*格列汀应用灵活且持久降糖探讨独特机制介导的降糖效应
近年来,基于肠促胰素的治疗逐渐走入临床,其独特的作用机制及良好的疗效使其逐渐 为广大临床医生和2型糖尿病患者所接受。沙格列汀是这类药物中的一个成员,作为高效的选择性二肽基肽酶4(DPP-4)抑制 剂,其通过升高内源性肠促胰素——胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)水平,发挥血糖调节作用。大量临床试验证据显 示,沙格列汀可单药或与其他降糖药物联用安全有效降糖。据此,美国食品与药物管理局(FDA)于今年8月批准其上市,以改善2型糖尿病成人患者的血糖控 制。不久前,沙格列汀用于2型糖尿病治疗的总观察期为102周的研究结果发布,进一步证实了其改善血糖控制的持久性。这些研究证据和日益丰富的临床应用经 验都显示,沙格列汀作为口服DPP-4抑制剂,以基于肠促胰素的独特作用机制带来了安全、有效且持久的降糖效应。
(1) 应用灵活
a. 单药或联合治疗均有效降糖
作为基于肠促胰素的治疗方式,沙格列汀的降糖机制完全不同于传统口服降糖药,且每日口服1次方便易行,使其可在现有降糖策略中灵活应用。一系列为期24周的随机对照临床试验已经证实,沙格列汀无论是单药使用还是与其他药物联合治疗,都可以安全、有效改善血糖控制。
b. 单药起始
对于初治2型糖尿病患者,无论血糖水平如何[糖化血红蛋白(HbA1c)为7%~10%或10%~12%],沙格列汀每日1次单药治疗均有有效控制血糖(与安慰剂相比,P<0.001),且未发现症状性低血糖,患者体重无增加。
c. 与二甲双胍联合起始
对于初治2型糖尿病患者,沙格列汀与二甲双胍联用的降糖效果显著优于两药分别单用,而且基线HbA1c水平高者HbA1c降幅也更大,不良事件发生率相似。
d. 其他口服降糖药降糖不佳时加用
二 甲双胍、磺脲类或噻唑烷二酮类药物降糖不佳时,加用沙格列汀可更好地控制血糖(如与加用安慰剂相比,沙格列汀5 mg+二甲双胍使HbA1c进一步降低0.8%,沙格列汀5 mg+格列本脲使HbA1c进一步降低0.7%,沙格列汀5 mg+吡格列酮或罗格列酮使HbA1c进一步降低0.6%,均为P<0.0001)。
(2) 疗效持久
最新研究显示102周持续降糖
在 2009年欧洲糖尿病研究会(EASD)年会上,美国拉维奇安德兰教授报告了一项最新的在24周随机对照研究基础上延长到 102周的长期观察结果,显示对于二甲双胍单药治疗血糖控制不佳(HbA1c为7.0%~10.0%)的2型糖尿病患者,加服每日1次沙格列汀可持续有效 降糖且安全耐受性良好。
在这项研究中,743例2型糖尿病患者在接受稳定剂量二甲双胍(1500~2500 mg/d)基础上,加用沙格列汀(2.5、5或10 mg)或安慰剂治疗24周,随后仍盲法使用沙格列汀并按预设标准进行吡格列酮补救治疗,进行为期42个月的延长期观察。102周时的结果显示,沙格列汀组 患者血糖仍明显低于基线值,即二甲双胍降糖不佳时加用沙格列汀可持续有效控制血糖(图1)。而且,沙格列汀各治疗组的确证低血糖事件发生率均很低 (<1.1%),患者平均体重自基线有小幅降低,提示其良好的长期耐受性。
(3) 机制探索
a. β细胞保护效应延缓病情进展
作为DPP-4抑制剂,沙格列汀通过升高2型糖尿病患者肠促胰素水平发挥降糖作用。其中,GLP-1作为重要的肠促胰素,已被众多研究证实有多效性特点。
就降糖相关作用而言,GLP-1可呈葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌,而且更重要的是,GLP-1还具有改善β细胞功能的潜力。
动物和体外研究显示,GLP-1可增强胰岛素生物合成,刺激胰岛素基因转录,增加胰岛素生成量,还可促进β细胞增殖,抑制β细胞凋亡,从而增加β细胞数量。
b. 研究提示沙格列汀具β细胞保护效应
使 用DPP-4抑制剂沙格列汀是否能为2型糖尿病患者提供β细胞保护作用呢?亨利等在EASD年会上发布的一项研究为此提供了证据。这项在2 型糖尿病患者中进行的研究,通过高糖钳夹(HC)方法观察沙格列汀对β细胞的影响。研究中20例患者每日1次口服沙格列汀5 mg,16例患者服用安慰剂治疗12周。高糖钳夹试验在基线和12周时进行,包括空腹状态(0~180 min,静脉HC)以及口服75 g葡萄糖刺激肠促胰素分泌后(180~480 min,静脉-口服HC)。结果显示,沙格列汀治疗12周后,空腹及餐后状态下胰岛素分泌量均显著增加,从而证实了其改善胰岛β细胞功能的作用。
c. β细胞保护效应意义探讨
沙 格列汀的这种β细胞保护效应究竟有何意义?不妨从2型糖尿病病生理基础和目前的治疗现状说起。众所周知,β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病 理生理基础,对于亚洲人群而言,尤其是前者更加明显。β细胞功能障碍具有发生早、进行性恶化的特点,这也是2型糖尿病随患者病程延长持续进展,须不断强化 治疗才能控制血糖的重要原因。因此,如果降糖药物能保护β细胞,就意味着能延缓(也许甚至是逆转)疾病进展,在治疗中则表现为持续、稳定地控制血糖。对于 沙格列汀,上述研究中所显示的持久良好的降糖作用,可能即与其所具有的β细胞保护作用密切相关。
d. 早期治疗提高β细胞干预获益
β 细胞保护效应的存在还提示了早期干预的重要性。万奇伯格教授在2007年发表的对可能保护β细胞的各种治疗策略的分析中已指 出,“受损的β细胞功能及减少的β细胞数量都有可能逆转,尤其是在疾病早期,可能尚未超过对降低的β细胞量逆转可能性阈值限制的时候”。到底β细胞功能不 可逆转的阈值为多少,人们并不清楚,但可以明确的是,越早干预患者获益越多。据此,针对沙格列汀的多种使用方式(单药或联合),就β细胞保护而言,对初诊 患者就使用沙格列汀干预似乎能带来更多益处。
总之,根据现有临床证据,沙格列汀作为高选择性DPP-4抑制剂,提高内源性肠促胰素水平,可通过保护β细胞、刺激胰岛素分泌等多种途径实现有效、长期降糖。我们也期待更长期、深入的研究,验证其独特机制下的降糖作用,并为其临床使用提供更加丰富的证据。
【中文参考商品译名】
【中文参考药品译名】盐酸沙格列汀
【生产厂家中文参考译名】百时美施贵宝