Praxbind(idarucizumab)说明书2015年第一版
批准日期： 2015年10月16日；公司：Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Inc.

FDA药品评价和研究中心血液学和肿瘤产品室主任Richard Pazdur，M.D.说：“Pradaxa的抗凝剂作用对有些患者是重要和挽救生命，但其中也有情况逆转药物作用是医疗上必要的，” “今天的批准为医学社会提供一个重要工具为在紧急或危及生命情况当出血不能控制时处理用Pradaxa。” 加快批准程序
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/761025lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用PRAXBIND所需所有资料。请参阅PRAXBIND完整处方资料。
PRAXBIND®(idarucizumab)注射液，为静脉使用
美国初次批准：2015
适应证和用途
PRAXBIND是一个人源化单克隆抗体片段(Fab)适用在用Pradaxa®当患者需要逆转达比加群[dabigatran]的抗凝剂效应治疗时：
⑴为急诊手术/紧急程序
⑵在危及生命或不能控制出血(1)
这个适应证是在加快批准下被批准根据在健康志愿者非结合的达比加群和归一化凝固参数的减低。继续批准这个适应证可能取决于正在进行队列病例系列研究的结果。(1)
剂量和给药方法
只为静脉使用。
⑴PRAXBIND的推荐剂量是5 g，以分开2小瓶各含2.5 g/50 mL idarucizumab提供。(2.1)
⑵有限数据支持给予另外5 g的PRAXBIND。(2.1)
剂型和规格
注射液：在一次性使用小瓶中2.5 g/50 mL溶液 (3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
血栓栓塞风险：达比加群治疗暴露患者于他们所患疾病的血栓形成的风险的逆转。医疗上适当立即恢复抗凝剂治疗。(2.4，5.1)
凝固参数的再升高：In患者有升高的凝固参数和临床上相关出血的再出现或需要一个第二次急诊手术/紧急程序，可能被考虑另外5 g剂量PRAXBIND。(5.2)
超敏性反应：终止给药和评价。(5.3)
在由于敷料山梨醇有遗传学果糖不能耐受患者严重不良反应的风险:有遗传性果糖不能耐受患者可能是处于不良反应的风险。(5.4)
不良反应
在健康志愿者中，用idarucizumab治疗受试者最常报道大于或等于5%不良反应是头痛。(6.1)
在患者，用idarucizumab治疗患者最常报道大于或等于5%不良反应是低钾血症，谵妄，便秘，发热，和肺炎。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals公司电话(800) 542-6257或(800) 459-9906 TTY或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
完整处方资料
1 适应证和用途
PRAXBIND是适用用Pradaxa治疗患者当需要逆转达比加群的抗凝剂效应时：
●为急诊手术/紧急程序
●在危及生命或不能控制出血
这个适应证是在加快批准下根据在健康志愿者非结合的达比加群和归一化凝固参数的减低批准的[见临床研究(14)]。继续批准这个适应证可能取决于正在进行队列病例系列研究的结果。
2 剂量和给药方法
只为静脉使用。
2.1 推荐剂量
PRAXBIND的推荐剂量是5 g，提供2个分开的小瓶个含2.5 g/50 mL idarucizumab(见图1)。有限数据支持给予另外5 g的PRAXBIND[见警告和注意事项(5.2)]。
2.2 制备
当制备输注时确保无菌处理。
给药前非肠道药品只要溶液和容器允许应视力观察有无颗粒物质和变色。
一旦溶液已从小瓶取出，应及时或1小时内给药。
2.3 给药
●不要与其他医药产品混合。当给予PRAXBIND使用无菌术。
● 静脉给予剂量5 g(2小瓶，各含2.5 g)如
o 两个连续输注(见图2)或
o 通过注射器连续地推注一个接着一个(见图3)。
●可使用预先存在静脉先给予PRAXBIND。输注前线必须用无菌0.9%氯化钠注射液，USP溶液冲洗。不应通过相同静脉线平行地给予其他输注液。
●PRAXBIND治疗可与标准支持措施联合，它硬变考虑入医疗上适当[见临床药理学(12.2)]。
 
2.4 再开始抗血栓治疗
患者正在用达比加群治疗患有疾病状态使他们容易血栓栓塞事件。逆转达比加群治疗患者暴露于他们所患疾病的血栓形成的风险。为减低这个风险，医学上适当应考虑立即恢复抗凝剂治疗。
Idarucizumab是对达比加群特异性逆转剂，对其他抗凝剂或抗血栓治疗没有影响。
可在PRAXBIND 给药后24小时开始Pradaxa治疗[见临床药理学(12.2)].
3 剂型和规格
PRAXBIND 是无菌，无防腐剂，无色至浅黄色，清澈至略微乳白色溶液可得到为：
注射液：在一次性使用小瓶中2.5 g/50 mL溶液.
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 血栓栓塞风险
正在用达比加群治疗患者有潜在基本状态容易使他们血栓栓塞事件。接受逆转达比加群治疗暴露患者于他们所患疾病的血栓形成的风险。为减低这个风险，医疗适当时应考虑立即恢复抗凝治疗 [见剂量和给药方法(2.4)]。
5.2 凝固参数的再升高
在临床程序中患者数有限，给予5 g idarucizumab后12和24小时间，曾观察到升高的凝固参数(如，活化的部分凝血酶时间(aPTT)或蝰蛇毒凝血时间(ECT))[见剂量和给药方法(2.1)]。
如给予5 g PRAXBIND后观察到临床上相关出血的再出现与升高的凝固参数在一起，可能被考虑给予另外5 g剂量PRAXBIND。相似地，需要第二次急诊手术/紧急程序患者和有升高的凝固参数可接受一个另外的5 g剂量PRAXBIND。
尚未确定用PRAXBIND重复治疗的安全性和有效性[见临床药理学(12.2)]。
5.3 超敏性反应
在用PRAXBIND患者评价对idarucizumab超敏性的风险临床经验不够充分。 In 临床研究不良事件可能指示超敏性反应其中可能相互关系被报道不能除外可能相互关系[见不良反应(6.1)]。使用PRAXBIND (如,过敏反应)对idarucizumab或对任何赋形剂有已知超敏性患者的风险需要谨慎地权衡对这类紧急治疗潜在获益。如发生一个过敏反应或其他严重过敏反应，立即终止给予PRAXBIND和开始适当治疗。
5.4 在由于敷料山梨醇有遗传学果糖不能耐受患者严重不良反应的风险
在有遗传性果糖不耐受性情况患者接受非肠道给予山梨糖醇，曾报道严重不良反应，包括致命性反应。反应包括低血糖，低磷血症，代谢性酸中毒，尿酸增加，有排泄和合成功能急性肝衰竭。
PRAXBIND的推荐剂量含4 g山梨糖醇作为哦辅料。当处方PRAXBIND至有遗传性果糖不能耐受患者认为每天来自所有来源，包括PRAXBIND和其他含山梨糖醇药物山梨糖醇/果糖代谢负荷的联合。不知道在这些患者可能发生严重不良反应山梨糖醇的最大量。
6 不良反应
在说明书其他处更详细讨论以下严重不良反应：
●血栓栓塞风险[见警告和注意事项(5.1)]
●超敏性反应[见警告和注意事项(5.3)]
●患者由于敷料山梨醇有遗传学果糖不能耐受严重不良反应的风险[见警告和注意事项(5.4)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在健康志愿者已完成三项临床试验，其中224例受试者被idarucizumab治疗。在这些试验时治疗期间idarucizumab-治疗受试者(55/224，25%)和安慰剂-治疗受试者(26/105，25%)间不良事件总体频数相似。用idarucizumab治疗受试者中大于或等于5%受试者报道的不良反应是头痛
RE-VERSE AD™(RE-VERSal idarucizumab对急性达比加群的影响)试验的中期分析，总共123 例达比加群-治疗患者被给予idarucizumab或因为他们需要一个急诊手术或紧急程序，或因为他们存在危及生命或不能控制出血[见临床研究(14)]。报道大于或等于5%患者不良反应是：低钾血症(9/123，7%)，谵妄(9/123，7%)，便秘(8/123，7%)，发热(7/123，6%)，肺炎(7/123，6%)。总体中26例患者死亡，11例在idarucizumab给药后第一天内；这些死亡各可能归咎于或指示事件的并发症或伴随共存病‘
血栓栓塞事件
RE-VERSE AD试验的中期分析中，5/123例患者报道血栓形成事件，1例患者用idarucizumab治疗后3天和4例患者用idarucizumab治疗后7天或以后。这些患者没有在抗血栓治疗事件发生时，和这些病例的各个，血栓形成事件可被归咎于患者所患医学条件[见警告和注意事项(5.1)]。
超敏性
用idarucizumab临床试验曾报道发热，支气管痉挛，换气过度，皮疹，和瘙痒[见警告和注意事项(5.3)]。
6.2 免疫原性
如同所有蛋白有潜在对用idarucizumab免疫原性潜能。利用一种基于电化学发光(ECL)分析，来自283例受试者血浆样品(224例用idarucizumab治疗)被测试与idarucizumab交叉反应抗体。在接近13%(36/283)受试者中被检测到对idarucizumab有交叉反应性预先存在的抗体。预先存在抗体的多数显示有低滴度。在这些受试者被观察到对药代动力学或idarucizumab的逆转效应或超敏性反应没有影响。用idarucizumab治疗受试者的4%(9/224)可能存在治疗-出现低滴度的抗-idarucizumab抗体。
采用探针分子确定对idarucizumab抗体表位特异性表征。对预先存在抗体，97%(35/36)有对C-端特异性，一个达比加群不结合的idarucizumab区域。对治疗可能出现存在抗体，56%(5/9)有对C-端特异性，22%(2/9)有对可变区特异性，11%(1/9)有混合特异性和11%(1/9)是不确定的。
抗体形成的检测依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，观察到抗体阳性发生率可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物和所患疾病。由于这些理由，比较对idarucizumab抗体发生率与对其他产品抗体发生率可能是误导。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
在妊娠妇女中没有PRAXBIND的适当和对照良好研究告知关联风险。未用idarucizumab进行动物生殖和发育研究。还不知道当PRAXBIND给予是否妊娠妇女可致胎儿危害或能影响生殖能力。只有明确地需要才应给予PRAXBIND妊娠妇女。
不知道对指示人群主要出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群，主要出生缺陷和在临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。
临床考虑
Labor或分娩
未在分娩时使用PRAXBIND。未在临床试验研究分娩时研究PRAXBIND。
8.2 哺乳
风险总结
没有PRAXBIND对哺乳喂养婴儿或对乳汁生成的影响的数据。
不知道idarucizumab是否排泄在人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁，当PRAXBIND被给予至一位哺乳妇女应谨慎对待。
哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对PRAXBIND的临床需求和来自哺乳喂养婴儿来自PRAXBIND或来自所患母体情况任何潜在不良影响一起考虑。
8.4 儿童使用
未曾确定儿童患者的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在病例系列试验中总共111例(90%)用idarucizumab治疗是65岁和以上患者，和74(60%)是75岁和以上。这些受试者和较年轻受试者间安全性和有效性未观察到总体差别，而其他报告的临床经验没有确定老年和较年轻患者间反应中差别，但不能除外有些老年个体更高敏感度。
8.6 肾受损
肾受损不影响idarucizumab的逆转效应[见临床药理学(12.3)]。肾受损患者无需剂量调整。
8.7 肝受损
未在有肝受损患者中进行PRAXBIND的正式研究。
11 一般描述
Idarucizumab是衍生自一个IgG1同工型分子的一个人源化单克隆抗体片段(Fab)，它直接靶向凝血酶抑制剂达比加群。利用重组表达技术，idarucizumab在一个充分表征化重组(哺乳动物)CHO细胞系生产和用标准技术纯化。Idarucizumab是219氨基酸的轻链和一个225氨基酸重链片段组成，重链片段的半胱氨酸225和轻链的半胱氨酸219间通过一个二硫键共价连接在一起，和有估算分子质量接近47,766道尔顿。
PRAXBIND(idarucizumab)是一个无菌，无防腐剂，无色至浅黄色，清澈至略微乳白色溶液为静脉给药。PRAXBIND(idarucizumab)是在2个一次用小瓶内供应。各含2.5 g的idarucizumab在50 mL制剂为一个缓冲的，等渗，溶液含冰醋酸(10.05 mg)，聚山梨醇20(10 mg)，三水乙酸钠(147.35 mg)，山梨糖醇(2004.20 mg)，和注射用水有渗透压270-330 mOsm/kg和pH为5.3-5.7。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Idarucizumab是一个对达比加群特异性逆转剂。它是一个人源化单克隆抗体片段(Fab)与达比加群及其酰基葡萄糖醛酸苷代谢物结合亲和力比达比加群与凝血酶的结合亲和力有更高，中和它们的抗凝剂效应。
12.2 药效动力学
在健康受试者年龄45至64岁，给予5 g idarucizumab后即刻非结合的达比加群的血浆浓度被减低至低于定量的低限。受试者的稀释的凝血酶时间(dTT)，ECT，aPTT，凝血酶时间(TT)，和活化凝血时间(ACT)参数返回至基线水平(见图4和图5)。历时整个时期至少24小时观察到这个达比加群血浆浓度减低。在老年受试者(年龄65至80岁)以及有轻度和中度肾受损受试者也观察到相似发现[见临床药理学(12.3)]。
在有限数量患者中，达比加群从周边至血浆的再分布导致dTT，ECT，aPTT，和TT的再-升高[见警告和注意事项(5.2)]。
在6例健康受试者年龄45-64岁在首次输注后2个月时用2.5 g idarucizumab再给药揭示安全性无差别和无过敏反应的指示[见临床药理学(12.3)]。
Idarucizumab给药后24小时再开始注意到达比加群的药代动力学或药效动力学无变化[见剂量和给药方法(2.4)]。

图4 健康受试者的代表性组(在0 h时给予Idarucizumab或安慰剂)非结合的达比加群血浆水平

图5 健康受试者代表性组(在0 h时给予Idarucizumab或安慰剂) ECT从基线变化
凝血酶生成参数
当测定内源性凝血酶潜能(ETP)时单独Idarucizumab未显示促凝效应。
心脏电生理学
在健康受试者用idarucizumab临床试验与测定心率和心电图(ECG)参数(波形形态学，P波时间，和PR，QRS，QT，和QTc间期)。无与ECG相关临床上相关异常发现。
药物相互作用
体外药物相互作用的评估体外数据提示达比加群被idarucizumab的抑制作用不受凝血因子浓缩物的影响[3-或4-因子凝血酶原复合物浓缩物(PCCs)，活化的PCC，或重组因子VIIa]。
在动物研究药物相互作用的评估
在猪中研究IAdarucizumab与达比加群结合的潜在影响在存在容积替代剂(如，类晶体，胶体，和洗涤红细胞的回输)。这项研究的结果提示达比加群抗凝剂活性的中和不影响用常规使用的容量替代策略被50%血液稀释。
12.3 药代动力学
当单独或用达比加群预治疗后给予idarucizumab时，idarucizumab血浆浓度时间图形没有明显差别。观察到在尿中未变化idarucizumab排泄分量依赖剂量增加。
分布
Idarucizumab表现出多相处置动力学和受限制的血管外分布。静脉输注5 g剂量后，稳态几何分布容积(Vss)是8.9 L(几何变异系数(gCV 24.8%))。
消除
Idarucizumab以总清除率47.0 mL/min(gCV 18.4%)被迅速地消除有一个，初始半衰期47分钟(gCV 11.4%)，和末端半衰期10.3 h(gCV 18.9%)。静脉给予5 g idarucizumab，在收集时间6小时在尿中被回收剂量的32.1%(gCV 60.0%)和在以后18小时中低于1%。剂量的其余部分被假设通过蛋白降解代谢被消除，主要地在肾。
代谢
几种途径曾被描述可能对抗体的代谢有贡献。这些途径所有涉及抗体至较小分子的生物降解，即，小肽或氨基酸，它们然后被再吸收和掺入至一般蛋白质合成。
特殊人群
年龄，性别，种族和体重
根据在一个201例男性和19例女性健康志愿者队列的群体药代动力学分析，年龄，性别，种族(高加索相比亚裔)和体重对idarucizumab的全身暴露没有临床重要影响。
肾受损
曽在12例受试者有轻度肾受损(按Cockcroft-Gault方程肌酐清除率 ≥60至<90 mL/min)和6例受试者有中度受损(肌酐清除率 ≥30至<60 mL/min)研究Idarucizumab。与健康受试者比较，总清除率减低，导致在轻度和中度肾受损在idarucizumab的曲线下面积(AUC)分别增加43.5%和83.5%[见在特殊人群中使用(8.6)]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用idarucizumab进行致癌性或遗传毒性研究。没有进行动物研究评idarucizumab对在雄性或雌性生育力或对生殖和发育潜在影响。
14 临床研究
在用健康志愿者药代动力学/药效动力学试验和在一项正在进行单队列病例系列试验用达比加群-被治疗患者有危及生命或不能控制出血，或需要急诊手术或紧急程序(RE-VERSE AD)曽研究Praxbind的安全性和有效性.
健康志愿者
三项随机，安慰剂-对照试验在共计283例受试者评估安全性，剂量-反应，和idarucizumab对减低非结合的达比加群和凝血参数的影响。283例受试者中，224例接受至少一剂idarucizumab。这些试验包括19例女性和30例受试者年龄65岁或以上(中位年龄36岁)。
以下表总结在健康志愿者试验之一idarucizumab对14例被治疗受试者凝血参数dTT，aPTT，ECT，TT，和ACT历时的影响。14例受试者接受达比加群220 mg每天口服2次共3天和在第4天接受idarucizumab前2小时一个另外单次220 mg剂量达比加群。Idarucizumab被历时5分钟给予一剂5 g静脉输注。表1显示idarucizumab治疗组的结果和表2显示安慰剂治疗组的结果。




在12.2药效动力学节总结健康志愿者idarucizumab对非结合的达比加群减低的影响。
RE-VERSE AD患者经验
在一项正在进行单队列病例系列试验，5 g idarucizumab被给予至用达比加群治疗患者，患者存在用达比加群-相关危及生命或不能控制出血(组A)或需要急诊手术或紧急程序(组B)。主要终点是给予idarucizumab后4小时内达比加群药效动力学抗凝剂效应逆转百分率，根据中央实验室dTT或ECT的测定。
正在进行单队列病例系列试验的一项中期分析包括对123例患者数据：66例有严重出血患者(组A)和57例一个紧急程序需要(组B)。各组接近半数患者是男性。中位年龄为77岁和中位肌酐清除率为55 mL/min。组A接近67%患者和组B中63%患者曾被用达比加群 110 mg BID治疗。可得到对一个90例患者亚组(51在组A，39在组B) 中央实验室评价的结果。
在有可得到数据90例患者中，当通过ECT或dTT测定，在给予5 g idarucizumab后头4小时，达比加群的药效动力学抗凝剂效应的中位最大逆转为100%，有大多数患者(>89%)实现完全逆转。在给药后立即药效动力学效应的逆转是明显。对组A和B结果相似。在有限数量患者，5 g idarucizumab给药后12和24小时间，已观察到升高的凝固参数(如，aPTT或ECT)。图6中显示历时24-小时观察时间ECT测量。
 

图6在90例达比加群-暴露患者ECT从基线的变化
活化的部分凝血酶时间(aPTT)显示与ECT相似结果(见图7)。
 
图7在90例达比加群-暴露患者aPTT从基线变化
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
● PRAXBIND是一个无菌，无防腐剂，无色至浅黄色，清澈至略微乳白色溶液在2个一次性小瓶中供应，各含2.5 g/50 mL的idarucizumab。
●NDC号0597-0197-05：纸盒含2个2.5 g/50 mL小瓶。
16.2 贮存和处置
●贮存PRAXBIND小瓶在冰箱在2ºC至8ºC(36ºF至46ºF)。不要冻结。不要摇晃。
●使用前，未打开小瓶可保持在室温25°C(77°F)共至48小时，如贮存在原包装为了避光保护，或至6小时当暴露于光。
17 患者咨询资料
血栓栓塞风险
告知患者逆转达比加群治疗暴露他们至他们所患疾病的血栓栓塞风险。减低这种风险，应考虑立即恢复抗凝剂治疗患者是充分稳定[见警告和注意事项(5.1)]。
出血的复发
告知患者对出血的任何体征或症状得到立即医学关注[见警告和注意事项(5.2)]。
超敏性反应
PRAXBIND的注射期间或后可能经受超敏性反应，告知患者超敏性反应的体征和症状例如过敏样反应[见警告和注意事项(5.3)]。
由于敷料山梨醇有遗传学果糖不能耐受患者严重不良反应的风险
告知患者有遗传性果糖不耐受性(HFI) PRAXBIND含山梨糖醇。in who 有HFI 患者非肠道给予山梨糖醇曽伴随增加的报道有低血糖，低磷血症，代谢性酸中毒，尿酸，急性肝脏衰竭与排泄和合成功能破坏，和死亡和PRAXBIND注射期间或后可能发生[见警告和注意事项(5.4)]。。