Verzenio(abemaciclib)使用说明书2107年第一版

  (2017-10-15 08:18:09)

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Verzenio(abemaciclibb)使用说明书2107年第一版
批准日期：2017年9月28日；公司：Eli Lilly公司
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用VERZENIO需所有资料。请参阅VERZENIO完整处方资料。
VERZENIO™(abemaciclib)片，为口服使用
美国初次批准：2017
适应证和用途
VERZENIO™是一种激酶抑制剂适用：
●与氟维司群[fulvestrant]联用为有激素受体(HR)-阳性，人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期或转移乳癌内分泌治疗有疾病进展妇女的治疗。(1)
● 作为单药治疗为有HR-阳性，HER2-阴性晚期或转移乳癌内分泌治疗后有疾病进展和在转移情况前化疗成年患者的治疗。(1)
剂量和给药方法
VERZENIO片与无或有食物口服服用.(2.1)
● 与氟维司群联用推荐的开始剂量：150 mg每天2次。(2.1)
●作为单药治疗推荐的开始剂量：200 mg每天2次。(2.1)
● 可能需要根据个体安全性和耐受性给药中断和/或剂量减低。(2.2)
剂型和规格
片：50 mg，100 mg，150 mg，和200 mg。(3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
● 腹泻：在松软便的第一个征象指导患者开始抗腹泻治疗，增加口服液体，和通知他们的卫生保健提供者。(5.1)
● 中性细胞减少：VERZENIO治疗的开始前，对头2个月每2周，对下一个2个月每月，和当临床上有适应证时监视完全血细胞计数。(2.2，5.2)
●肝毒性：曽观察到血清转氨酶水平增加。进行肝功能测试(LFTs)用VERZENIO开始治疗前. 监视LFTs 对头两个月每两州，对下两个月每月,和对临床有适应证时.(2.2，5.3)
●静脉血栓栓塞：监视患者对血栓形成的体征和症状和肺栓塞和药物治疗当医疗上适当时。(5.4)
胚胎-胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告患者对胎儿潜在风险和使用有效避孕。(5.5，8.1，8.3)
不良反应
最常见不良反应(发生率 ≥20%)为腹泻，中性细胞减少，恶心，腹痛，感染，疲乏，贫血，中性细胞减少，食欲减低，呕吐，头痛，和血小板减少。(6)
报告怀疑不良反应，联系Eli Lilly和公司电话1-800-LillyRx(1-800-545-5979)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
●CYP3A抑制剂：避免同时使用酮康唑[ketoconazole]。减低VERZENIO给药与其他强CYP3A抑制剂的同时使用。(2.2，7.1)
●CYP3A诱导剂：避免强CYP3A诱导剂的同时使用。(7.1)
在特殊人群中使用
哺乳：建议不要哺乳喂养。(8.2)
完整处方资料
1. 适应证和用途
VERZENIO™(abemaciclib)是适用:
● 与氟维司群联用为有激素受体(HR)-阳性妇女，人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性内分泌治疗后晚期或转移乳癌有疾病进展的治疗。
● 当单药治疗为成年患者有HR-阳性，HER2-阴性晚期或转移乳癌有疾病进展内分泌治疗后和在转移情况中化疗前的治疗。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量和给药时间表
当与氟维司群联用时，VERZENIO的推荐剂量是150 mg口服每天2次。当与VERZENIO给予时，氟维司群的推荐剂量为500 mg给予在天1，15，和29；和其后每月1次。参考对氟维司群完整处方资料。停经前/期间妇女用VERZENIO加氟维司群联合治疗应与一种促性腺激素释放激素激动剂治疗按照当前临床实践标准。
当用作单药治疗时，VERZENIO的推荐剂量为200 mg口服每天2次。
继续治疗直至疾病进展或不能接受毒性。VERZENIO可能与食物或无食物服用[见临床药理学(12.3)]。
指导患者每天服用他们的VERZENIO约在相同时间。
如患者呕吐或缺失一剂VERZENIO，指导患者服用下一次剂量在他的给药时间表。指导患者吞整片VERZENIO片和吞咽前不要咀嚼，粉碎或分裂片。指导患者不要摄入VERZENIO片如咀嚼，粉碎或分裂片，或不完整。.
2.2 剂量修饰
对不良反应剂量修饰
表1-5提供推荐的对不良反应VERZENIO剂量修饰。对不能耐受50 mg每天2次患者终止VERZENIO。









对氟维司群共同给药岁剂量修饰和其他相关安全性信息参考完整处方资料。
对与强CYP3A抑制剂使用剂量修饰
免强CYP3A抑制剂酮康唑的同时使用
与其他强CYP3A抑制剂的同时使用，在用推荐的开始剂量200 mg每天2次或150 mg每天2次患者，减低VRZENIO剂量至100 mg每天2次。在由于不良反应患者不得不剂量减低至100 mg每天2次，进一步减低VERZENIO剂量至50 mg每天2次。如一位患者用VERZENIO终止一种强CYP3A抑制剂，增加VERZENIO剂量(抑制剂的3-5半衰期后)至剂量开始强抑制剂使用前[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)].
对有严重肝受损患者剂量修饰
对有严重肝受损患者(Child Pugh-C)，减低VERZENIO给药频数至每天1次[见在特殊人群中使用(8.7)和临床药理学(12.3)]。
3 剂型和规格
50 mg片：椭圆形米色片有“Lilly”凹陷在一侧和“50”在其他侧。100 mg片：椭圆形白色至实际白色片剂有“Lilly”凹陷在一侧和“100”在其他侧。150 mg片：椭圆形黄色片有“Lilly”凹陷在一侧和“150”在其他侧。200 mg片：椭圆形米色片有“Lilly”凹陷在一侧和“200”在其他侧。
4 禁忌证
无。.
5 警告和注意事项
5.1 腹泻
在MONARCH 2试验中腹泻发生在86%患者接受VERZENIO加氟维司群和90%患者接受VERZENIO单独在MONARCH 1试验。级别3腹泻发生在13%的患者接受VERZENIO加氟维司群在MONARCH 2试验和在20%的患者接受VERZENIO单独在MONARCH 1试验。腹泻的发作曽被伴随脱水和感染。
在MONARCH 2试验，VERZENIO给药的第一个月时腹泻发生率是最大。首次腹泻事件的发作的中位时间为6天，和对级别2和3腹泻的中位时间分别为9 天和6 天[见剂量和给药方法(2.2)和患者咨询信息(17)]。有腹泻22%的患者需要省略一剂和22%需要剂量减低。在MONARCH 1研究，对腹泻至发作和解决时间与在MONARCH 2研究中相似。
指导患者在松软便的第一个征象，他们应开始抗腹泻治疗例如洛哌丁胺[loperamide]，增加口服液体，和告知他们的卫生保健提供者为进一步指导和适当随访。对级别3或4腹泻，或腹泻 需要住院，终止VERZENIO直至毒性解决至≤级别1，和恢复VERZENIO在下一个较低剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.2 中性细胞减少
在MONARCH 2接受VERZENIO加氟维司群中46%的患者发生中性细胞减少和在MONARCH 1中单独接受VERZENIO发生37%患者。在MONARCH 2中在接受VERZENIO加氟维司群32%的患者发生在嗜中性计数(根据实验室发现)一个级别≥3 减低和接受VERZENIO在MONARCH 1有27%的患者。在MONARCH 2和MONARCH 1，至级别>3 中性细胞减少首次发作中位时间为29天，和级别≥3中性细胞减少中位时间为15天[见不良反应(6.1)]。
监视完全血细胞计数VERZENIO治疗的开始前，对头2个月每2周，对下两个月，和对临床有适应证时每月。剂量中断，剂量减低，或对发生级别3或4中性细胞减少患者建议延迟治疗疗程开始[见剂量和给药方法(2.2)]。
在MONARCH 2和MONARCH 1在暴露至VERZENIO的1%患者中曽报道发热性中性细胞减少。在MONARCH 2中观察到两例由于嗜中性减低败血症死亡。告知患者及时报告发热的任何发作至他们的卫生保健提供者[见患者咨询信息(17)]。
5.3 肝毒性
在MONARCH 2中，在VERZENIO和安慰剂臂，分别报道ALT级别≥3增加(4%相比较2%)和AST(2%相比较3%)。
在MONARCH 2中，对接受VERZENIO加氟维司群患者有级别≥3 ALT增加，至发作中位时间为57天，和至解决至级别<3中位时间为14天。对有级别≥3 AST增加患者，至发作中位时间为185天，和至解决中位时间为13天。.
VERZENIO治疗的开始前监视肝功能测试(LFTs)，对头2个月每2周，对下两个月，和对临床有适应证时每月。建议对发生持续或复发级别2，或级别3或4，或复发肝转氨酶升高患者，建议剂量中断，剂量减低，给药终止，或治疗疗程开始后延[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.4 静脉血栓栓塞
在MONARCH 2中，在5%用VERZENIO加氟维司群治疗患者报道静脉血栓症[venous thromboembolic events]，与之比较用氟维司群加安慰剂治疗患者被报道为0.9%。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓形成，肺栓塞，脑静脉窦血栓形成，锁骨下和腋静脉血栓形成，和下腔静脉血栓形成。跨域临床开发计划，曽被报道由于静脉血栓栓塞死亡。监视患者对静脉血栓形成和肺栓塞的体征和症状和当医学上适当时治疗。
5.5 胚胎-胎儿毒性
根据来自动物研究发现和作用机制，当给予一位妊娠妇女时VERZENIO可能致胎儿危害。在动物生殖研究中，在器官形成阶段abemaciclib的给予至妊娠大鼠致畸形和减低胎儿重量在母体暴露相似于人临床暴露。根据在曲线下面积(AUC)在最大推荐人剂量。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告生殖潜能女性用VERZENIO治疗期间和末次剂量后共至少3周使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1，8.3)和临床药理学(12.1)]。
6 不良反应
说明书其他节更详细讨论以下不良反应：
● 腹泻[见警告和注意事项(5.1)].
● 中性细胞减少[见警告和注意事项(5.2)].
● 肝毒性[见警告和注意事项(5.3)].
● 静脉血栓栓塞[见警告和注意事项(5.4)].
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
MONARCH 2：VERZENIO与氟维司群联用
有HR-阳性，HER2-阴性晚期或转移乳癌有疾病进展用或以前辅助或转移内分泌治疗后妇女
在MONARCH 2中VERZENIO(150 mg 每天2次)加氟维司群(500 mg)相比较安慰剂加氟维司群的安全性被评价。下面描述数据反映在MONARCH 2中在441例患者有HR-阳性，HER2-阴性晚期乳癌接受至少一剂VERZENIO加氟维司群对VERZENIO暴露。
对接受VERZENIO加氟维司群治疗患者的中位时间为12个月和对接受安慰剂加氟维司群患者8个月。
接受VERZENIO加氟维司群43%的患者由于发生一个不良反应剂量减低。在≥5%的患者不良反应导致剂量减低为腹泻和中性细胞减少。在19%的患者接受VERZENIO加氟维司群由于任何级别腹泻发生VERZENIO剂量减低，与之比较，接受安慰剂和氟维司群0.4%的患者。在接受VERZENIO加氟维司群10%的患者由于发生任何级别中性细胞减少发生VERZENIO剂量减低相比较接受安慰剂加氟维司群没有患者中性细胞减少。
接受VERZENIO加氟维司群中9%的患者由于一个不良事件永久终止研究治疗和接受安慰剂加氟维司群中为3%患者。对接受VERZENIO加氟维司群患者导致永久终止的不良反应为感染(2%)，腹泻(1%)，肝毒性(1%)，疲乏(0.7%)，恶心(0.2%)，腹痛(0.2%)，急性肾受损(0.2%),和脑梗塞(0.2%)。
治疗期间或30-day随访期间死亡，不管原因被报道在18病例(4%)的VERZENIO加氟维司群 治疗患者相比10病例5%)的安慰剂加氟维司群治疗患者，对接受VERZENIO加氟维司群患者死亡原因包括：7(2%)患者由于潜在疾病死亡，4(0.9%)由于败血症，2(0.5%)由于肺炎，2(0.5%)由于肝毒性，和一例(0.2%)由于脑梗塞
在VERZENIO臂报道的最常见不良反应(≥20%)为腹泻，疲乏，中性细胞减少，恶心，感染，腹痛，贫血，中性细胞减少，食欲减低，呕吐，和头痛(表6)。最频繁报道的(≥5%)级别3或4 不良反应为中性细胞减少，腹泻，中性细胞减少，贫血，和感染。


肌酐增加
Abemaciclib曽被显示增加血清肌酐由于肾小管分泌转运蛋白的抑制作用，肾小管功能无影响[见临床药理学(12.3)]。在临床研究中，血清肌酐中增加(均数增加，0.2 mg/dL)发生在VERZENIO给药的头28-天疗程内，维持升高但稳定通过治疗阶段。和在是可逆治疗终止。另外标志物例如BUN，胱抑素[cystatin]C，或计算的肾小球过滤率(GFR)，它们不是基于肌酐，可被考虑测定是否肾功能被损。
在转移乳癌中VERZENIO作为一个单药治疗给予(MONARCH 1)
患者有HR-阳性，HER2-阴性乳癌接受以前内分泌治疗和1-2个化疗方案在转移情况
下面安全性数据是根据MONARCH 1，一项单臂，开放，多中心研究在132例妇女有可测量的HR-阳性，HER2-阴性转移乳癌。患者接受200 mg VERZENIO口服每天2次直至疾病进展的发展或无法控制的[unmanageable]毒性。治疗的中位时间为4.5个月。
10例患者(8%)终止研究治疗来源于不良反应由于(各1例患者)腹痛，动脉血栓形成，天冬氨酸氨基转氨酶(AST)增加，血肌酐增加，慢性肾病，腹泻，ECG QT延长，疲乏，髋骨骨折，和淋巴细胞减少。49%患者曽剂量减低由于一个不良反应。最频繁不良反应导致剂量减低为腹泻(20%)，中性细胞减少(11%)，和疲乏(9%)。
在2%的患者报告治疗期间或30天随访期间死亡。这些患者中死亡的原因为由于感染。
最常见被报告的不良反应(≥20%)为腹泻，疲乏，恶心，食欲减低，腹痛，中性细胞减少，呕吐，感染，贫血，头痛,和血小板减少(表8)。接受abemaciclib患者中观察到严重(级别3和4)中性细胞减少[见剂量和给药方法(2.2)]。
  

肌酐增加
Abemaciclib曽被显示增加血清肌酐由于肾小管分泌转运蛋白的抑制作用，肾小球功能无影响[见临床药理学(12.3)]。在临床研究中，血清肌酐中增加(均数增加，0.3 mg/dL)发生VERZENIO给药的头28-天疗程内，维持升高但稳定通过治疗阶段，和治疗终止时是可逆。另外标志物例如BUN，胱抑素C。或计算的GFR，它们不是基于肌酐，可能被考虑测定肾功能是否受损。
7 药物相互作用
7.1 其他药物对VERZENIO的影响
强CYP3A抑制剂
强CYP3A4抑制剂增加abemaciclib加它的活性代谢物的暴露至一个临床意义程度和可能导致增加毒性。
酮康唑
避免同时使用酮康唑. 酮康唑被预计增加abemaciclib的AUC至16-倍[见临床药理学(12.3)]。
其他强CYP3A抑制剂
在患者用推荐的开始剂量200 mg每天2次或150 mg每天2次，减低VERZENIO剂量至100 mg 每天2次与同时使用其他强CYP3A抑制剂。在患者由于不良反应他曽有一个剂量减低至100 mg每天2次，进一步减低VERZENIO剂量至50 mg每天2次与同时使用其他强CYP3A抑制剂。如果一例患者用VERZENIO终止一个强CYP3A抑制剂，增加VERZENIO剂量(抑制剂的3-5 半衰期)至剂量开始强抑制剂前使用。患者应避免柚子汁产品[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。
强CYP3A诱导剂
VERZENIO与利福平[rifampin]，一种强CYP3A诱导剂的共同给药，减低abemaciclib加它的活性代谢物的血浆浓度和可能导致减低活性。避免同时使用强CYP3A诱导剂和考虑另外药物[见临床药理学(12.3)]。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据动物中发现和它的作用机制，VERZENIO当给予一位妊娠妇女可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。对药物关联风险没有可得到的人数据。忠告妊娠妇女对一个胎儿潜在风险。在动物生殖研究中，器官形成期间给予abemaciclib是致畸胎性和致减低胎儿体重在母体暴露相似于人临床暴露根据AUC在最大推荐人剂量(见数据)。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的背景风险。但是，在美国一般人群中重大出生缺陷背景风险是2至4%和临床上认可流产是15至20%。
数据
动物数据
在一项胚胎-胎儿发育研究中，妊娠大鼠接受口服剂量的abemaciclib直至15 mg/kg/day在器官形成阶段期间。剂量≥4 mg/kg/day至减低的胎儿体重和心血管和骨骼畸形和变异的增加发生率。这些发现包括缺乏无名动脉和主动脉弓，位置不正确的锁骨下动脉，未骨化的胸骨，胸椎两侧骨化，和未充分发展的或结核肋骨[nodulated ribs]。在大鼠4 mg/kg/day时，母体全身暴露为接近等于推荐剂量时人暴露。
8.2 哺乳
风险总结
对abemaciclib 在人乳汁中的存在，或它的效应对哺乳喂养婴儿或对乳汁生产没有数据。 因为对在哺乳喂养婴儿来自VERZENIO严重的不良反应潜能，忠告哺乳妇女在VERZENIO治疗期间和末次剂量后共至少3周不要哺乳喂养。
8.3 生殖潜能的女性和男性
妊娠测试
根据动物研究，VERZENIO当给予一位妊娠妇女可能致胎儿危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。 建议对生殖潜能女性用VERZENIO开始治疗前妊娠测试。
避孕
女性
VERZENIO当给予一位妊娠妇女可能致胎儿危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。建议生殖潜能女性VERZENIO治疗期间和末次剂量后共至少3周使用有效避孕。
不孕不育
男性
根据动物中发现，VERZENIO在生殖潜能男性可能损伤生育力[见非临床毒理学(13.1)]。
8.4 儿童使用
未曽在儿童患者中确定VERZENIO的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在MONARCH 2中接受VERZENIO的441例患者中，35%为65岁或以上和9%为75岁或以上。 在MONARCH 1中接受VERZENIO的132例患者中，32%为65岁或以上和8%为75岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到VERZENIO的安全性或有效性总体差别。
8.6 肾受损
对有轻度或中度肾受损患者(CLcr ≥30-89 mL/min，用Cockcroft-Gault[C-G]估算)无需剂量调整。不知道在有严重肾受损患者(CLcr <30 mL/min，C-G)，肾病终末期，或在用透析患者中abemaciclib的药代动力学[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
在有轻度或中度肝受损(Child-Pugh A或B) 患者中无需剂量调整。对有严重肝受损(Child-Pugh C)患者当给予VERZENIO时减低给药频数[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
对VERZENIO无已知的解毒药[antidote]。对VERZENIO药物过量的治疗应用一般支持措施组成。
11 一般描述
Abemaciclib是一种为口服给药激酶抑制剂。它是一种白色至黄色粉有经验式C27H32F2N8和一个分子量506.59。
对abemaciclib化学名是2-Pyrimidinamine，N-[5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl]-5-fluoro-4-[4fluoro-2-methyl-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-6-yl]-。Abemaciclib有以下结构：

VERZENIO(abemaciclib)片是作为释制剂[immediate-release]提供椭圆形白色，米色，或黄色片。无活性成分如下：赋形剂—微晶纤维素102，微晶纤维素101，一水乳糖，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酰富马酸钠，二氧化硅。颜色混合物成分—聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇，滑石，氧化铁黄，和氧化铁红。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Abemaciclib是一个细胞周期蛋白[cyclin]-依赖激酶4和6(CDK4和CDK6)的抑制剂。结合至D-细胞周期蛋白上这些激酶被激活。在雌激素受体-阳性(ER+)乳癌细胞系，细胞周期蛋白D1和CDK4/6促进视网膜母细胞瘤蛋白质[retinoblastoma protein(Rb)]的磷酸化，细胞周期进展，和细胞增殖。在体外，连续暴露至abemaciclib抑制Rb磷酸化和阻断细胞周期的从G1至S期进程，导致细胞老化[senescence]和凋亡。在乳腺癌异种移植模型中，每天给予abemaciclib无中断作为一个单药或与抗雌激素组合导致肿瘤大小减小。.
12.2 药效动力学
心脏电生理学
根据在患者和在一项健康志愿者研究中QTc间期的评价，abemaciclib不致在QTc间期中巨大均数增加(即，20 ms)。
12.3 药代动力学
在有实体肿瘤患者，包括转移乳癌，和在健康受试者中描述abemaciclib的药代动力学特征。
单次和重复每天2次给药50 mg后(0.3倍批准的推荐150 mg剂量)至200 mg的abemaciclib，血浆暴露(AUC)和Cmax中增加是接近正比例。重复每天2次给药后5天内实现稳态，和估算的何均数积蓄比值为2.3(50% CV)和3.2(59% CV)分别根据Cmax和AUC。
吸收
一次单次口服剂量200 mg后abemaciclib的绝对生物利用度为45%(19% CV)。Abemaciclib的中位Tmax为8.0小时(范围：4.1-24.0小时)。
食物的影响
一个高-脂肪，高-热量餐(接近800至1000卡有150卡来自蛋白质，250卡来自碳水化合物，和500至600卡来自脂肪)给予健康受试者增加abemaciclib加它的活性代谢物的AUC为9%和增加Cmax为26%.
分布
在体外，abemaciclib被结合至人血浆蛋白质，血清白蛋白，和α-1-酸性糖蛋白在一个浓度依赖方式从152 ng/mL至5066 ng/mL。在一项临床研究中，均数(标准差，SD)结合分量为96.3%(1.1)对abemaciclib，93.4%(1.3)对M2，96.8%(0.8)对M18，和97.8%(0.6)对M20。几何均数全身分布容积是接近690.3 L(49% CV)。
在有晚期癌患者，包括乳癌，abemaciclib和它的活性代谢物M2和M20在脑脊液中浓度是与未结合的血浆浓度有可比性。
消除
在患者Abemaciclib的几何均数肝清除率为26.0 L/h(51% CV)，和患者对abemaciclib均数血浆消除半衰期为18.3小时(72% CV)。
代谢
肝脏代谢是abemaciclib清除的主要途径。Abemaciclib被代谢为几种代谢物主要地通过细胞色素P450(CYP) 3A4，它形成N-去乙基abemaciclib(M2)代表主要代谢途径。另外代谢物包括羟基abemaciclib(M20)，羟基-N-去乙基abemaciclib(M18)，和一个氧化代谢物(M1)。M2，M18,和M20是等同于和它们的AUCs分别占在血浆总循环的25%，13%，和26%。
排泄
一个单次150 mg口服剂量放射性标记的abemaciclib后，在粪中回收接近81%的剂量和尿中回收接近3%。在粪中消除剂量的多数为为代谢物。
特殊人群
年龄，性别，和体重
根据一项群体药代动力学分析 in患者有癌症，年龄(范围24-91岁)，性别(134男性和856女性)，和体重(范围36-175 kg)对的abemaciclib暴露无影响。
有肾受损患者
在一项990例个体群体药代动力学分析，其中381例个体有轻度肾受损(60 mL/min ≤ CLcr <90 mL/min)和126个体有中度肾受损(30 mL/min ≤ CLcr <60 mL/min)，轻度和中度肾受损对abemaciclib暴露无影响[见在特殊人群中使用(8.6)]。不知道严重肾受损(CLcr <30 mL/min)对abemaciclib药代动力学的影响。
有肝受损患者
一个单次200 mg口服剂量abemaciclib后，在血浆中abemaciclib加它的活性代谢物(M2，M18，M20)在有轻度肝受损(Child-Pugh A，n=9)受试者调整的未结合AUC0-INF的相对效力增加1.2-倍，在受试者有中度肝受损(Child-Pugh B，n=10) 1.1-倍，和在受试者有严重肝受损(Child-Pugh C，n=6)相对于有正常肝功能受试者(n=10)2.4-倍[见在特殊人群中使用(8.7)]。有严重肝受损受试者，abemaciclib均数血浆半衰期增加至55小时相比有正常肝功能受试者为24小时。
药物相互作用研究
其他药物对Abemaciclib的影响
强CYP3A抑制剂：酮康唑(一种强CYP3A抑制剂)被预计增加abemaciclib的AUC至16-倍，
伊曲康唑[Itraconazole](一种强CYP3A抑制剂)被预计增加abemaciclib加其活性代谢物(M2，M18和M20)的调整未结合AUC相对效力至2.2-倍。克拉霉素[clarithromycin]的500 mg每天2次 (一种强CYP3A抑制剂)与一个单次50 mg剂量VERZENIO(0.3倍批准的推荐150 mg剂量) 共同给药增加abemaciclib加其活性代谢物(M2，M18,和M20)的相对效力调整的未结合UC0-INF 1.7-倍相对与单独abemaciclib在癌症患者中。.
中度CYP3A抑制剂：硫氮卓酮[Diltiazem]和维拉帕米[verapamil](中度CYP3A抑制剂)被预计增加abemaciclib加其活性代谢物(M2，M18,和M20)相对效力调整的未结合AUC分别为1.7-倍和1.3-倍。
强CYP3A诱导剂：在健康受试者600 mg每天剂量的利福平(一种强CYP3A诱导剂)与一个单次200 mg剂量的VERZENIO的共同给药减低调整的abemaciclib加其活性代谢物(M2，M18,和M20)未结合AUC0-INF的相对效力为67%。
中度CYP3A诱导剂：不知道中度CYP3A诱导剂对abemaciclib的药代动力学的影响。
洛哌丁胺[Loperamide]：在健康受试者中一个单次8-mg剂量的洛哌丁胺与一个单次400-mg剂量的abemaciclib的共同给药增加abemaciclib加其活性代谢物(M2和M20)的相对效力调整未结合AUC0-INF为12%，它不认为有临床相关。
氟维司群：在临床研究中，患者有乳癌，氟维司群对abemaciclib或其活性代谢物的药代动力学没有临床上相关影响。
Abemaciclib对其他药物的影响
洛哌丁胺：在健康受试者一项临床药物相互作用研究，一个单次8 mg剂量的洛哌丁胺与一个单次400 mg abemaciclib(2.7倍批准的推荐150 mg剂量)共同给药增加洛哌丁胺AUC0-INF为9%和Cmax为35%相对于单独洛哌丁胺。这些增加洛哌丁胺暴露被认为无临床相关。
二甲双胍：在一项在健康受试者临床药物相互作用研究，一个单次1000 mg剂量二甲双胍，一个临床上肾OCT2，MATE1，和MATE2-K转运蛋白相关底物，与一个单次400 mg 剂量的abemaciclib(2.7倍批准的推荐150 mg剂量)共同给药增加二甲双胍AUC0-INF为37%和Cmax 为22%相对于给单独二甲双胍。相对于单独二甲双胍，Abemaciclib分别减低二甲双胍肾清除和肾分泌45%和62%，对肾小球率过滤率(GFR)无任何影响当用碘海醇[iohexol]清除率和血清胱抑素C测量。
氟维司群：在临床研究中有乳癌患者，abemaciclib对氟维司群的药代动力学无临床上相关影响。
在体外研究
转运蛋白系统：
在被批准的推荐剂量可实现浓度，Abemaciclib和其活性代谢物抑制肾转运蛋白OCT2，MATE1，和MATE2-K。在临床研究用abemaciclib观察的血清肌酐增加可能是由于肌酐通过OCT2，MATE1，和MATE2-K的小管分泌的抑制作用[见不良效应(6.1)]。Abemaciclib和其主要代谢物在临床上相关浓度不抑制肝摄取转运蛋白OCT1，OATP1B1，和OATP1B3或肾摄取转运蛋白OAT1和OAT3。
Abemaciclib是P-gp和BCRP的一个底物。Abemaciclib和其活性代谢物，M2和M20，不是肝摄取转运蛋白OCT1，有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)，或OATP1B3的底物。
Abemaciclib抑制P-gp和BCRP。不知道这些发现对敏感的P-gp和BCRP底物的临床后果。
CYP代谢通路：
Abemaciclib和其活性代谢物，M2和M20，不诱导CYP1A2，CYP2B6，或CYP3A杂临床上相关浓度。Abemaciclib和其活性代谢物，M2和M20，下调CYPs的mRNA，包括CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2D6和CYP3A4。不知道这个下调的机制和它的临床相关。但是，abemaciclib是CYP3A4的底物，和未观察到作为自身抑制结果的abemaciclib的药代动力学时间-依赖变化。
P-gp和BCRP抑制剂：
在体外，abemaciclib是P-gp和BCRP的一个底物。未曽研究P-gp或BCRP抑制剂对abemaciclib的药代动力学的影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用abemaciclib进行致癌性研究。
在一项细菌回复突变(Ames)试验或在中国仓鼠卵巢细胞或或外周血淋巴细胞在一个体外染色体畸变试验Abemaciclib和其活性人代谢物M2和M20不是致突变性。Abemaciclib不是致畸变性在一个体内大鼠骨髓微核试验。
未曽进行研究评估abemaciclib对生育力影响。在重复-给药毒性研究至3个月时间，在睾丸，附睾，前列腺，和贮精囊abemaciclib-相关发现在剂量≥10 mg/kg/day在大鼠和≥0.3 mg/kg/day 在犬中包括减低器官重量，细管内细胞碎片，少精子，小管扩张，萎缩，和退行性变性/坏死。在大鼠和犬中这些剂量分别导致接近2和0.02倍，在人中在最大推荐人剂量暴露(AUC)。
14 临床研究
VERZENIO与氟维司群联用(MONARCH 2)
患者有HR-阳性，HER2-阴性晚期或转移乳癌有疾病进展用或以前辅助或转移内分泌治疗后
MONARCH 2(NCT02107703)是一项随机化，安慰剂-对照，多中心研究在妇女有HR-阳性，HER2-阴性转移乳癌与氟维司群联用在转移情况下患者没有接受化疗内分泌治疗后患者有疾病进展。随机化被按照疾病部位 (内脏，仅骨，或其他)和按照对以前内分泌治疗敏感性分层(原发或继发耐药性)。原发性内分泌治疗耐药性被定义为复发当在辅助内分泌治疗的头2年或对转移乳癌第一线内分泌治疗头6个月内疾病进展。总共669例患者被随机化接受VERZENIO或安慰剂口服每天2次加肌肉内注射500 mg氟维司群在疗程1的天1和15和任何疗程2和以后(28-天疗程)的天1。对MONARCH 2前和期间围绝经期妇女被纳入研究中和接受促性腺激素释放激素激动剂戈舍瑞林[goserelin]共至少4周。患者维持继续治疗直至疾病进展发展或不能测量毒性。
患者中位年龄为60岁(范围，32-91岁)，和37%的患者为大于65。多数为白种人(56%)，和99%患者有一个东方肿瘤合作组(ECOG)性能状态0或1。20%的患者有从头开始转移疾病，27%仅有骨病，和56%有内脏疾病。25%患者有原发性内分泌治疗耐药性。17%患者为围绝经期。
表10和图1总结来自MONARCH 2研究疗效结果。中位PFS assessment 根据一盲态独立放射学上皮与研究者评估一致。抑制结果观察到跨越患者疾病部位和内分泌治疗耐受性分层亚组。PFS，总体生存数据主要分析时间未成熟(20%患者已死亡)。
 


 


图1：无进展生存的Kaplan-Meier曲线：VERZENIO加氟维司群相比较安慰剂加氟维司群(MONARCH 2)
VERZENIO给药作为一个单药治疗在转移乳癌(MONARCH 1)
患者用HR-阳性，HER2-阴性乳癌接受以前内分泌治疗和1-2个化疗方案在转移情况下
MONARCH 1(NCT02102490)是一个单-臂，开放，多中心研究在妇女有可测量的HR-阳性，HER2-阴性转移乳癌内分泌治疗期间或后其疾病进展，曽在任何情况接受一个紫杉烷[taxane] ，和患者接受1或2个以前化疗方案在转移情况中。总共132患者接受200 mg VERZENIO口服每天2次用一个连续时间表直至疾病进展发展或不可测量毒性。
患者中位年龄为58岁(范围，36-89岁)，和患者多数为白种人(85%)。患者有一个东方合作肿瘤组性能状态0(55%的患者)或1(45%)。转移疾病的中位时间为27.6个月。90%患者有内脏转移，和51%患者有 3或更多部位转移疾病。51%患者有一线化疗在转移情况。69%患者曽接受一个基于紫杉烷-方案在转移情况中和55%曽接受卡培他滨在转移情况中。表11提供来自MONARCH 1疗效结果。


 
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
VERZENIO 50 mg片是椭圆形米色片有“Lilly”凹陷在一侧和“50”在其他侧。
VERZENIO 100 mg片是椭圆形白色至实际白色片剂有“Lilly”凹陷在一侧和“100”在其他侧。 VERZENIO 150 mg片是椭圆形黄色片有“Lilly”凹陷在一侧和“150”在其他侧。VERZENIO 200 mg片为椭圆形米色片有“Lilly”凹陷在一侧和“200”在其他侧。
VERZENIO片被供应在7-天剂量包装规格如下：
●200 mg剂量包装(14片) – 每个吸塑包装包含14片(200 mg每片)(200 mg每天2次)NDC 0002-6216-54
●150 mg剂量包装(14片) – 每个吸塑包装包含14片(150 mg每片)(150 mg每天2次)NDC 0002-5337-54
●100 mg剂量包装(14片) – 每个吸塑包装包含14片(100 mg每片)(100 mg每天2次)NDC 0002-4815-54
●50 mg剂量包装(14片) – 每个吸塑包装包含14片(50 mg每片)(50 mg每天2次)NDC 0002-4483-54
16.2 贮存和处置
贮存在20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许至15°C至30°C(59°F至86°F).
17 患者咨询信息
建议患者阅读FDA-批准的患者资料。
腹泻
VERZENIO可能致腹泻，在某些情况中它可能是严重[见警告和注意事项(5.1)]。
● 对适当处理腹泻早期确定和干预是至关重要。在松软便的第一个征象时指导患者，他们应被开始抗腹泻治疗(例如，洛哌丁胺)和通知他们的卫生保健提供者为进一步指导和适当随访。
● 鼓励患者增加口服液体。
● 如用抗腹泻治疗24小时内腹泻确实不能解决至 ≤级别1，停止VERZENIO给药[见剂量和给药方法(2.2)]。
中性细胞减少
忠告患者发生中性细胞减少的可能性和应即刻地联系他们的卫生保健提供者他们发生一个发热，尤其是伴随感染的任何体征[见警告和注意事项(5.2)]。
肝毒性
告知患者肝毒性的体征和症状。对肝毒性体征或症状建议患者立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)]。
静脉血栓栓塞
忠告患者立即地报告任何血栓栓塞任何体征或症状例如一个肢体疼痛或肿胀，气短，胸痛，呼吸急速，和心动过速[见警告和注意事项(5.4)]。
胚胎-胎儿毒性
建议生殖潜能女性对胎儿潜在风险和VERZENIO治疗期间和末次剂量后共至少3周使用有效避孕。建议患者告知他们的卫生保健提供者一个已知或怀疑妊娠[见警告和注意事项(5.5)和在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。
哺乳
建议哺乳妇女VERZENIO治疗期间和末次剂量后共至少3周不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。
药物相互作用
● 告知患者避免同时使用酮康唑。对其他强CYP3A抑制剂可能需要剂量减低[见剂量和给药方法(2.2)和药物相互作用(7)]。
● 葡萄柚可能与VERZENIO相互作用。当治疗用VERZENIO.建议患者不要消耗柚子汁产品。
● 建议患者避免同时使用CYP3A诱导剂和考虑另外药物[见剂量和给药方法(2.2)和药物相互作用(7)]。
● 建议患者告知他们的卫生保健提供者所有同时药物，包括处方药物，非处方药，维生素，和草药产品[见剂量和给药方法(2.2)和药物相互作用(7)]。
给药
● 指导患者服用VERZENIO在每天接近相同时间和整吞(吞咽前不要嚼，压碎，或裂开它们)[见剂量和给药方法(2.1)]。
● 如患者呕吐或缺失一剂，建议患者在通常时间时服用下一个处方剂量[见剂量和给药方法(2.1)]。
● 建议患者VERZENIO可有或无食物被服用[见剂量和给药方法(2.1)]