Noctiva(desmopressin_acetate)鼻喷雾使用说明书2017年3月第一版
批准日期：2017年3月3日；公司：Serenity Pharmaceuticals，LLC
美国FDA批准第一个治疗由于尿过度产生在夜间尿频

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用NOCTIVA™需所有资料。请参阅NOCTIVA完整处方资料。
NOCTIVA(醋酸去氨加压素[desmopressin acetate]鼻喷雾，为鼻内使用
美国初次批注：1978
 


适应证和用途
NOCTIVA是一种加压素类似物适用为成年避免每夜至少2次醒来由于夜间多尿夜尿症的治疗。(1)
使用限制：没有在比50岁更年轻患者研究。(1)
剂量和给药方法
●初次使用前准备[Prime]用5次致动[actuations]。如多于3天没有使用用2次致动再准备。(2.1)
●对不是处于低钠血症增加风险< 65岁患者：每夜睡前约30分钟使用任一鼻孔一次喷雾66 µg。(2.2)
●对患者≥ 65岁或更年轻处于对低钠血症风险患者：使用每夜0.83 µg，至少7天后，如需要时，假如血清钠已保留正常可被增加至一次喷雾1.66 µg。(2.2)
剂型和规格
在每次喷雾(0.1 mL)无防腐剂鼻喷雾输送0.83 µg醋酸去氨加压素(等同于0.75 µg去氨加压素)或1.66 µg醋酸去氨加压素(等同于1.5 µg去氨加压素)。(3)
禁忌证
● 低钠血症或低钠血症史(4)
● 烦渴[Polydipsia](4)
● 原发性夜遗尿[Primary nocturnal enuresis](4)
● 与袢利尿剂或全身性或吸入的糖皮质激素同时使用(4)
● 估算的肾小球滤过率低于50 mL/min/1.73 m2(4)
● 不适当抗利尿激素分泌(SIADH)综合证(4)
● 患可能致液体或电解质不平衡病期间(4)
● 纽约心脏协会(NYHA)类别II-IV充血性心衰(4)
● 不能控制的高血压(4)
警告和注意事项
● 液体保留：在处于颅内压增高或尿保留史风险患者建议不使用。在有NYHA类别I充血性心衰患者中监视容积状态。(5.2)
● 鼻情况：在有同时鼻情况可能增加吸收患者终止，直至解决。(5.3)
不良反应
在临床试验中常见不良反应 (发生率>2%)包括鼻不适，鼻咽炎，鼻充血，打喷嚏，高血压/血压增加，背痛，鼻出血，支气管炎和眩晕。(6.1)
报告怀有不良反应，联系Allergan电话1-800-433-8871或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
药物相互作用
当NOCTIVA是同时地使用药物可能致水保留和增加低钠血症的风险(如，三环类抗抑郁药，选择性5羟色胺再-摄取抑制剂，氯丙嗪，阿片类镇痛药，非甾体抗-炎药，拉莫三嗪[lamotrigine]和卡马西平[carbamazepine])，更频地监视血清钠。(7.2)
在特殊人群中使用
●妊娠：建议不使用NOCTIVA。(8.1)
●儿童：在儿童中对原发性夜遗尿不使用NOCTIVA。(4，8.4)
完全处方资料
 



1 适应证和用途
NOCTIVA是适用为在成年避免每夜醒来至少2次由于夜间多尿夜尿症的治疗。在NOCTIVA临床试验夜间多尿被定义为夜时尿产生超过24-小时尿产生的三分之一。
开始NOCTIVA前：
● 评价患者对夜尿症可能原因，包括睡前过量液体摄入，和优化可能对夜尿症贡献潜在情况的治疗。
● 确证夜间多尿用一个24-小时尿收集的诊断，如人们以前未曽得到。
使用限制：在低于50 岁患者未曽研究NOCTIVA。
2 剂量和给药方法
2.1 重要给药和启动指导
● 仅鼻内地给予NOCTIVA。不要摇晃瓶。
● 利用对首次通过远离脸泵5次致动入空气准备NOCTIVA前。
● 如产品超过3天未曽使用通过泵2次致动入空气再次-准备。
● 如一剂被缺失，在下一次使用不要加倍。
● NOCTIVA 0.83 µg的两次喷雾与NOCTIVA 1.66 µg的一次喷雾是不能互换的。为用或将用1.66 µg剂量患者处方NOCTIVA鼻喷雾1.66 µg/0.1 mL瓶。
2.2 推荐剂量
● 对不是处于对低钠血症增加风险65岁更年轻患者：
o 推荐剂量是睡前约30分钟一次喷雾NOCTIVA 1.66 µg左或右鼻孔任何一个。
● 对≥65岁患者，或处于低钠血症增加风险的较年轻患者：
o 推荐起始剂量是睡前约30分钟一次喷雾NOCTIVA 0.83 µg左或右鼻孔任何一个。
o至少7天治疗后，假如用0.83 µg剂量治疗期间血清钠是在正常范围内，如需要时，剂量可能被增加至1.66 µg。
o 在临床试验中0.83 µg剂量不符合所有预先指定的疗效终点但低钠血症风险较低[见不良反应(6.1)和临床研究(14)]。
2.3 血清钠浓度的监视
核查血清钠浓度：
● 开始或恢复NOCTIVA前或增加剂量。NOCTIVA是禁忌在有低钠血症或低钠血症史患者[见禁忌证(4)]。
●开始治疗或增加剂量7天内和后约一个月。
● NOCTIVA治疗期间定期地，当临床上适当。对患者65岁和以上和对处于低钠血症增加风险患者建议更频监视血清钠。
如患者发生低钠血症，NOCTIVA可能需要暂时地或永久地终止，和对低钠血症治疗开始，取决于临床环境，包括低钠血症的时间和严重程度[见警告和注意事项(5.1)]。
3 剂型和规格
● 无防腐剂醋酸去氨加压素鼻喷雾。
● 每次喷雾输送0.1 mL的NOCTIVA。
● 0.83 µg/0.1 mL强度的醋酸去氨加压素的每次喷雾含0.83 µg醋酸去氨加压素(等同于0.75 µg去氨加压素)。
● 1.66 µg/0.1 mL强度的醋酸去氨加压素的每次喷雾含1.66 µg醋酸去氨加压素(等同于1.5 µg去氨加压素)。
4 禁忌证
NOCTIVA是禁忌在患者有以下情况由于严重低钠血症增加风险：
● 低钠血症或低钠血症史[见警告和注意事项(5.1)]
● 烦渴
● 原发性夜遗尿[见在特殊人群中使用(8.4)]
● 与袢利尿剂同时使用[见警告和注意事项(5.1)]
● 与全身性或吸入的糖皮质激素同时使用[见警告和注意事项(5.1)，药物相互作用(7.1)]
● 肾受损有一个估算肾小球滤过率(eGFR)低于50 mL/min/1.73 m2[见在特殊人群中使用(8.6)]
● 已知或怀疑不适当抗利尿激素(SIADH)分泌综合证
● 患可能致液体或电解质不平衡病期间，例如胃肠炎，盐消耗性肾病，或全身感染。
NOCTIVA是禁忌在患者有以下情况因为液体保留潜在情况恶化风险增加：
● 充血性心衰(纽约心脏协会类别II至IV)[见警告和注意事项(5.2)]
● 不能控制的高血压
5 警告和注意事项
5.1 低钠血症的风险
NOCTIVA可能致低钠血症[见黑框警告和不良反应(6.1)]。严重低钠血症可能是危及生命如它没有及时被诊断和治疗，导致癫痫，昏迷，呼吸停止或死亡。
NOCTIVA是禁忌在患者处于严重低钠血症增加风险，例如有过量液体摄入患者，有疾患可能致流体或电解质不平衡患者，和在利用袢利尿剂或全身性或吸入的糖皮质激素患者[见黑框警告，禁忌证(4)，和临床药理学(7.1)]。
开始或恢复NOCTIVA前，确保血清钠浓度是正常。对可能处于对低钠血症风险的患者考虑0.83 µg剂量作为开始剂量[见剂量和给药方法(2.3，2.2)和临床研究(14)]。
当NOCTIVA被给予时，液体摄入在傍晚和夜时小时应被调节以减低低钠血症的风险。在开始NOCTIVA或增加剂量几天内和约一个月，和其后定期地监视血清钠浓度。血清钠监视的频度应被根据患者的对低钠血症风险。例如，建议对65岁或以上患者或用可能增加低钠血症风险的同时药物，例如三环类抗抑郁药，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，非甾体抗-炎药物(NSAIDs)，氯丙嗪，卡马西平，和噻嗪类利尿剂患者更频监视[见药物相互作用(7.2)]。
如发生低钠血症，NOCTIVA可能需要被暂时地或永久地终止，和对低钠血症治疗开始，取决于临床环境，包括低钠血症的时间和严重程度[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.2 液体保留
NOCTIVA可能致液体保留，它可能恶化对容积状态敏感的潜在情况。所以，NOCTIVA是禁忌在有纽约心脏协会类别II至IV充血性心衰或不能控制的高血压患者[见禁忌证(4)]。此外，建议NOCTIVA不使用在处于对颅内压增高患者或有尿保留史患者，和应被谨慎使用(如，容积状态的监视)在患者有纽约心脏协会类别I充血性心衰。
5.3 同时鼻情况
在可能增加NOCTIVA的全身吸收患者同时鼻情况(如，鼻粘膜萎缩，和急性或慢性鼻炎)终止NOCTIVA，因为增加吸收可能增加低钠血症风险。NOCTIVA可能被恢复当这些情况解决。
6 不良反应
在说明书其他处描述以下不良反应：
● 低钠血症[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
两项随机化，双盲，安慰剂-对照，多-中心试验在50岁和以上成年进行评价NOCTIVA鼻喷雾与安慰剂比较的疗效和安全性。在基线，用NOCTIVA 0.83 µg或1.66 µg，或安慰剂治疗有由于夜间多尿夜尿症，每夜至少醒来2次小便的1045患者。夜间多尿被定义为夜时尿产生超过24-小时尿产生的三分之一。有由于夜间多尿夜尿症被研究患者的均数年龄为67岁有42%为50和64岁间，和58%年龄65岁和以上。57%为男性和43%为妇女。试验人群高加索人组成79%，黑种人12%，西班牙裔6%，和亚裔2%。
这些试验期间，严重的不良反应被报道在2%，2%，和3%有由于夜间多尿夜尿症的患者 分别用NOCTIVA 0.83 µg，NOCTIVA 1.66 µg，和安慰剂治疗。在1.66 µg组中有一个低钠血症病例和在安慰剂组有一个病例被分类为严重的不良反应。
不良反应导致终止
在有由于夜间多尿夜尿症患者中，用NOCTIVA 0.83 µg由于不良反应终止率为4.0%，用NOCTIVA 1.66 µg为4.4%，和用安慰剂为2.3%。表1显示在有由于夜间多尿夜尿症患者最常见不良反应导致终止。


 
最常见不良反应
表2总结被有由于夜间多尿夜尿症患者报道的最常见不良反应。此表显示报道的不良反应在至少2%的用NOCTIVA治疗患者和用1.66 µg剂量在比用安慰剂一个较高发生率。
 


在开放，无对照延伸试验有至126周的随访期间，在安全性图形中未观察到总体变化。
低钠血症
表3显示在两项安慰剂-对照试验血清钠浓度低于正常范围报道的发生率。
 


性别
在男性和妇女中用 NOCTIVA低钠血症的发生率相似。
年龄
用NOCTIVA治疗65岁和以上与较65岁年轻患者比较有一个较高低钠血症的发生率(见表4).
 


7 药物相互作用
未进行特异性药代动力学研究评价NOCTIVA和其他药物间潜在的药物-药物相互作用。
7.1 可能致严重低钠血症药物
NOCTIVA和袢利尿药或全身性或吸入糖皮质激素的同时使用是被禁忌的因为严重低钠血症的风险[见黑框警告，禁忌证(4)，和警告和注意事项(5.1)]。NOCTIVA可被开始或恢复三天或糖皮质激素被终止五个半衰期后，以较长者为准。
7.2 可能致水保留药物
用NOCTIVA同时地用药物可能致水保留和增加对低钠血症风险(如，三环类抗抑郁药，选择性5-羟色胺再-摄取抑制剂，氯丙嗪，阿片类镇痛药，NSAIDs，拉莫三嗪和卡马西平)患者中更频繁地监视血清钠 [见警告和注意事项(5.1)]。
7.3 鼻内地给药药物
尚未曽研究NOCTIVA和其他鼻内地给予药物间潜在地相互作用。需要通过鼻途径用其他药物治疗的患者建议不使用NOCTIVA。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
没有在妊娠妇女中用NOCTIVA使用数据告知任何药物关联风险。在动物生殖研究中在器官形成期给予去氨加压素至妊娠大鼠和兔在剂量分别根据鼻表面积最大推荐人剂量约<1和31倍没有观察不良发育结局(见数据)。
建议不用NOCTIVA治疗在妊娠妇女多尿症妊娠期间多尿症通常与正常，生理学变化相关不需要用NOCTIVA治疗。.
在美国一般人群中，重大出生缺陷和临床上认可流产的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。
数据
动物数据
在致畸胎研究中，在大鼠和兔中在剂量从0.05至10 µg/kg/day，它是约醋酸去氨加压素约<1倍(大鼠)和31倍(兔)根据鼻表面积人最大推荐人剂量不致胎儿危害。
8.2 哺乳
在人乳汁中存在小量去胺加压素和是被一例婴儿很差地口服吸收。没有信息关于去氨加压素对哺乳喂养婴儿或对乳汁产生的影响。哺乳喂养的发育和健康获益，应与母亲的对NOCTIVA需求和哺乳喂养婴儿来自NOCTIVA或来自母体潜在情况任何不良效应一并考虑。
8.4 儿童使用
NOCTIVA是禁忌为原发性夜遗尿的治疗因为在儿童患者用去氨加压素其他鼻内制剂治疗低钠血症-相关癫痫的报告。尚未曽在儿童患者进行NOCTIVA的研究[见禁忌证(4)]。
8.5 老年人使用
65岁和以上患者用NOCTIVA治疗与低于65岁用NOCTIVA治疗患者有一个较高低钠血症发生率[见剂量和给药方法(2.2)，警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。
8.6 肾受损
去胺加压素主要地在尿中被排泄。在肾受损患者有一个eGFR低于50 mL/min/1.73 m2 去氨加压素的浓度-时间曲线下面积(AUC)和末端半衰期是3-至4-倍大于在有一个GFR高于50 mL/min/1.73 m2患者。所以，NOCTIVA是禁忌在患者有肾受损与一个eGFR低于50 mL/min/1.73 m2[见禁忌证(4)和临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
尚未曽研究肝受损对去氨加压素的药代动力学的影响。
10 药物过量
药物过量的体征可能包括来自低钠血症效应例如癫痫，改变的精神状态，心脏心律失常和恶化的水肿。药物过量的其他体征可能包括由于液体保留寡尿和迅速体重增量[见警告和注意事项(5.1)]。药物过量的情况中，NOCTIVA应被立即终止，血清钠应被评估和开始适当医学治疗。
11 一般描述
醋酸去氨加压素是一个8-精氨酸加压素[8-arginine vasopressin]的合成类似物，一个内源性垂体激素也被称为抗利尿激素(ADH)。它的化学名为1-(3-mercaptopropionic acid)-8-D-arginine vasopressin monoacetate(salt) trihydrate，而分子量为1183.31。它的分子式为C48H68N14O14S2·3H2O。它的结构为：
 


醋酸去氨加压素是一种白粉易溶于水。它也溶于乙醇和冰醋酸。NOCTIVA(醋酸去氨加压素) 鼻喷雾被制剂化为鼻内使用作为一个乳状白色乳剂无防腐剂在pH 5.5。
可得到NOCTIVA为一种水包油乳剂在两种剂量强度，0.83 µg和1.66 µg醋酸去氨加压素每喷雾，为鼻给药。每种喷雾是0.1 mL。剂量强度是表达为醋酸去氨加压素和是分别等同于0.75 µg和1.5 µg去氨加压素游离碱每喷雾。两种制剂还含以下无活性成分：环十五内酯；棉籽油；山梨糖醇酐一月桂酸酯；聚山梨醇20；枸橼酸，无水；枸橼酸钠二水合物；和注射用水。
初次启动后， NOCTIVA 0.83 µg/0.1 mL或1.66 µg/0.1 mL的每次致动分别输送一个剂量0.83 µg或1.66 µg醋酸去氨加压素。
12 临床药理学
12.1 作用机制
去胺加压素是加压素的合成类似物。去氨加压素是在收集导管中肾细胞上在V2受体一个选择性激动剂，在肾中增加水再吸收，和减低尿产生。
12.3 药代动力学
吸收
NOCTIVA的鼻喷雾给药后，达血浆峰浓度(Tmax)中位时间为0.25小时对0.83 µg剂量和0.75 小时对1.66 µg剂量。均数(± S.D.)血浆峰浓度(Cmax)为4.00(± 3.85) pg/mL对0.83 µg剂量和9.11(± 6.90) pg/mL对1.66 µg剂量。血浆NOCTIVA浓度一般地下降低于2 pg/mL(低于定量低限)在给药后4至6小时间。
消除
一次鼻内剂1.66 µg的NOCTIVA后，表观中位末端半衰期(T1/2)为2.8小时。在有一个eGFR高于50 mL/min/1.73 m2患者T1/2的分布范围从1.4-3.8小时。.
排泄
去胺加压素是主要在尿中排泄。
特殊人群
性别和年龄
关于患者性别或年龄，50岁和以上受试者之中全身暴露(AUC和Cmax)中无显著差别。
肾受损
在8例肾受损的患者有一个eGFR低于50 mL/min/1.73 m2 ，匹配至8例患者有一个eGFR大于50 mL/min/1.73 m2评价NOCTIVA的药代动力学。去氨加压素的AUC和T1/2为约3至4倍较高对组有eGFR低于50 mL/min/1.73 m2。所以，肾受损有一个eGFR低于50 mL/min/1.73 m2患者禁忌NOCTIVA。[见禁忌证(4)].
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在动物中尚无长期研究评价NOCTIVA鼻喷雾的致癌性，致突变性或生育力受损潜能。
14 临床研究
在有由于夜间多尿夜尿症患者两项12-周随机化，双盲，安慰剂-对照，多-中心试验在至少50岁成年确定NOCTIVA的疗效。在基线时，患者被要求有一个6-个月史的每夜至少两次夜尿发作，平均，和在筛选期间至少13被记录的夜尿症发作历时6夜。在这些试验患者的大多数为高加索人(79%)。均数年龄为67岁(范围50-90岁)，57%为男性和43%为女性。
在试验1中，总共612有由于夜间多尿夜尿症患者被随机化接受或NOCTIVA 1.66 µg(n=199)，NOCTIVA 0.83 µg(n=209)或安慰剂(n=204)。在试验2中，总共433患者被随机化接受NOCTIVA 1.66 µg(n=143)，0.83 µg(n=145)或安慰剂(n=145)。在两项试验中，夜间多尿被定义为一个夜时尿产生超过24-小时尿产生三分之一被用一个24-小时尿频数/容积卡片确证。
每次试验有两个共-主要疗效终点：(1) 12-周治疗阶段期间每夜夜尿发作从基线均数数量变化，和(2)实现12-周治疗阶段期间每夜夜尿症发作均数数量从基线减低至少50%患者的百分数。在两项试验次要疗效终点包括治疗阶段期间有无夜尿症夜的百分数和治疗阶段期间有至多有一次夜尿发作夜的百分数。试验1包括一个患者-报告的结局仪器已知为INTU(夜间排尿的影响) 问券作为排名第一次要疗效终点评估夜尿症影响对患者的每天生活的某些方面，与一个总体影响评分范围从0至100点。
许多情况可能致夜尿症。NOCTIVA的疗效和安全性未曽对夜尿症所有原因确定。NOCTIVA是仅适用为患者有由于夜间多尿夜尿症。在表5中显示有由于夜间多尿夜尿症患者中共-主要疗效终点结果。 
 


图1 显示在每个治疗臂实现各种每夜夜尿发作均数数量从基线减低患者的百分数。在两个试验中，NOCTIVA 1.66 µg和安慰剂曲线间有恒定一致的分离. 
 


图1：实现各种减低从基线在每夜夜尿发作的均数数量患者的百分数(有由于夜间多尿夜尿症意向治疗人群*)
表6中显示由于夜间多尿有夜尿症患者中对被选择的次要疗效终点结果。
 


16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
NOCTIVA(醋酸去氨加压素)鼻喷雾可得到在一个3.5 mL琥珀色玻璃瓶(标称容积)配有鼻部致动器，筒式泵，和一个汲取管，输送一个剂量或0.83 µg或1.66 µg醋酸去氨加压素(等同于0.75 µg或1.5 µg去氨加压素)每次喷雾(0.1 mL)。每个瓶含一个目标量3.8 g制剂与30有效剂量除了初始启动(5次致动)，等同于30天的药物当使用作为一次喷雾一天一次。
0.83 µg/0.1 mL醋酸去氨加压素 NDC 0023-5227-35
1.66 µg/0.1 mL醋酸去氨加压素 NDC 0023-5670-35
16.2 贮存和处置
● 打开前，在冰箱中直立贮存，2°C至8°C(36°F至46°F)；外出允许0°C和15°C(32°F和59°F)间[见USP控制冷温度]。
●打开后，在20ºC至25ºC(68ºF至77ºF)室温直立贮存。
● 打开后60天遗弃NOCTIVA。
17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者使用说明书(用药指南和使用指导)。
低钠血症
告知患者NOCTIVA可能致低钠血症，它可能是危及生命。告知患者在傍晚和夜时小时调节液体摄入，监视对低钠血症的症状(例如头痛，恶心或呕吐，辗转不安，疲乏，嗜眠，眩晕，肌肉痉挛抽筋或改变精神状态)，进行推荐的血清钠测定，告知他们的卫生保健提供者有关新药，和在患可能致液体或电解质不平衡病停止NOCTIVA。[见黑框警告，剂量和给药方法(2.3)，禁忌证(4)和警告和注意事项(5.1)]。
鼻情况
告知患者to 终止NOCTIVA如发生可能增加全身NOCTIVA吸收鼻情况(如，鼻粘膜萎缩，和急性或慢性鼻炎)。当这些情况解决NOCTIVA可被恢复[见警告和注意事项(5.3)].
准备和给药
指导患者对首次远离脸通过泵5次喷雾入空气使用它前准备NOCTIVA和如超过3天没有使用瓶时通过泵2次喷雾入空气再准备[见剂量和给药方法(2.1)]。
指导患者不要给予两次0.83 µg剂量的喷雾[见剂量和给药方法(2.1)]