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Dificid(fidaxomicin)使用说明书2011年5月第一版
批准日期：2011年5月27日：公司：Optimer Pharmaceuticals, Inc.

译自：Dificid.pdf

FDA的药品评价和研究中心抗微生物产品室主任Edward Cox, M.D., M.P.H.说：“在今年来，在传染疾病社区许多见到艰难梭菌感染病例数增加”“对发生艰难梭状芽胞杆菌-伴腹泻患者Dificid 是一种有效的新治疗选择。”

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用DIFICID™所需所有资料。请参阅下文为DIFICID的完整处方资料
美国初始批准：2011
口服使用DIFICID (fidaxomicin)片

为减低耐药细菌的发生和保持DIFICID和其它抗菌药的有效性，只应使用DIFICID治疗已被证明或强烈怀疑被艰难梭状芽胞杆菌所致的感染

适应证和用途
DIFICID是一种大环内酯类抗菌药物适用于成年(≥18岁)为治疗艰难梭状芽胞杆菌-伴腹泻 (1.1).

剂量和给药方法
每天2次与有或无食物口服200 mg片共10天。(2)

剂型和规格
膜衣片：200 mg (3)

禁忌证
无

警告和注意事项
（1）DIFICID不应用于全身感染。(5.1)
（2）耐药细菌的发生：只用DIFICID治疗已被证明或强烈怀疑艰难梭菌所致感染。(5.2)

不良反应
最常见不良反应是恶心(11%)，呕吐(7%)，腹痛(6%)，胃肠道出血(4%)，贫血(2%)，和中性粒细胞减少(2%) (6)。

为报告怀疑不良反应联系Optimer Pharmaceuticals电话1-855-DIFICID(1-855-343-4243)或FDA电话(1-800-FDA-1088)或www.fda.gov/medwatch

特殊人群中使用
儿童：未曾在<18岁住院患者研究DIFICID的安全性和有效性。 (8.4).

完全处方资料

1 适应证和用途
减低耐药细菌的发生和保持DIFICID和其它抗菌药的有效性，DIFICID只应用于治疗感染已被证明或强烈怀疑艰难梭状芽胞杆菌所致。

1.1 艰难梭状芽胞杆菌-伴腹泻
DIFICID是一种大环内酯类抗菌药物适用为治疗艰难梭状芽胞杆菌-伴腹泻(CDAD)成年(≥18岁).

2 剂量和给药方法
推荐剂量是200 mg DIFICID片每天有或无食物口服2次共10天。

3 剂型和规格
200 mg白至灰白色膜衣, 椭圆形片；各片一侧凹有“FDX”而另侧“200”。

4 禁忌证
无

5 警告和注意事项
5.1 不为全身感染
因为fidaxomicin的全身吸收很少，DIFICID对全身感染的治疗无效。

5.2 耐药细菌的发生
在缺乏已证明或强烈怀疑艰难梭菌感染开DIFICID处方很可能对患者不提供效益并增加耐药细菌的发生的风险。

6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在564例CDAD患者的两项阳性对比药对照试验中评价DIFICID 200 mg片每天服用2次共10天的安全性，有86.7%患者接受治疗的完整疗程。

33例患者接受DIFICID(5.9%)因为不良反应(AR)从试验撤出。导致从研究撤出的AR的类型变异很大。呕吐是主要不良反应导致终止给药；在3期研究中fidaxomicin和万古霉素[vancomycin]患者发生率都是0.5%。
在对照试验中d在<2%服用DIFICID片患者报道下列不良反应：
胃肠道疾病：腹胀，腹触痛，消化不良，吞咽困难，胀气，肠梗阻，巨结肠。
调查：血碱性磷酸酶增加，血中碳酸根减低，肝酶增高，血小板计数减低。
代谢和营养疾病：高葡萄糖血症，代谢性酸中毒。
皮肤和皮下组织疾病：药疹，瘙痒，皮疹。

7 药物相互作用
Fidaxomicin和其主要代谢物，OP-1118，是胃肠道表达外流性转运蛋白, P-糖蛋白(P-gp)的底物。

7.1 环孢霉素
环孢霉素是一种对转运蛋白抑制剂，包括P-gp。当孢霉素与DIFICID共同给药，fidaxomicin和OP-1118的血浆浓度显著增高单维持在ng/mL范围[见临床药理学(12.3)]。在作用部位(即，胃肠道)通过P-gp抑制作用；Fidaxomicin和OP-1118的浓度也可能减低。但是，在对照临床试验中同时使用P-gp抑制剂对安全性或fidaxomicin-治疗患者治疗结局没有归属的影响。.基于这些结果，fidaxomicin可以与P-gp抑制剂共同给药和建议不需调整剂量。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别B。在大鼠和兔中通过静脉途径在剂量分别至12.6和7 mg/kg曾进行生殖研究。在这些剂量时血浆暴露(AUC0-t)是接近人中的200-和66-倍和已揭示无由于fidaxomicin对胎儿危害的证据。但是，在妊娠妇女中无适当和对照良好研究。因为动物生殖研究并非总能预测人反应，只有明确需求才应在妊娠期间用本药。

8.3 哺乳母亲
不知道fidaxomicin是否排泄至人乳汁。因为许多药物排泄在人乳汁，当DIFICID给予哺乳妇女应小心对待。.

8.4 儿童使用
尚未确定<18岁住院患者DIFICID的安全性和有效性。

8.5 老年人使用
在DIFICID的对照试验中，患者总数中50%是65岁和以上，而31%是75和以上。未观察到这些受试者和较年轻受试者间fidaxomicin与万古霉素比较的安全性或有效性总体差别。

在对照试验中, 老年患者(≥65岁)相比非-老年患者(<65岁)有较高fidaxomicin和其主要代谢物，OP-1118，血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。但是，并不认为老年患者更大暴露有临床意义。对老年患者不建议调整剂量。

10 药物过量
在人中未曾报道急性过量病例。在犬中用fidaxomicin片在9600 mg/day共3个月(按体重超过人剂量100倍)未见药物相关不良效应。

11 一般描述
DIFICID(fidaxomicin)是一种为口服给药大环内酯类抗菌药物。其 CAS化学名为Oxacyclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaen-2-one, 3-[[[6-deoxy-4-O-(3,5-dichloro-2-ethyl-4,6

-dihydroxybenzoyl)-2-O-methyl-β-D-mannopyranosyl]oxy]methyl]-12-[[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-(2-methyl-1-oxopropyl)-β-D-lyxo-hexopyranosyl]oxy]-11-ethyl-
8-hydroxy-18-[(1R)-1-hydroxyethyl]-9,13,15-trimethyl-,(3E,5E,8S,9E,11S,12R,13E,15E,18S)-. 图1中显示fidaxomicin的结构式。

图1. Fidaxomicin的结构式
DIFICID片(200 mg)是膜衣和含下列无活性成分：微晶纤维素，预胶凝淀粉，羟基丙基纤维素，丁基羟基甲苯，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁，聚乙烯醇，二氧化钛，滑石粉，聚乙二

醇，和卵磷脂(大豆)。

12 临床药理学
12.1 作用机制
Fidaxomicin是一种抗菌药物[见微生物学(12.4)]。

12.2 药效动力学
Fidaxomicin在胃肠道中局部作用于艰难梭菌。在fidaxomicin的一项剂量范围试验(N=48)用50 mg，100 mg，和200 mg每天2次共10天，观察到对疗效剂量反应相互关系。

12.3 药代动力学
表2中总结了在健康成年男性中(N=14)单剂量200 mg fidaxomicin和其主要代谢物OP-1118的药代动力学参数。
吸收
口服给药后Fidaxomicin有很少全身吸收，在治疗剂量时血浆fidaxomicin和OP-1118浓度在ng/mL范围。来自对照试验fidaxomicin-治疗患者，得到Tmax窗(1-5小时)内fidaxomicin和OP-1118血浆浓度接近较高健康成年中Cmax值2-至6-倍。给予DIFICID 200 mg每天2次共10天后，Tmax窗内OP-1118血浆浓度较高与第一天接近50-80% ，而在第1和10天fidaxomicin浓度相似。

在一项食物-效应研究涉及与高-脂肪餐相比空腹条件下给予DIFICID至健康成年(N=28)，fidaxomicin和OP-1118的Cmax分别减低 21.5%和33.4%，而AUC0-t保持不变。这个Cmax不认为有临床意义，和因此， DIFICID可有或无食物给予。

分布
口服给药后Fidaxomicin主要被限制在胃肠道。从对照试验在用DIFICID 200 mg每天2次共10天选定治疗患者(N=8)中，末次给药24小时内得到的fidaxomicin和OP-1118粪浓度范围分别从639-2710 μg/g和213-1210 μg/g。相反，Tmax窗(1-5小时) fidaxomicin和OP-1118内的血浆浓度分别范围2-179 ng/mL和10-829 ng/mL。

代谢
Fidaxomicin主要通过异丁酸酯处的水解转换形成其主要和微生物学上活性代谢物，OP-1118。of fidaxomicin的代谢和OP-1118的形成不依赖于细胞色素P450(CYP)酶。

在健康成年中，在治疗剂量时，OP-1118是主要循环化合物，接着是fidaxomicin。

排泄
Fidaxomicin主要在粪中排泄。在一项健康成年试验(N=11)中, 单剂量给药200 mg和300 mg后，在粪中回收92%以上的剂量为fidaxomicin和OP-1118。在另一项健康成年试验(N=6)，仅单剂量给药200 mg后，在尿中回收0.59%的剂量为OP-1118。

特殊人群
老年人
在对照试验中，用DIFICID 200 mg每天2次共10天治疗患者中，老年患者(≥65岁)相比非-老年患者(<65岁)Tmax窗(1-5小时)内fidaxomicin和OP-1118血浆浓度均数和中位数值是接近较高2-4倍。尽管在老年患者中暴露较大，fidaxomicin和OP-1118血浆浓度仍然在ng/mL范围[见特殊人群中使用(8.5)]。

性别
从对照试验中有DIFICID 200 mg每天2次共10天住院治疗患者Tmax窗(1-5小时)内性别不改变fidaxomicin和OP-1118的血浆浓度。建议不用基于性别调整剂量。

肾受损
在对照试验中用DIFICID 200 mg每天2次共10天治疗患者，肾受损的严重程度(基于肌酐清除率)轻(51-79 mL/min)，中度(31-50 mL/min)，和严重(≤30 mL/min)间类别不改变Tmax窗(1-5小时)内fidaxomicin和OP-1118的血浆浓度。建议无需基于肾功能调整剂量。

肝受损
未曾评价肝受损对fidaxomicin的药代动力学影响。因为fidaxomicin和OP-1118似乎不进行显著肝脏代谢，预计fidaxomicin和OP-1118的消除不受肝受损显著影响。

药物相互作用
进行体内研究评价fidaxomicin作为P-gp底物肠内药物-药物相互作用，P-gp抑制剂，和在胃肠道表达(CYP3A4，CYP2C9，和CYP2C19)主要CYP酶的抑制剂。

表3总结了共同给予药物(P-gp抑制剂)对fidaxomicin药代动力学的影响[见药物相互作用(7.1)]。

Fidaxomicin对以下共同给予药物的药代动力学无显著影响：地高辛[digoxin](P-gp底物)，咪达唑仑[midazolam](CYP3A4底物)，华法林[warfarin](CYP2C9底物)，和奥美拉唑[omeprazole](CYP2C19底物)。当fidaxomicin与P-gp或CYP酶底物共同给药时没有必要调整剂量。.

12.4 微生物学
活性谱形
Fidaxomicin是一种从放射菌类桔橙指孢囊菌[Dactylosporangium aurantiacum]发酵得到的产品。在体外，fidaxomicin主要对梭状芽胞杆菌[clostridia]种属，包括艰难梭状芽胞杆菌有活性。

作用机制
Fidaxomicin在体外对艰难梭菌，通过RNA聚合酶抑制RNA合成杀菌。

减低对Fidaxomicin易感性的机制
体外研究表明fidaxomicin在艰难梭菌(范围从<1.4 × 10-9至12.8 × 10-9)中自发性耐药性频率低。RNA聚合酶的β亚单位中的一个特异性突变(Val-ll43-Gly)伴随有对fidaxomicin易感性减低。在实验室创建的这个突变而在临床试验期间从一例用DIFICID治疗有CDAD复发受试者得到的一个艰难梭菌分离株见到。从被治疗受试者分离株艰难梭菌fidaxomicin基线最小抑制浓度(MIC)0.06 μg/mL至16 μg/mL。

交叉耐药性/协同/抗菌素后效应
在体外Fidaxomicin与抗菌药药物其它类别不显示交叉耐药性。Fidaxomicin及其主要代谢物OP-1118与其它类别抗菌药物表现出无拮抗相互作用。.在体外曾观察到fidaxomicin和OP-1118的协同相互作用。在体外与利福平[rifampin]和利福昔明[rfaximin]对艰难梭菌(FIC 值 ≤0.5)。Fidaxomicin显示抗生素后效应相比6-10 hrs的艰难梭菌。

易感性试验
临床微生物学实验室应为医生作为定期报告，描述医院和社区获得性病原体对在当地医院和实践领域所用抗微生物药物的易感性谱形提供在体外易感性试验结果的累计结果。这些报告应帮助医生选择适宜的抗微生物药物治疗。

稀释技术
在体外厌氧定量方法可被用于测定抑制艰难梭菌分离株生长所需fidaxomicin的MIC。MIC提供艰难梭菌分离株对fidaxomicin易感性的估计值。应用标准化方法[1]测定MIC。标准化方法是基于琼脂稀释法或等同 与标准化接种浓度和fidaxomicin粉的标准化浓度。.

易感性试验判定标准
尚未确定对fidaxomicin体外易感性试验判定标准。在体外fidaxomicinMIC与用体外标准化厌氧菌易感性试验法得到的易感性结果可监测fidaxomicin对艰难梭菌分离株临床疗效的关系。

对易感性试验质控参数
发展了为fidaxomicin体外易感性试验质控参数所以实验室测定艰难梭菌分离株对fidaxomicin的易感性可确定正在进行的易感性试验是否正确。标准化稀释技术需要使用实验室对照微生物以监测实验室方法步骤的技术方面。表4中显示标准化fidaxomicin粉应提供MIC与指示的质控株。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，和生育力受损
未曾进行长期致癌性研究评价fidaxomicin的致癌性潜能。在Ames试验中fidaxomicin或OP-1118均无致突变性。在大鼠微核试验中Fidaxomicin也是阴性。但是，在中国仓鼠卵巢细胞中fidaxomicin有致染色体断裂。

Fidaxomicin静脉剂量6.3 mg/kg不影响雄性和雌性大鼠生育力。暴露(AUC0-t)接近人中100倍。

14 临床研究
在两项随机化，双盲试验中，利用一种非劣效性设计，在有艰难梭状芽胞杆菌伴腹泻(CDAD)成年中证实DIFICID (200 mg每天2次共10天)与万古霉素(125 mg每天4次共10天)比较的疗效。

纳入患者是18岁或以上，和接受of用万古霉素或甲硝唑[metronidazole]预治疗不长于24小时。CDAD被定义为>3次不成形排便(或>200 mL不成形粪对受试者有直肠收集装置)随机化前24小时，和随机化48小时内粪中存在或艰难梭菌毒素A或B。纳入患者有或无既往CDAD史或在既往3个月仅1次既往CDAD发作。排除有危及生命/爆发性感染，低血压，败血症休克，腹膜征象，显著脱水，或毒性巨结肠症受试者。

两试验中纳入受试者的人口统计指标谱形和基线CDAD特征相似。.患者有中位年龄64岁，主要是白种人 (90%)，女性(58%)，和住院患者(63%)。每天肠运动中位数为6次，和37%受试者有严重CDAD(被定义为每天10次或更多不成形肠远动或WBC ≥ 15000立方/mm。45%患者中报道单独腹泻和84%受试者无既往CDAD发作。

主要疗效终点是在治疗结束时临床反应率，基于改善in腹泻或其他症状例如, 在研究者判断中, 不需要进一步CDAD治疗. 另一个疗效终点是治疗结束后25天持续临床反应。持续反应是治疗结束时只评价临床成功患者。持续反应被定义为临床反应治疗结束时，和生存无已证明或怀疑CDAD复发至超过治疗结束25天。

表5中显示在两试验中在治疗结束时临床反应的结果，表明DIFICID是不劣于万古霉素基于95%可信区间(CI)低限大于非劣效性边界-10%。

表5中还显示在随访期结束时持续临床反应结果，表明对这个终点DIFICID优于万古霉素。

因治疗结束时临床成功和跨越治疗组死亡率相似(在各组中接近6%)，在持续临床反应中差别是由于随访期时在DIFICID患者中已证明或怀疑CDAD的较低率。
 
在BI组中用限制性内切酶分析(REA)鉴定艰难梭菌基线分离株，在美国临床试验前几年中伴有增加率和CDAD严重程度分离株。在fidaxomicin-治疗和万古霉素-治疗有一BI分离株感染的患者中见到临床反应治疗结束时的相似率和证明或随访期时怀疑CDAD。但是，当与万古霉素比较时，在持续临床反应中DIFICID没有显示优越性(表6)。

15 参考资料
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard – 7thedition. CLSI document M11-A7. CLSI, 940 West Valley Rd., Suite 1400, Wayne, PA 19087-1898, 2007.

16 如何供应/储存和处置
16.1 如何供应
DIFICID片是白至灰白色膜衣, 椭圆形片含200 mg fidaxomicin；每片在一侧凹有”FDX”和另一侧“200”。

DIFICID片被提供如下：
（1）20片瓶，(NDC 52015-080-01)
（2）60片瓶，(NDC 5铝泡卡，每盒10卡，(NDC 52015-080-12)

16.2 贮存
贮存在20°C-25°C(68°F-77°F)；外出允许15°C和30°C (59°F和86°F)间。见USP控制室温。。

 

 

 

 

 

 

 

ダフクリア錠200mg

 

作成又は改訂年月

*2018年8月改訂（第2版）

2018年7月作成

日本標準商品分類番号

876119

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月

2011年5月

薬効分類名

クロストリジウム・ディフィシル感染症治療剤

承認等

販売名

ダフクリア錠200mg

販売名コード

ＹＪ（医情研）コード

6119001F1025

承認・許可番号

承認番号

23000AMX00480

商標名

Dafclir Tablets 200mg

薬価基準収載年月

*2018年8月

販売開始年月

*2018年9月

貯法・使用期限等

貯法　

室温保存

使用期限

ケース等に表示（製造後3年）

規制区分

処方箋医薬品

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分（1錠中）

フィダキソマイシン　200mg

添加物

結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄

性状

剤形

フィルムコーティング錠

色

淡黄赤色

外形

表

外形

裏

外形

側面

大きさ

直径
長径
約13.1mm

大きさ

直径
短径
約7.0mm

大きさ

厚さ
約5.1mm

重量

約360mg

識別コード

 320

一般的名称

フィダキソマイシン錠

Fidaxomicin

禁忌 （次の患者には投与しないこと） 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

〈適応菌種〉

本剤に感性のクロストリジウム・ディフィシル

〈適応症〉

感染性腸炎（偽膜性大腸炎を含む）

効能又は効果に関連する使用上の注意

感染性腸炎（偽膜性大腸炎を含む）への使用にあたっては、「抗微生物薬適正使用の手引き」1）を参照し、抗菌薬投与の必要性を判断した上で、本剤の投与が適切と判断される場合に投与すること。

用法及び用量

通常、成人にはフィダキソマイシンとして1回200mgを1日2回経口投与する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.

本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現等を防ぐため、原則として感受性を確認すること。

2.

本剤の投与期間は原則として10日間であり、この期間を超えて使用する場合、ベネフィット・リスクを考慮して投与の継続を慎重に判断すること。

使用上の注意

副作用

副作用等発現状況の概要

国内第III相試験において、104例中9例（8.65％）に15件の副作用が認められた。発現した副作用は、貧血、心室細動、腹部膨満、下痢、痔核、悪心、嘔吐、浮動性めまい、妄想、発疹、発熱、口腔カンジダ症、抱合ビリルビン増加、痛風、ピロリン酸カルシウム結晶性軟骨石灰化症（各1例）であり、いずれの副作用も発現頻度は0.96％であった。（承認時）

重大な副作用

アナフィラキシー（頻度不明注））

アナフィラキシー（発疹、そう痒症、血管浮腫、呼吸困難等）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

重大な副作用の注意

注）海外の市販後の使用経験により報告されている副作用のため、頻度不明。

その他の副作用

消化器

1％以上 

便秘、悪心、嘔吐

消化器

1％未満 

腹部膨満、下痢、口内乾燥、鼓腸

精神神経系

1％未満 

浮動性めまい、味覚異常、頭痛

その他

1％未満 

ALT（GPT）上昇、食欲減退

発現頻度は、承認時までの国内及び海外第III相試験の結果に基づいている。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態に注意して投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1. 妊婦等：

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。］

2. 授乳婦：

授乳婦へは治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［授乳婦への投与に関する安全性は確立していない。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。（国内での使用経験がない。）

適用上の注意

薬剤交付時：

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

薬物動態

1. 血漿中濃度

(1) 単回投与（健康成人、日本人データ）

健康成人男性に本剤100mg及び200mgを食後単回経口投与したとき、血漿中フィダキソマイシン濃度は投与後2〜3時間で最大値に達し、その後速やかに消失した。主代謝物であるOP-1118の血漿中濃度は本剤投与後3時間で最大値を示した2）。（「薬物動態の表」表1参照）
（注）本剤の承認された用法・用量は1回200mg1日2回投与である。

(2) 反復投与（健康成人、日本人データ）

健康成人男性に本剤100mg及び200mgを1日2回食後経口投与したときの10日目のフィダキソマイシン及びOP-1118の血漿中薬物動態パラメータは下表のとおりである2）。（「薬物動態の表」表2参照）
（注）本剤の承認された用法・用量は1回200mg1日2回投与である。

(3) 反復投与（クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者、日本人データ）

クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者に本剤200mgを1日2回経口投与したときのフィダキソマイシン及びOP-1118の血漿中濃度は下表のとおりである3）。（「薬物動態の表」表3参照）

(4) 食事の影響（外国人データ）

健康成人（27例）に本剤400mgを空腹時又は食後単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与のフィダキソマイシンのCmax及びAUClastの幾何平均比（90％信頼区間）は79％（67％〜92％）及び97％（87％〜107％）、OP-1118のCmax及びAUClastの幾何平均比（90％信頼区間）は67％（58％〜76％）及び90％（82％〜98％）であった4）。
（注）本剤の承認された用法・用量は1回200mg1日2回投与である。

2. 吸収

本薬の消化管管腔内のpH値（pH1〜7.5）における溶解度及びCaco-2細胞単層膜における膜透過性は低く5）、さらにP-糖蛋白質（P-gp）の基質であった6）。イヌにおける絶対バイオアベイラビリティは3％以下と低値であった7）。ヒトにおける本剤の絶対バイオアベイラビリティは不明であるが、経口投与後の本剤の吸収は極めて低いと考えられる。

3. 分布

本剤は経口投与後、消化管内に局在する。フィダキソマイシン及びOP-1118の血漿蛋白結合率は、それぞれ97.4％〜98.3％及び95.6％〜96.4％であった（in vitro試験）8）。

4. 代謝

フィダキソマイシンは、主にイソブチリルエステル基の加水分解により活性代謝物OP-1118へ代謝される。

5. 排泄

健康成人男性に本剤100mg及び200mgを経口投与したとき、フィダキソマイシン及びOP-1118の尿中への排泄率は非常に低く（0.594％以下）、そのほとんどがフィダキソマイシン及びOP-1118として糞中に排泄される（日本人及び外国人データ）2）4）。

6. 相互作用

(1) In vitro試験

1)

フィダキソマイシンはCYP2C9に対して阻害作用（IC50値7.2μg/mL）を示した9）。

2)

フィダキソマイシン及びOP-1118は、P-gpの基質であった6）。フィダキソマイシン及びOP-1118は、P-gp（IC50値2.74及び＞123μg/mL）、乳癌耐性蛋白（BCRP）（IC50値4.13及び17.1μg/mL）、多剤耐性関連蛋白2（MRP2）（IC50値2.22及び46.4μg/mL）及び有機アニオン輸送ポリペプチド2B1（OATP2B1）（IC50値0.95及び＜1.35μg/mL）に対して阻害作用を示した6）10）11）。

(2) 臨床試験（外国人データ）

（「薬物動態の表」表4、表5参照）

7. 腎機能障害患者（日本人データ）

クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者に本剤200mgを1日2回反復経口投与したときの腎機能正常患者、軽度、中等度及び重度の腎機能低下患者の投与3〜5時間後の血漿中薬物濃度を比較した結果、腎機能に伴う血漿中フィダキソマイシン及びOP-1118濃度の変動は見られなかった16）。

8. 肝機能障害患者

経口投与されたフィダキソマイシン及びOP-1118の消化管吸収はほとんどないと考えられたことから、肝機能障害患者におけるフィダキソマイシン及びOP-1118の薬物動態については検討していない。

9. 高齢者（日本人データ）

クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者に本剤200mgを1日2回反復経口投与したときの高齢患者のフィダキソマイシン及びOP-1118の血漿中濃度は非高齢患者に比べ高い傾向を示したが血漿中薬物濃度の差について臨床的意義は無いと考えられた16）。（「高齢者への投与」の項参照）

薬物動態の表

表1　健康成人男性における本剤単回投与時の薬物動態パラメータ
用量 （mg）	例数	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUCinf （ng・h/mL）	t1/2  （h）
フィダキソマイシン：100	9	4.5±2.4	3.0（1.0〜4.1)	40.6±15.8a）	7.0±3.5a）
フィダキソマイシン：200	9	8.3±4.5	2.0（1.0〜6.0)	55.6±26.4b）	10.6±8.1b）
OP-1118：100	9	8.6±4.0	3.0（1.0〜6.0)	92.7±40.3a）	8.8±3.1a）
OP-1118：200	9	18.0±7.6	3.0（1.0〜6.0)	154.2±48.5b）	11.5±7.6b）

a）8例、b）7例 
（平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（範囲））

表2　健康成人男性における本剤反復投与時の薬物動態パラメータ
用量 （mg）	例数	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUC12h  （ng・h/mL）
フィダキソマイシン：100	9	5.3±2.9	2.0（1.0〜6.0)	32.8±20.5
フィダキソマイシン：200	8	8.7±5.3	3.0（1.0〜8.0)	58.5±36.7
OP-1118：100	9	10.2±4.8	2.0（1.0〜6.0)	67.6±31.9
OP-1118：200	8	19.8±8.9	3.0（1.0〜8.0)	144.2±74.9

（平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（範囲））

表3　クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者における本剤反復投与時の血漿中薬物濃度（10日目、投与3〜5時間後）
	例数	血漿中薬物濃度（ng/mL）
フィダキソマイシン	90	54.7±73.8
OP-1118	90	135.6±199.2

（平均値±標準偏差）

表4　本剤の薬物動態に及ぼす併用薬の影響
併用薬	併用薬の用量	本剤の用量	例数	フィダキソマイシン：幾何平均比（90％信頼区間）（併用投与/単独投与）：AUC	フィダキソマイシン：幾何平均比（90％信頼区間）（併用投与/単独投与）：Cmax	OP-1118：幾何平均比（90％信頼区間）（併用投与/単独投与）：AUC	OP-1118：幾何平均比（90％信頼区間）（併用投与/単独投与）：Cmax
シクロスポリン12） （P-gp阻害剤）	200mg 単回	200mg 単回	14a）	192％ （139％〜264％）	415％ （323％〜532％)	411％ （306％〜553％）	951％ （693％〜1305％）

a）健康成人男性

表5　併用薬の薬物動態に及ぼす本剤の影響
併用薬	併用薬 の用量	本剤の用量 投与期間	例数	幾何平均比（90％信頼区間）（併用投与/単独投与）：AUC	幾何平均比（90％信頼区間）（併用投与/単独投与）：Cmax
ワルファリンa）13）  （CYP2C9基質）	10mg 単回	200mg 1日2回7日間	24b）	113％ （110％〜117％）	109％ （104％〜115％)
オメプラゾール13）  （CYP2C19基質）	40mg 単回	200mg 1日2回7日間	24b）	103％ （93％〜114％）	93％ （82％〜106％)
ミダゾラム13）  （CYP3A基質）	5mg 単回	200mg 1日2回7日間	24b）	96％ （88％〜106％）	92％ （83％〜102％)
ジゴキシン14）  （P-gp基質）	0.5mg 単回	200mg 1日2回11日間	14c）	112％ （103％〜122％）	114％ （99％〜131％)
ロスバスタチン15）  （BCRP、MRP2、OATP2B1基質）	10mg 単回	200mg 1日2回10日間	26b）	110％ （99％〜122％）	117％ （106％〜129％)

a）S-ワルファリンの濃度を基に算出、b）健康成人男性、c）健康成人

臨床成績

1. 国内臨床成績17）

20歳以上のクロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者（目標例数210例［各群105例］）を対象に、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的として、無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目は、クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎の治癒維持率と設定し、結果は以下のとおりであった。本剤群とバンコマイシン群との群間差（95％信頼区間）は1.2（-11.3〜13.7）％であり、95％信頼区間の下限値が事前に設定された非劣性マージン（-10％）を下回ったことから、バンコマイシンに対する本剤の非劣性は検証されなかった。（「臨床成績の表」表6参照）

2. 海外臨床成績18）19）

海外第III相試験（北米試験）

16歳以上のクロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者を対象に、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的として、無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目は、治験薬投与終了日（±2日）又は中止時における治癒率と設定し、PP集団における本剤群及びバンコマイシン群の治癒率はそれぞれ92.2％（247/268例）及び89.6％（251/280例）、本剤群とバンコマイシン群との群間差（95％信頼区間）は2.5（-2.4〜7.3）％であり、95％信頼区間の下限値が事前に設定された非劣性マージン（-10％）を上回ったことから、バンコマイシン群に対する本剤群の非劣性が検証された。

海外第III相試験（欧米試験）

16歳以上のクロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者を対象に、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的として、無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目は、治験薬投与終了日（±2日）又は中止時における治癒率と設定し、PP集団における本剤群及びバンコマイシン群の治癒率はそれぞれ91.7％（199/217例）及び90.6％（212/234例）、本剤群とバンコマイシン群との群間差（95％信頼区間）は1.1（-4.2〜6.4）％であり、95％信頼区間の下限値が事前に設定された非劣性マージン（-10％）を上回ったことから、バンコマイシンに対する本剤の非劣性が検証された。

また、海外第III相試験（北米試験及び欧米試験）のmITT集団における結果は以下のとおりであった。（「臨床成績の表」表7参照）

臨床成績の表

表6　国内第III相試験における有効性（FAS）
	フィダキソマイシン （104例）	対照薬 （108例）	群間差a）  （95％信頼区間）
治癒維持率	70/104 （67.3）	71/108 （65.7）	1.2 （-11.3〜13.7）
治癒率 （治験薬投与終了時）	87/104 （83.7）	95/108 （88.0）	-4.4 （-13.8〜5.0）
クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎の再発率b）	17/87 （19.5）	24/95 （25.3）	-4.9 （-16.7〜7.0）

例数（％）
フィダキソマイシン200mgを1日2回又はバンコマイシン125mgを1日4回10日間経口投与
a）CDIの既往の有無を層としたMantel-Haenszel法
b）再発率は、FASのうち治験薬投与終了時点で臨床的治癒を達成した被験者集団を対象として算出

表7　海外臨床試験における有効性（mITT集団）
	海外第III相試験（北米試験）：フィダキソマイシン	海外第III相試験（北米試験）：対照薬	海外第III相試験（北米試験）：群間差 （95％信頼区間a））	海外第III相試験（欧米試験）：フィダキソマイシン	海外第III相試験（欧米試験）：対照薬	海外第III相試験（欧米試験）：群間差 （95％信頼区間a））
治癒率	255/289 （88.2％）	263/307 （85.7％）	2.6％ （-2.9％, 8.0％）	222/253 （87.7％）	222/256 （86.7％）	1.0％ （-4.8％, 6.8％）
再発率b）	40/255 （15.7％）	66/263 （25.1％）	-9.4％ （-16.2％, -2.5％）	28/222 （12.6％）	60/222 （27.0％）	-14.4％ （-21.6％, -7.0％）
治癒 維持率	215/289 （74.4％）	197/307 （64.2％）	10.2％ （2.8％, 17.5％）	194/253 （76.7％）	162/256 （63.3％）	13.4％ （5.4％, 21.1％）

例数（％）
フィダキソマイシン200mgを1日2回又はバンコマイシン125mgを1日4回10日間経口投与
a）Agresti and Caffo（Amer Statistician 2000；54：280-8）の方法
b）再発率は、mITT集団のうち治験薬投与終了時点で臨床的治癒を達成した被験者集団を対象として算出

薬効薬理

1. 抗菌作用

フィダキソマイシンは、クロストリジウム・ディフィシルをはじめとする一部のグラム陽性菌に抗菌活性を示し、ほとんどのグラム陰性菌に対しては抗菌活性を示さない20）。

2. 作用機序

細菌のRNAポリメラーゼを阻害することにより、抗菌活性を示す21）22）。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

フィダキソマイシン（Fidaxomicin）

略号

FDX

化学名

（3E,5E,8S,9E,11S,12R,13E,15E,18S）-3-（{[6-Deoxy-4-O-（3,5-dichloro-2-ethyl-4,6-dihydroxybenzoyl）-2-O-methyl-β-D-mannopyranosyl]oxy}methyl）-12-{[6-deoxy-5-C-methyl-4-O-（2-methylpropanoyl）-β-D-lyxo-hexopyranosyl]oxy}-11-ethyl-8-hydroxy-18-[（1R）-1-hydroxyethyl]-9,13,15-trimethyloxacyclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaen-2-one

構造式

 

分子式

C52H74Cl2O18

分子量

1058.04

融点

177〜180℃

分配係数

3.7

性状

フィダキソマイシンは白色の粉末である。テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド及びメタノールに溶けやすく、アセトンにやや溶けやすく、酢酸エチル、エタノール（99.5）、ジクロロメタン及びアセトニトリルにやや溶けにくく、イソプロパノールに溶けにくく、Britton-Robinson緩衝液（pH8）に極めて溶けにくく、Britton-Robinson緩衝液（pH4、6及び7）にほとんど溶けない。

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

錠200mg：20錠（10錠×2）

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)

厚生労働省健康局結核感染症課編：抗微生物薬適正使用の手引き［R-07700］

2)

Oshima, H. et al.：Clin. Drug Investig. 35（6）：375，2015［DAF-00009］

3)

社内報告書（クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者・国内第III相試験）（DIR180010）

4)

社内報告書（海外健康成人・食事の影響試験）（DIR180011）

5)

社内報告書（溶解度及び膜透過性・薬物動態）（DIR180012）

6)

社内報告書（P-gp基質性及び阻害作用・薬物動態）（DIR180013）

7)

社内報告書（イヌ絶対バイオアベイラビリティ・薬物動態）（DIR180014）

8)

社内報告書（血漿蛋白結合率・薬物動態）（DIR180015）

9)

社内報告書（CYP阻害作用・薬物動態）（DIR180016）

10)

社内報告書（BCRP及びMRP2に対する基質性及び阻害作用・薬物動態）（DIR180017）

11)

社内報告書（OATP2B1基質性及び阻害作用・薬物動態）（DIR180018）

12)

社内報告書（海外健康成人・薬物相互作用試験（シクロスポリン））（DIR180019）

13)

社内報告書（海外健康成人・薬物相互作用試験（ワルファリン、オメプラゾール、ミダゾラム））（DIR180020）

14)

社内報告書（海外健康成人・薬物相互作用試験（ジゴキシン））（DIR180021）

15)

社内報告書（海外健康成人・薬物相互作用試験（ロスバスタチン））（DIR180022）

16)

社内報告書（クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者・国内第III相試験・薬物動態層別解析）（DIR180023）

17)

社内報告書（クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者・国内第III相試験）（DIR180024）

18)

社内報告書（クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者・海外第III相試験）（DIR180025）

19)

社内報告書（クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎患者・海外第III相試験）（DIR180026）

20)

社内報告書（各種細菌に対する抗菌活性・薬理試験）（DIR180027）

21)

社内報告書（C. acetobutylicum由来RNAポリメラーゼに対する作用・薬理試験）（DIR180028）

22)

社内報告書（C. difficile由来RNAポリメラーゼに対する作用・薬理試験）（DIR180029）

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長期投与医薬品に関する情報

本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第107号（平成18年3月6日付）に基づき、平成31年8月末日までは、1回14日分を超える投薬は認められていない。

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売

アステラス製薬株式会社

東京都中央区日本橋本町2丁目5番1号