Natpara(重组人甲状旁腺激素)使用说明书2015年第一版
批准日期：2015年1月23日；公司：NPS 制药公司
请参阅NATPARA完整处方资料。
NATPARA®(甲状旁腺激素) 注射用，为皮下使用
美国初次批准：[01/23/2015]
适应证和用途
NATPARA是一种甲状旁腺激素适用为辅助有甲状旁腺功能减退症患者对钙和维生素D控制低钙血症。(1)
使用的限制
⑴ 因为骨肉瘤的潜在风险，建议NATPARA只为单独钙补充剂和活性形式的维生素D不能很好控制的患者。(5.1)
⑵ 在被钙-敏感受体突变所致有甲状旁腺功能减退症患者中研究NATPARA。
⑶ 未在有急性手术后甲状旁腺功能减退症患者研究NATPARA。
剂量和给药方法
⑴ NATPARA的剂量应被个体化实现血清钙水平在低于正常范围一半。(2.1)
⑵ NATPARA开始前确证维生素D贮备充分和血清钙高于7.5 mg/dL。(2.2)
⑶ NATPARA的开始剂量是在腿部50 µg注射每天一次。当开始NATPARA，如血清钙高于7.5 mg/dL减低活性维生素D 50%。(2.3)
⑷开始后每3至7天监视血清钙水平或调整NATPARA剂量和使用NATPARA当调整或活性维生素D或钙补充剂剂量。(2.1，5.3，5.4)
剂型和规格
NATPARA以多剂量，双腔玻璃盒含一个无菌冰冻干燥粉和一个无菌稀释液为重建在四剂量强度规格供应。
注射用：25 µg，50 µg，75 µg，或100 µg.
禁忌证
无(4)
警告和注意事项
⑴骨肉瘤的潜在风险：只对不能用很好控制钙和活性维生素D患者处方NATPARA。处在骨肉瘤风险增加患者避免使用NATPARA
⑵严重高钙血症：当开始或调整NATPARA剂量和当对对已知升高血清钙共同给药药物进行变化时监视血清钙当开始或调整时。(2.4，5.3，6.1)
⑶严重低钙血症：NATPARA的中断或终止治疗时可能发生。监视血清钙和取代钙和维生素D。(2.4，5.4，6.1)
⑷地高辛[Digoxin]毒性：高钙血症增加地高辛毒性的风险。在患者使用NATPARA 同时地用地高辛，更频地监视血清钙和开始或调整NATPARA剂量增加监视。(5.5)
不良反应
最常见不良反应伴随NATPARA和发生大于10%个体为：感觉异常，低钙血症，头痛，高钙血症，恶心，感觉迟钝，腹泻，呕吐，关节痛，高钙尿症和四肢疼痛。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系NPS制药电话(1-855-NATPARA)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
地高辛：接受地高辛患者当使用NATPARA更频地监视血清钙。(5.5，7.2)
特殊人群中使用
⑴ 妊娠：在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险才使用。(8.1)
⑵尚未在儿童患者中确定安全性和疗效。(8.4)
⑷ ≥65岁患者或在有轻至中度肾或肝受损患者建议无剂量调整。(2.4，8.5，8.6，12.3)
完整处方资料
1 适应证和用途
NATPARA是一个甲状旁腺激素适用为有甲状旁腺功能减退症患者中辅助钙和维生素D控制低钙血症。
使用的限制：
● 因为骨肉瘤的潜在风险，建议只对单独用钙补充剂和活性形式的维生素DNATPARA不能很好控制患者使用。[见警告和注意事项(5.1)]
● 尚未在钙-敏感受体突变所致有甲状旁腺功能减退症患者中研究NATPARA。
● 尚未在有急性手术后甲状旁腺功能减退症患者研究NATPARA。
2 剂量和给药方法
2.1 给药指导原则
NATPARA的给药应根据总血清钙(白蛋白校正)和24-小时尿钙排泄被个体化。推荐的NATPARA剂量是预防低钙血症和高钙尿症两者需要的最小剂量。这个剂量一般地是维持总血清钙(白蛋白校正)正常范围(即，8和9 mg/dL间)低于一半内无需维生素D的活性形式和用充分的钙补充剂和个体化满足患者的每天需要量。
当使用NATPARA时将需要调整维生素D的活性形式和钙补充剂。
2.2 开始NATPARA前和用NATPARA治疗期间
● 确证25-羟基维生素D贮备是充分。如不充分，取代至充分水平每标准医护。
● 开始NATPARA前确证血清钙是高于7.5 mg/dL。
● NATPARA治疗的目标是实现血清钙在正常范围较低一半内。
2.3 开始NATPARA
1. 在大腿作为皮下注射开始NATPARA 50 µg每天一次(每天轮换大腿)。
2. 用维生素D的活性形式患者中，活性维生素D剂量减低50%，如血清钙高于7.5 mg/dL。
3. 用钙补充剂患者维持钙补充剂剂量。
4. 在3至7天内测定血清钙浓度。
5. 调整活性维生素D或钙补充剂剂量或根据血清钙值和临床评估两者(即，低钙血症或高钙血症的体征和症状)。下面提供根据 血清钙水平调整活性维生素D和钙补充剂建议。
6. 重复步骤4和5直至目标血清钙水平是低于正常范围的一半，活性维生素D已被终止和钙补充是足够符合每天需要量。
2.4 NATPARA剂量调整
如没有活性形式的维生素D和/或口服钙补充血清钙不能维持在8 mg/dL以上NATPARA的剂量可能以每四周增量25 µg被增加至最大值每天剂量100 µg。
如维生素D的活性形式已被终止和钙补充剂已被减低至一个剂量足以符合每天需要量后总血清钙是重复地高于9 mg/dLNATPARA的剂量可能被减低至低达25 µg每天。
NATPARA剂量变化后监视临床反应以及血清钙。如有指示调整活性维生素D和钙补充剂每上述步骤4-6。[见剂量和给药方法(2.3)].
2.5 NATPARA维持剂量
维持剂量应是实现一个总血清钙(白蛋白校正)正常总血清钙范围较低半数内(即，约8和9 mg/dL)，无需维生素D的活式和用钙补充足以符合每天需要量的最低剂量。一旦实现维持剂量监视血清钙和24-小时尿钙每标准医护。
2.6 NATPARA剂量中断和终止
突然中断或终止NATPARA可能导致严重低钙血症。恢复治疗，或增加剂量，一种维生素D的活性形式和钙补充剂如有指示患者中断或终止NATPARA，监视低钙血症和血清钙水平的体征和症状[见警告和注意事项(5.4)]。
在丢失剂量的情况中，应合理地可行立即给予下一次NATPARA剂量和在低钙血症事件应服用附加外源钙。
2.7 重建和给药指导
● 将给予NATPARA的患者和看护者在首次使用NATPARA前应接受一位经训练卫生保健专业人员适当训练和指导。
●为重建遵循使用指导使用混合装置重建NATPARA和用笔输送设备(即，Q-Cliq笔)给予NATPARA。
● 给药前肉眼观察NATPARA颗粒物质和变色。
● 给药后遗弃针在一个防穿刺容器中。
●含剩余剂量NATPARA的Q-Cliq笔贮存在一个冰箱内。
● 必须遗弃所有超过14天的老重建NATPARA药物盒[见如何供应/贮存和处置(16.2)]。
3 剂型和规格
NATPARA以多剂量，双腔玻璃盒含四种强度无菌粉和稀释液供应。
注射用：25 µg每剂量强度规格(0.40 mg为用1.13 mL重建)
注射用：50 µg每剂量强度规格(0.80 mg为用1.13 mL重建)
注射用：75 µg每剂量强度规格(1.21 mg为用1.13 mL重建)
注射用：100 µg每剂量强度规格(1.61 mg为用1.13 mL重建)
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 骨肉瘤的潜在风险
在雄性和雌性大鼠中，甲状旁腺激素，致骨肉瘤的发生率增加(一种恶性骨肿瘤)。观察到骨肉瘤的发生是依赖于甲状旁腺激素剂量和治疗时间。在甲状旁腺激素暴露水平为人接受100 µg剂量NATPARA暴露水平从3至71倍范围时观察到这个效应。这些数据不能排除对人的风险[见非临床毒理学(13.1)].
因为骨肉瘤的潜在风险，只有单独用钙补充剂和活性形式的维生素D不能很好控制和被认为潜在获益胜过潜在风险患者才使用NATPARA[见使用的限制(1)]。
为进一步减少骨肉瘤的潜在风险，对处在骨肉瘤风险增加患者避免使用NATPARA，例如患者有骨Paget氏病或不能解释的碱性磷酸酶升高，儿童和年轻成年患者有开放骨骺，有遗传疾病易感骨肉瘤患者或患者有涉及骨骼的外照射或植入辐射治疗既往病史。指导患者及时报告临床症状(如，持续局部疼痛)和与骨肉瘤一致的征象(如，触痛的软组织块)。
只能通过一个受限制程序REMS下得到NATPARA[见警告和注意事项(5.2)]。
5.2 NATPARA REMS程序
因为伴随NATPARA治疗骨肉瘤的潜在风险，只能通过一个受限制程序被称为NATPARA REMS程序得到NATPARA。在NATPARA REMS程序下，只有有资格卫生保健提供者可处方和只有有证书药房可分发NATPARA。在网址www.NATPARAREMS.com或电话1-855-NATPARA可得到进一步信息。
5.3 高钙血症
用NATPARA曾报道严重高钙血症。在至关重要试验中，2例患者随机化至NATPARA需要静脉给予液体纠正高钙血症。当开始或增加NATPARA剂量时风险最高。监视血清钙和患者高钙血症的体征和症状。治疗高钙血症每标准实践和考虑不给和/或如发生严重高钙血症降低NATPARA剂量[见剂量和给药方法(2)和不良反应(6.1)]。
5.4 低钙血症
用NATPARA曾报道严重低钙血症。当不给，丢失或突然终止NATPARA时风险最高，但可能发生在任何时间。监视血清钙和患者低钙血症的体征和症状。恢复用治疗，或增加剂量，维生素D的活性形式或钙补充剂或两者如指示在患者中断或终止NATPARA预防严重低钙血症[见剂量和给药方法(2.6)和不良反应(6.1)]。
5.5 地高辛毒性的风险与同时使用洋地黄化合物
地高辛的正性肌力作用受血清钙水平影响。高钙血症的任何原因可能易患地高辛毒性。在患者用NATPARA同时用洋地黄化合物，监视血清钙和地高辛水平和患者洋地黄毒性的体征和症状。可能需要调整地高辛和/或NATPARA。未曾用地高辛和NATPARA进行药物-药物相互作用研究[见药物相互作用(7)和不良反应(6.1)]。
6 不良反应
在说明书其他处描述以下不良反应：
● 骨肉瘤[见黑框警告，警告和注意事项(5.1)]
● 高钙血症[见警告和注意事项(5.3)]
● 低钙血症[见警告和注意事项(5.4)]
6.1 在对甲状旁腺功能减退症临床试验中不良反应
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在一项安慰剂对照试验研究NATPARA[见临床研究(14)]。
在下面表1描述的数据反映在84例 患者暴露至NATPARA 在，包括78例暴露共24周。这个试验人群均数年龄为47岁和范围从19至74岁。79%是女性。96%是高加索人，0.8%是黑种人, 和1.6%是亚裔。患者曾有甲状旁腺功能减退症平均共15年和71%病例通过手术后致甲状旁腺功能减退症，25%病例中特发性甲状旁腺功能减退症，3%病例DiGeorge综合征，和1%病例中自身免疫甲状旁腺功能减退症。试验纳入前，参加者被接受中位数(四分位范围)每天口服钙剂量2000(1250，3000) mg和中位每天口服活性维生素D剂量等同于0.75(0.5，1) µg 的骨化三醇[calcitriol]。在基线时中位肾小球过滤eGFR是97.4 mL/min/1.73 m2和有轻，中和严重肾受损分别是45%，10%和0%。试验期间，大多数患者接受100 µg和剂量范围为50至100 µg 大腿皮下给予每天一次。
表1列出在临床试验中伴随NATPARA使用常见不良反应。常见不良反应是反应发生≥5%受试者和用NATPARA比用安慰剂发生更多。
高钙血症
在总体至关重要试验中用NATPARA患者的较大比例有白蛋白校正血清钙正常范围以上(8.4 至10.6 mg/dL)。整个试验期间时用NATPARA有3例患者和用安慰剂有1例患者钙水平12 mg/dL以上。表2展示在安慰剂对照研究中按研究治疗阶段根据在每次试验随访时常规监视有白蛋白校正血清钙水平正常范围以上(8.4至10.6 mg/dL)的受试者数。在研究的两个时期(注释：在随机化所有试验参加者进行一个50%减低活性维生素D剂量)随机化至NATPARA更多患者有高钙血症。
低钙血症
表3展示在安慰剂对照研究中治疗阶段根据在每次试验随访时常规监视有白蛋白校正血清钙水平低于8.4 mg/dL受试者数。在滴定调整期(注释：所有试验参加者在随机化时活性维生素D剂量进行减低50%)随机化至安慰剂更多患者有低钙血症低于7 mg/dL。在剂量维持期，随机化至NATPARA更多患者有低钙血症低于7 mg/dL。
当NATPARA被撤去低钙血症的风险增加。在试验结束时，NATPARA和安慰剂被撤去，钙和活性维生素D被恢复至基线剂量和受试者被随访共4周。这个撤去期时，以前随机化 至NATPARA更多患者经受一个白蛋白校正血清钙值低于7 mg/dL (对以前用安慰剂和NATPARA治疗分别5.0%相比17%)。在治疗后时期以前随机化至NATPARA20例(24%)受试者经受低钙血症不良反应与之比较，以前随机化至安慰剂3例(8%)受试者。以前随机化至NATPARA5例受试者有白蛋白校正血清钙低于7 mg/dL需要用治疗用IV葡萄糖酸钙纠正低钙血症。
高钙尿症
在安慰剂对照试验中用NATPARA治疗不降低24小时尿钙排泄。在NATPARA和安慰剂组在基线和试验结束时有高钙尿症(被定义为尿钙水平> 300 mg/24小时)受试者的比例相似。在试验结束中位(IQR)24-小时尿钙，NATPARA[231(168-351)mg/24 hours]，和安慰剂[232(139-342) mg/24 hours]间相似。在试验结束时， NATPARA和安慰剂间血清钙值也相似。试验自始至终高钙尿症的风险是相对于血清钙水平。为减小高钙尿症的风险，NATPARA应被给药至目标白蛋白校正总血清钙正常范围较低半数(即，8和9 mg/dL间)[见剂量和给药方法(2.1)]。
6.2 免疫原性
NATPARA可能触发抗体的发展。在安慰剂对照研究中有甲状旁腺功能减退症成年，接受皮下给予50至100 µg NATPARA或安慰剂每天一次共24周受试者抗-PTH抗体的发生率分别是8.6%(3/35)和5.9%(1/17)。
跨越所有临床研究在有甲状旁腺功能减退症受试者用NATPARA治疗后直至2.6年，免疫原性 发生率为16.1%(14/87)。这些14例受试者有低滴度抗-PTH抗体和其中，3例受试者随后变成抗体阴性。这些受试者之一有中和活性抗体；这例受试者维持临床反应没有免疫相关不良反应证据。在临床试验中抗-PTH抗体似乎不影响疗效或安全性但不知道其长期影响。
免疫原性分析结果是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。和可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，比较对NATPARA抗体发生率与其他产品抗体的发生率可能是误导。
7 药物相互作用
7.1阿仑膦酸钠[Alendronate]
阿仑膦酸钠和NATPAA的共同给药导致钙节约效应减低，可能干扰血清钙的正常化。建议NATPARA与阿仑膦酸钠不同时使用。
2 地高辛
NATPARA致钙短暂增加和因此，NATPARA和强心甙(如地高辛)的同时使用可能使患者易患洋地黄毒性如高钙血症发生。如存在低钙血症地高辛疗效减低。患者用NATPARA同时地与地高辛，小心监视血清钙和地高辛水平，和患者地高辛毒性体征和症状。可能需要调整地高辛和/或NATPARA。未曾进行用地高辛和NATPARA药物-药物相互作用研究。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C：在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究.
在大鼠中一项围产期研究观察发育效应，妊娠大鼠在器官形成期至哺乳给予皮下剂量100，300，1000 µg/kg/day，而在300 µg/kg/day组(根据AUC为100 µg/day临床剂量34倍)观察到整窝死胎。患病发生率的增高伴随脱水，断腭和腭损伤相关于门牙错位和来自给予100 µg/kg/day(根据AUC为100 µg/day临床剂量10倍)发现窝死亡率。因为动物生殖研究并非总能预测人反应，妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在危害才应使用NATPARA[见非临床毒理学(13.2)]。
8. 3 哺乳母亲
不知道NATPARA是否排泄在人乳汁。在大鼠中，在乳汁中均数甲状旁腺激素浓度为约10 ng/mL在剂量1000 µg/kg/day，乳汁低于血浆42倍。对哺乳母亲，应做考虑是否终止哺乳或NATPARA是必要的，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
未曾确定在小于18岁患者安全性和疗效。增加对骨肉瘤的基线风险包括儿童和年轻成年患者有开放骨骺患者避免使用NATPARA[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。
8.5 老年人使用
NATPARA的临床研究没有包括足够数量年龄65和以上受试者以确定这些受试者是否反应不同于较年轻受试者。一般说来，对老年个体剂量选择应谨慎，通常开始在给药范围低端，反映减低的肝，肾，或心功能，和同时疾病或其他药物治疗频数更大[见临床药理学(12.3)]。
8.6 肾受损
NATPARA的临床研究没有包括足够数量有中度和严重肾受损受试者以确定来自受试者有轻度肾受损或正常肾功能是否他们反应不同。NATPARA的有些作用机制(如，25-OH维生素D转换为1,25-OH2维生素D是依赖于肾功能。NATPARA被肾消除和最大药物水平随肾受损增加[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
在甲状旁腺功能减退症意外过量研究发生1例受试者接受一个150 µg剂量和经受轻度轻心悸。24小时后血清钙为10.3 mg/dL。在过量事件中，应由医疗专业人员仔细监视患者高钙血症[见不良反应(6.1)]。
11 一般描述
在NATPARA中的活性成分，甲状旁腺激素，通过重组DNA技术用一个大肠杆菌修饰株生产。甲状旁腺激素，有84个氨基酸和一个分子量9425道尔顿。下面显示甲状旁腺激素氨基酸序列：
图 1：甲状旁腺激素的氨基酸序列
为皮下使用注射用NATPARA(甲状旁腺激素)以一个药盒其中包括一个多剂量，双腔玻璃盒含一个无菌冰冻干燥粉和一个无菌稀释液，在一个塑料盒持器内供应。无菌冰冻干燥粉含或0.40 mg或0.80 mg或1.21 mg或1.61 mg的甲状旁腺激素依赖于剂量强度规格和4.5 mg氯化钠，30 mg 甘露醇，和1.26 mg柠檬酸一水合物。无菌稀释液容积是1.13 mL和稀释液含3.2 mg/mL间甲酚水溶液。
可遗弃的NATPARA药物盒被设计成与一个可重复使用的混合装置为产品重建和一个可重复使用Q-Cliq笔为药物输送。Q-Cliq笔输送一个固定容积剂量71.4 μL。使用Q-Cliq笔，每NATPARA双腔药盒输送14剂NATPARA[见剂型和规格(3)]。
12 临床药理学
12.1 作用机制
NATPARA是甲状旁腺激素。甲状旁腺激素通过增加肾小管钙再吸收，增加小肠钙吸收升高血清钙(即，通过转换25 OH维生素D至1,25 OH2维生素D)和通过增加骨更新释放钙至循环。
12.2 药效动力学
在有甲状旁腺功能减退症受试者中在大腿单次皮下给予50和100 µg剂量NATPARA后评价药效动力学。
用NATPARA治疗增加血清钙水平(图2)。甲状旁腺功能减退症受试者以剂量依赖方式发生血清钙水平增加。在单次皮下注射后10和12小时达到均数峰血清钙水平而给药后血清钙基线以上增加是持续超过24小时。血清钙的最大平均增加发生在12小时，用50 µg和100 µg剂量分别是从基线约0.5 mg/dL和0.7 mg/dL。对50和100 µg剂量均数钙摄入为1700 mg[见临床药理学(12.3)]。
12.3 药代动力学
有甲状旁腺功能减退症受试者单次皮下注射NATPARA在50 µg和100 µg后，NATPARA的血浆峰浓度(均数Tmax)发生在5至30分钟内和在1至2小时通常第二个较小峰。从50 µg至100 µg血浆AUC以剂量正比例方式增加。对50和100 µg剂量表观末端半衰期(t1/2)分别为3.02和2.83小时。
在图2中展示SC给予100 µg NATPARA后甲状旁腺激素在血浆中均数未调整浓度-时间图形。在甲状旁腺功能减退症受试者中一个100 µg剂量NATPARA提供一个24-小时血钙反应。
图2甲状旁腺功能减退症受试者SC给予后均数(±SE)未校正血浆甲状旁腺激素和白蛋白校正血清钙浓度。
吸收：
皮下给予NATPARA有绝对生物利用度53%。
分布：
在稳态时NATPARA有分布容积5.35 L。
代谢：
体外和体内研究显示甲状旁腺激素的清除主要地是一个肝脏过程肾脏起较低作用。
排泄：
在肝脏中，完整甲状旁腺激素的大多数被组织蛋白酶裂解。在肾脏中，小量甲状旁腺激素结合至生理学PTH-1受体，但大多数在肾小球被过滤。C-端片段是有效地被肾小球过滤。
肝受损：
在6例男性和6例妇女有中度肝受损(Child-Pugh分类的7-9[B级])进行一项药代动力学研究当与12例有正常肝功能受试者匹配组比较时。单次100-µg皮下给药后，均数Cmax和基线-校正Cmax 值是大于中度受损受试者是18%至20%较大有正常功能受试者。2种肝功能组间血清总钙浓度-时间图形没有明显差别。建议有轻至中度肝受损患者对NATPARA无剂量调整。
肾受损：
在16例受试者有正常肾功能(肌酐清除率(CLcr) > 90 mL/min)和16受试者有肾受损中单次NATPARA 100 µg 皮下给药后评价药代动力学。在有轻度(CLcr 60至90 mL/min)和中度(CLcr 30至60 mL/min)肾受损受试者100 µg NATPARA给予后甲状旁腺激素均数最高浓度(Cmax)是比有正常肾功能受试者观察到较高约22%。当用AUC0-末次和基线-校正AUC0-末次甲状旁腺激素暴露测量比正常肾功能受试者分别较高约3.9%和2.5%。在有严重肾受损患者或在用透析肾受损患者未进行研究。
年龄，性别，种族，和体重：
根据群体药代动力学分析，年龄，性别，种族，和体重对NATPARA药代动力学无显著影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在大鼠中一项104-周致癌性研究，皮下给予甲状旁腺激素在剂量10，50和150 µg/kg/day。这些剂量导致全身暴露根据AUC是人中皮下剂量100 µg/day后观察到暴露的分别3至71倍。在10 µg/kg/day剂量甲状旁腺激素全身暴露比甲状旁腺功能减退症受试者在临床剂量100 µg /day观察到暴露AUC是较大3-5倍。在大鼠中观察到这是最低剂量其中在骨肿瘤甲状旁腺激素-相关增加。较高暴露导致在所有骨瘤明显剂量-相关增加包括在两性别中骨瘤，骨母细胞瘤和骨肉瘤。在大鼠中骨瘤发生伴随骨质量巨大增加和病灶性成骨细胞增生。但是，因为大鼠中骨代谢不同于人类，这些动物发现与人相关性不确定。
在以下测试系统的任何一种甲状旁腺激素没有遗传毒性：细菌回复突变(Ames)试验或the体外哺乳动物细胞正向基因突变(AS52/XPRT)试验研究有和无代谢激活。
在雄性和雌性大鼠中给予甲状旁腺激素在剂量至1000 µg/kg/day(在一个临床剂量100 µg/day全身暴露120倍)未观察到对生育力影响。.
13.2 动物毒理学和/或药理学
在妊娠大鼠在器官形成期时给予皮下剂量至1000 μg/kg/day根据AUC是100 μg/day临床剂量123倍未观察到发现。在妊娠兔在器官形成期时给予皮下剂量5，10和50 μg/kg/day，给予10 μg/kg/day，这是临床剂量100 μg/kg/day暴露的8倍。窝的<35%各种骨骼改变包括完全骨化是统计显著但是在历史对照范围。在50 μg/kg/day剂量组根据AUC为100 μg/day临床剂量的72倍有一胎鼠有脊柱裂。给予叶酸缺乏和神经管缺陷的关联，这个发现可能与在妊娠兔中体重和食耗量减低可能有相关。
在妊娠大鼠从器官形成期至哺乳皮下给予剂量100，300，1000 μg/kg/day观察围产期发育效应而在300 μg/kg/day组(根据AUC临床剂量100 µg/day的34倍)当整窝死胎和一个整窝来自1000 μg/kg/day(根据AUC临床剂量 100 μg/day的123倍)是在产后第4天死亡。伴随脱水，与门牙不对齐颚破坏和颚损伤患病的发生率增加和发现给予100 µg/kg/day(根据AUC临床剂量100 µg/day的10倍)窝幼崽死亡率。在300 µg/kg/day有一窝有肾扩张和另一窝额外肝叶。有单个幼崽有横隔疝来自一窝暴露至1000 μg/kg/day。
14 临床研究
在有确定的甲状旁腺功能减退症患者中研究
在一项24-周，随机化，双盲，安慰剂对照，多中心试验评价NATPARA的疗效。在这个试验中，有确定的甲状旁腺功能减退症患者接受钙和活性形式的维生素D(维生素D代谢物或类似物)被随机化(2：1)至NATPARA(n=84)或安慰剂(n=40)。均数年龄为47岁(范围，19至74岁，79.0% 是女性和96.0%是高加索人，0.8%是黑种人，和1.6%是亚裔。患者有甲状旁腺功能减退症共平均15年和71%病例甲状旁腺功能减退症是被手术合并症所致，25%特发性甲状旁腺功能减退症，3%为DiGeorge综合征，和1%为自身免疫甲状旁腺功能减退症。由于钙-敏感受体突变甲状旁腺功能减退症患者从试验排除。基线均数肾小球滤过率[eGFR]为97.4 mL/min/1.73 m2和在基线时有轻，中和严重肾受损患者分别为45%，10%和0%。
随机化前，参加者进入一个2-16周磨合期。在此期中钙补充剂和活性维生素D剂量被调整至目标一个白蛋白校正血清钙浓度8.0和9.0 mg/dL间和25-羟基维生素D贮备不充分患者被取代。在随机化，基线血清钙为8.6 mg和参加者接受一个中位数(四分位范围)每天口服钙剂2000(1250，3000) mg和一个中位每天口服活性维生素D剂量等同于0.75 µg(0.5，1)骨化三醇。
在随机化时，活性形式的维生素D被减低50%和患者被随机化至NATPARA 50 µg每天或安慰剂。随机化被接着一个12-周NATPARA滴定调整期和一个12-周NATPARA剂量维持期。滴定调整期时NATPARA按每四周增量25 µg被增加直至最大100 µg。被对患者不能实现从活性维生素D和患者不能减低口服钙至500 mg或更低每天，指示需要滴定调整。治疗结束时，56%的受试者随机化至NATPARA被接受100 µg NATPARA每天，26%被接受75 µg NATPARA每天，和18%被接受50 µg NATPARA每天。在两臂共同给药维生素D的活性形式和钙的剂量被调整(减低或增加)在试验自始至终维持白蛋白校正血清钙在想要的目标范围内。
为疗效分析，实现一个三部分反应标准的三个组分受试者被认为是反应者。一例反应者被定义为一个个体有：从基线活性维生素D的剂量至少减低50%，口服钙补充的剂量从基线至少减低50%和一个白蛋白校正总血清钙浓度在7.5 mg/dL和10.6 mg/dL间。
在治疗结束时，符合反应标准的用NATPARA治疗受试者[46/84(54.8%)]与安慰剂[1/40(2.5%)]比较显著地(p-值<0.001)更多。随机化至NATPARA受试者42%(35/84)是维生素D的活性形式的独立和口服钙不多于500 mg，与之比较随机化至安慰剂受试者有2.5%(1/40)(p<0.001)。治疗结束时受试者随机化与 NATPARA和安慰剂间有钙水平7.5 mg和10.6 mg间患者比例无差别。
表6显示，在治疗结束时实现3部分反应标准个体比例。表7提供反应标准各个组分的结果。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
注射用NATPARA(甲状旁腺激素)为皮下使用是以药盒，多剂量，双腔玻璃盒含一个无菌冰冻干燥粉和一个无菌稀释液组成供应，在一个塑料和持器内。可得到四个剂量强度规格药盒(25，50，75,和100 µg/dose)。25 µg/dose盒含0.40 mg甲状旁腺激素；50 µg/dose盒含0.80 mg甲状旁腺激素；75 µg/dose盒含1.21 mg甲状旁腺激素；100 µg/dose盒含1.61 mg甲状旁腺激素。
NATPARA在以下包装内供应：
● 2个盒25 µg/dose强度(NDC 68875-0202-2)
● 2个盒50 µg/dose强度(NDC 68875-0203-2)
● 2个盒75 µg/dose强度(NDC 68875-0204-2)
● 2个盒100 µg/dose强度(NDC 68875-0205-2)
可遗弃的NATPARA药盒被设计成为与一个可重复使用的混合装置为产品重建使用和一支可重复使用的Q-Cliq笔注射器为输送药物。Q-Cliq笔被设计成输送固定容积剂量71.4 μL。利用Q-Cliq笔，每个NATPARA药盒输送14剂；每剂含25，50，75，或100 µg of NATPARA取决于产品剂量强度。
被设计为使用与31G × 8 mm BD Ultra-Fine™ 笔针。
在分开纸盒提供混合装置，被设计能在首次使用每个盒时重建产品。混合装置可使用至6个NATPARA药盒的重建。
在分开纸盒包装Q-Cliq笔，每天治疗提供每2周(14天)通过置换重建药盒可被使用至2年。
随NATPARA药盒提供混合装置和Q-Cliq笔的使用指导。
16.2 贮存和处置
重建前，双腔NATPARA药盒应被贮存在包装内在冰箱温度36至46ºF(2至8ºC)提供。重建后，药盒应被贮存在Q-Cliq笔在冰箱在36至46ºF(2至8ºC)。在这些条件下重建产品可被使用至14天。避开热和光贮存。避免暴露至升高的温度。遗弃在14天后的重建NATPARA药盒。
不要冻结或摇动。如NATPARA已被冻结或摇动不要使用。
混合装置和空Q-Cliq笔可贮存在室温。
安全地遗弃针。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书(用药指南和使用指导)
一般咨询资料 –治疗前，患者应完全了解NATPARA的风险和获益。确保所有患者开始NATPARA治疗前接到用药指南和使用指导文件。
17.1 骨肉瘤的潜在风险[见警告和注意事项(5.1)]
忠告患者在NATPARA中活性成分，甲状旁腺激素，致骨肉瘤的发生率增加(一种恶性骨肿瘤) 在雄性和雌性大鼠中在专门致力终身致癌性研究和在大鼠中骨肉瘤的风险是依赖于甲状旁腺激素给予剂量，于治疗时间和发生在暴露水平接近临床暴露范围。根据这些发现NATPARA 对人可能带来潜在风险。
患者应被忠告因为一种骨肉瘤的潜在风险，建议NATPARA是只能给予用口服钙补充剂和用维生素D的活性形式不能很好控制的患者。此外，对骨肉瘤有风险因子患者避免使用NATPARA除非在这些患者使用NATPARA的获益被确定上过这个潜在风险。
指导患者及时报告可能的骨肉瘤的体征和症状例如持续局部疼痛或触诊疼痛的新软组织肿块的发生。
17.2 NATPARA REMS[见警告和注意事项(5.1，5.2)]
●因骨肉瘤潜在风险只能通过受限制程序被称为NATPARA REMS程序得到NATPARA。
●使用NATPARA患者小册子与患者商讨对NATPARA获益和风险。
●患者必须签署NATPARA REMS患者-处方者确认表。
● 提供患者NATPARA患者小册子和NATPARA REMS患者-处方者确认表复制品。
● NATPARA是只能通过有证书药房得到，提供信息至你的患者关于他们接受处方
o 递交NATPARA处方至NATPARA REMS程序协作中心(通过电传或电子邮件)
o REMS程序协作中心将发送处方至有证书药房填表在证实处方者是有资格和某个患者-处方者确认表记录在案。
o REMS程序协作中心将电话患者和提供有证书药房名和电话号将分发NATPARA。
o 一旦处方填好有证书药房将联系患者安排运输NATPARA。
17.3严重高钙血症[见警告和注意事项(5.3)]：
指导患者当开始或调整NATPARA剂量时和/或当对已知升高血清钙药物共同给药改变时可能发生严重高钙血症。指导患者及时报告高钙血症的症状，报告已知影响钙水平共同给药药物任何变化和遵循建议监视血清钙。
17.4严重低钙血症[见警告和注意事项(5.4)]：
指导患者如NATPARA给药突然中断或终止可能发生严重低钙血症。指导患者及时报告低钙血症的症状和遵循建议监视血清钙。NATPARA给药中断事件中患者应联系其卫生保健提供者因为其活性维生素D和钙补充剂需调整剂量。
17.5 地高辛毒性[见警告和注意事项(5.5)]：
指导患者报告使用含地高辛药物，和遵循建议监视血清钙。
17.6 给药指导
指导患者仔细阅读指导为使用文件。患者或看护者应被医生或一位适当资格的卫生保健专业人员用混合装置和Q-Cliq笔为皮下注射给予适当技术，包括无菌术的使用。患者和看护者应小心针必须不再使用和被指导安全遗弃操作。应与为安全遗弃完整容器指导一起提供患者为遗弃使用过针一个抗穿刺容器。指导患者永不与其他患者共用他们的装置。忠告患者永不转移输送装置的内容物至一个注射器。
重建后，每个NATPARA药盒可被使用共14次皮下注射。在使用期后，只应遗弃药盒。通过每两周置换新重建的药盒Q-Cliq 笔可使用至2年。
17.7 常见不良反应[见不良反应(6.1)]
告知患者最常见不良反应发生在用NATPARA患者是感觉异常，低钙血症，头痛，高钙血症，恶心，感觉迟钝，腹泻，呕吐，关节痛，高钙尿症和肢体疼痛。。
