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注射用Tremfya(guselkumab)使用说明书
批准日期：2017年7月13日；公司：Janssen Biotech，Inc.
为治疗：斑块性银屑病
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用TREMFYA™需所有资料。请参阅TREMFYA完整处方资料。
注射用TREMFYA(guselkumab)，为皮下使用
美国初次批准：2017
适应证和用途
TREMFYA是一种白介素-23阻断剂适用为成年患者有中度-至-严重斑块性银屑病的治疗患者是全身治疗或光治疗后备者。(1)
剂量和给药方法
100 mg通过皮下注射在周0，周4和其后每6周给药。(2.1)
剂型和规格
注射用：100 mg/mL在一个单-剂量预装注射器。(3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
●感染：TREMFYA可能增加感染的风险。如临床上重要的慢性或急性感染发生体征和症状. 如发生一个严重感染指导患者寻求医学建议，终止TREMFYA直至感染解决。(5.1)
●结核(TB)：开始用TREMFYA治疗前对TB评价。(5.2)
不良反应
最常见(≥1%)不良反应伴随TREMFYA包括上呼吸感染，头痛，注射部位反应，关节痛，腹泻，胃肠炎，癣感染，和单纯疱疹感染。(6)
报告怀疑不良反应，联系Janssen Biotech，Inc.电话1-800-JANSSEN(1-800-526-7736)或FDA在1-800-FDA1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
在用TREMFYA治疗患者中避免使用活疫苗。(7.1)
完整处方资料
1 适应证和用途
TREMFYA™是适用为有中度-至-严重斑块性银屑病成年的治疗患者是为全身治疗或光治疗备选者。
2 剂量和给药方法
2.1 剂量
TREMFYA是通过皮下注射给药。推荐剂量是100 mg在周0，周4，和其后每8周。
2.2 结核评估TREMFYA的开始前
开始用TREMFYA治疗前评价患者对结核(TB)感染[见警告和注意事项(5.2)]。
2.3 重要给药指导
皮下地给予TREMFYA。每支预装注射器是仅为单-剂量。指导患者注射完全量(1 mL)，它提供100 mg的TREMFYA。
不要注射TREMFYA至皮肤是脆弱的，瘀伤的，红，硬，厚，鳞状，或受银屑病影响区域[见为使用指导]。
TREMFYA是意向为在一名医生指导和监督下使用。TREMFYA可被卫生保健专业人员给予，或一例患者可能在皮下注射技术适当训练后自身-注射。
TREMFYA为使用指导含更详细的患者指导关于制备和给予TREMFYA[见为使用指导]。
2.4 准备为TREMFYA预装注射器的使用
注射前，从冰箱取出TREMFYA预装注射器和让TREMFYA达到室温(30分钟)不取掉针盖。
给药前视力观察TREMFYA对颗粒物质和变色。TREMFYA是一种清晰和无色至浅黄溶液可能含半透明小颗粒。如液体含巨大颗粒，是变色或云雾状不要使用。TREMFYA不含防腐剂；所以，遗弃任何遗留在预装注射器中未使用产品。
3. 剂型和规格
注射用：100 mg/mL在一个单-剂量预装注射器。
TREMFYA是一个清晰和无色至浅黄溶液可能含半透明小颗粒。
4 禁忌证
无。
5警告和注意事项
5.1 感染
TREMFYA可能增加感染的风险。在临床试验中，经过16周治疗在TREMFYA组23%受试者发生感染相比较安慰剂组21%受试者。在TREMFYA组上呼吸道感染，胃肠炎，癣感染，和单纯疱疹感染发生比安慰剂组更频[见不良反应(6.1)]。严重感染率对TREMFYA组和安慰剂组为≤ 0.2%。在有任何临床上重要的活动性感染患者不应开始用TREMFYA治疗直至感染解决或被适当地治疗。
在患者有一个慢性感染或复发感染病史，处方TREMFYA前考虑风险和获益。指导患者寻求医疗帮助如临床上重要的慢性或急性感染发体征和症状发生。如一例患者发生一个临床上重要或严重感染或对标准治疗没有反应，严密监视患者和终止TREMFYA直至感染解决。
5.2 治疗前对结核评价
开始用TREMFYA治疗前评价患者对结核(TB)感染。给予TREMFYA前开始潜伏TB治疗。在临床研究中，105例 受试者有潜伏TB患者被同时地用TREMFYA治疗和适当TB 预防不发生活动性TB(在均数随访43周期间)。TREMFYA 治疗期间和后监视患者对活动性TB的体征和症状。考虑抗-TB治疗。开始TREMFYA前在有潜伏或活动性TB患者以前病史在患者一个适当治疗疗程不能被确证。有活动性TB感染患者不要给予TREMFYA。
5.3 免疫接种
用TREMFYA治疗开始前，考虑完成所有年龄适当免疫接种按照当前免疫接种指导原则。在用TREMFYA治疗患者中避免使用活疫苗。对活或失活疫苗反应没有可得到的数据。
6 不良反应
在说明书其他节更详细讨论以下不良反应：
● 感染[见警告和注意事项(5.1)]。
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在临床试验中，总共1748例有中度-至-严重斑块性银屑病受者有接受TREMFYA。这些中，1393例受试者被暴露至TREMFYA共至少6个月和728例受试者被暴露共至少1年。
数据来自两项安慰剂-和阳性-对照试验(VOYAGE 1和VOYAGE 2)在1441例受试者(均数年龄44岁；70%男性；82%白种人)被合并以评价TREMFYA的安全性(100 mg皮下地给予在周0和4，接着被每8周)。
周0至16
合并临床试验(VOYAGE 1和VOYAGE 2)的在16-周安慰剂-对照阶段，在TREMFYA组在49%受试者发生的不良事件与之比较，在安慰剂组47% of 受试者和在美国注册的adalimumab组49%受试者。TREMFYA组严重发生的不良事件在1.9%(随访的6.3事件每100受试者-年)与1.4%安慰剂组比较(4.7事件每100受试者-年)，和2.6%美国注册的adalimumab组(随访的9.9事件每100受试者-年).
表1总结不良反应在16-周安慰剂-对照阶段期间TREMFYA组发生在一个率至少1%和比安慰剂组在一个较高率。
 
不良反应发生在< 1%但 > 0.1%受试者在TREMFYA组和在一个较高率比在安慰剂组经过周16 杂VOYAGE 1和VOYAGE 2为偏头痛，念珠菌感染，和荨麻疹。
特异性不良反应
感染
感染发生在23%的TREMFYA组与之比较21%的安慰剂组。
最常见(≥ 1%)感染为上呼吸感染，胃肠炎，癣感染，和单纯疱疹感染；所有病例严重程度为轻度至中度和不导致TREMFYA的终止。
升高的肝酶
在TREMFYA组(2.6%)被报道升高的肝酶比安慰剂组(1.9%)更频。在TREMFYA组被报道21例受试者有升高的肝酶，所有事件除一例严重程度为轻至中度外和事件没有导致TREMFYA终止。
至周48安全性
至周48，无新不良反应被鉴定与TREMFYA使用和不良反应的频数为与头16周治疗期间观察到的安全性图形相似。
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，存在对TREMFYA免疫原性潜能。抗体形成的检测高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某种分析中观察的抗体阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处置，采样时机，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，比较对guselkumab抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
直至周52，用TREMFYA治疗约6%的受试者发生抗药抗体。发生抗药抗体受试者中，约7% 有抗体被分类为中和抗体。在46例受试者发生对guselkumab抗体中和有可评价数据，21例受试者表现出较低的guselkumab的谷水平，包括一例受试者发生高抗体滴度后经历丧失疗效。但是，对guselkumab抗体是一般地不伴随临床反应变化或发生注射部位反应。
7 药物相互作用
7.1 活疫苗接种
在用TREMFYA治疗患者中避免使用活疫苗[见警告和注意事项(5.3)]。
7.2 CYP450底物
慢性炎症期间CYP450酶的形成可能被被某些细胞因子的增加水平改变(如，IL-1，IL-6，IL-10，TNFα，干扰素).
来自一项开拓性药物-药物相互作用研究结果在受试者有中度-至-严重银屑病提示一个低潜能对临床上相关药物相互作用对药物被CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19和CYP1A2代谢但相互作用潜能不能除外对药物被CYP2D6代谢。但是，结垢是高度变异因为在研究中有限受试者数。
在患者是接受同时CYP450底物，特别是患者有一个狭窄治疗指数，TREMFYA的开始考虑监视治疗效应或药物浓度和考虑需要调整剂量[见临床药理学(12.3)]。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
在妊娠妇女没有关于TREMFYA使用可得到的数据告知一个药物关联不良发育结局。已知人IgG抗体跨越胎盘屏障；所以，TREMFYA可能被转移从母亲至发育中胎儿。在一项组合的胚胎胎儿发育和围产期发育研究，妊娠猴在器官形成至分娩皮下给予guselkumab在剂量至30倍最大推荐人剂量(MRHD)后，出生婴儿中未观察到不良发育效应。观察到新生儿死亡在6-至30-倍MRHD(见数据)。不知道这些非临床发现的的临床意义。
所有妊娠有出生缺陷，缺失，或其他不良结局的背景风险。不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产估算的背景风险。在美国一般人群中，重大出生缺陷和在临床上认可妊娠中流产估算的背景风险分别是2%至4%和15%至20%。
数据
动物数据
在一项组合的胚胎胎儿发育和围产期发育研究中，妊娠食蟹猴被每周皮下给予guselkumab的剂量至50 mg/kg(根据一个mg/kg比较30倍MRHD)从器官形成的开始至分娩。一只对照猴的子代中发生新生儿死亡，三只猴给予guselkumab在10 mg/kg/周(根据一个mg/kg比较6倍MRHD)和三只猴给予guselkumab在50 mg/kg/周(根据一个mg/kg比较30倍MRHD)。不知道这些发现的临床意义。来自出生至6个月龄婴儿中未观察到对功能和免疫学发育guselkumab-相关效应。
8.2 哺乳
风险总结
没有对guselkumab在人乳汁的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁产生的影响数据。在哺乳食蟹猴乳汁中没有检测到Guselkumab。已知人乳汁中存在母体IgG。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对TREMFYA临床需求和哺乳喂养婴儿来自TREMFYA或来自潜在母体情况任何潜在不良不良影响一并考虑。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者(低于18岁)确定TREMFYA的安全性和疗效。
8.5 老年人使用
1748例斑块性银屑病受试者暴露于TREMFYA中总共93例受试者为65岁或以上，和4例受试者为75岁或以上。接受TREMFYA老年和较年轻受试者间观察到安全性和有效性总体差别。年龄65岁和以上受试者数量是不足以确定他们是否反应不同于较年轻受试者[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
在药物过量的事件中，监视患者对不良反应任何体征和症状和立即给予适当的症状性治疗。
11 一般描述
Guselkumab，一个白介素-23阻断剂，是一种人免疫球蛋白G1 lambda(IgG1λ)单克隆抗体。Guselkumab在一个哺乳动物细胞系中利用重组DNA技术生产。
注射用TREMFYA(guselkumab)是一种无菌，无防腐剂，清晰，无色至浅黄色溶液可能含小透明颗粒。每个单次-剂量预装注射器为皮下使用含100 mg的guselkumab在1 mL。TREMFYA是作为一个单次-剂量溶液在一个1 mL玻璃注射器供应与一个27G，半英寸固定针头组装在一个被动的针防护输送系统。
每个TREMFYA预装注射器输送1 mL溶液含guselkumab(100 mg)，L-组氨酸(0.6 mg)，L-组氨酸单盐酸盐一水合物(1.5 mg)，聚山梨醇80(0.5 mg)，蔗糖(79 mg)和注射用水在pH 5.8。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Guselkumab是一种人人单克隆Ig正常炎症G1λ抗体选择性地结合至白介素23(IL-23)的p19亚单位和抑制它与IL-23受体的相互作用。IL-23是一种天然存在的细胞因子它涉及正常炎症和免疫反应。Guselkumab抑制促炎症细胞因子和趋化因子的释放。
12.2 药效动力学
根据药效动力学标志物的开拓性分析Guselkumab减低在被评价有银屑病受试者IL-17A，IL-17F和IL-22相对于处理前血清水平。这些药效动力学标志物和发挥它的临床效应作用机制间相互关系没有完全了解。
12.3 药代动力学
在健康受试者和有银屑病受试者皮下注射后Guselkumab表现出线性药代动力学。在有银屑病患者中，在周0和4，和每8周皮下给予100 mg的TREMFYA其后，均数稳态低谷血清guselkumab浓度为约1.2 µg/mL。
吸收
在健康受试者单次100 mg皮下注射后，在给药后约5.5天guselkumab达到一个均数(± SD)最高血清浓度8.09 ± 3.68 µg/mL。在健康受试者.单次100 mg皮下注射后guselkumab绝对生物利用度估算将是约49%。
分布
在有斑块性银屑病受试者，表观分布容积为13.5 L.
消除
在有斑块性银屑病受试者表观清除率为0.516 L/day。有斑块性银屑病受试者跨越研究Guselkumab的均数半衰期为约15至18天天。
代谢
尚未确定guselkumab被代谢的确切途径的特征。作为一个人IgG单克隆抗体，guselkumab被期望将通过降解途径与内源性IgG相同方式被降解至小肽和氨基酸。
特殊人群
在受试者≥ 65岁与受试者 < 65岁比较未观察到清除率表观差别，提示对老年患者无需剂量调整。Guselkumab的清除率和分布容积增加当体重增加，但是，观察点临床试验数据表明对剂量调整体重是不值得的。未曽进行特殊研究确定肾或肝受损对guselkumab的药代动力学影响。
药物相互作用
群体药代动力学分析表明布洛芬[ibuprofen]，乙醯水杨酸[acetylsalicylic acid]，或对乙酰氨基酚[acetaminophen]的同时使用不影响guselkumab的清除率。
细胞色素P450底物
在一项开拓性研究中有6至12可评价的有中度-至-严重斑块性银屑病受试者guselkumab对咪达唑仑[midazolam]的药代动力学(被CYP3A4代谢)，华法林[warfarin](被CYP2C9代谢)，奥美拉唑[omeprazole](被CYP2C19代谢)，右美沙芬[dextromethorphan](被CYP2D6代谢)，和咖啡因[caffeine](被CYP1A2代谢)的影响被评价。一个单次剂量的guselkumab后咪达唑仑，S-华法林，奥美拉唑，和咖啡因AUCinf变化是没有临床上相关。在9/10受试者guselkumab后对右美沙芬AUCinf中变化是没有临床上相关；但是，在一例个体观察到AUCinf中2.9-倍变化[见药物相互作用(7.2)]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽进行动物研究评价TREMFYA的致癌性或致突变性潜能。
雄性豚鼠被皮下地给予guselkumab在一个剂量25 mg/kg每周2次(15倍MRHD根据一个mg/kg比较)后未观察到对生育力参数效应。
雌性豚鼠被皮下地给予guselkumab在剂量至100 mg/kg每周2次(60倍MRHD根据一个mg/kg比较)后未观察到对生育力参数影响。
14 临床研究
三项多中心，随机化，双盲试验(VOYAGE 1[NCT02207231]，VOYAGE 2[NCT02207244]，和NAVIGATE[NCT02203032])纳入受试者18岁和以上有中度-至-严重斑块性银屑病患者是合格的对全身治疗或光治疗。受试者有一个研究者的全面评估(IGA)评分≥3(“中度”)在一个5-点评分总体疾病严重程度，一个银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分≥12，和一个最小受影响体表面积(BSA)10%。受试者有滴状的，红皮性，或小脓疱的银屑病被排除。
VOYAGE 1和VOYAGE 2
在VOYAGE 1和VOYAGE 2，1443例受试者被随机化至任一个TREMFYA(100 mg在周0和4和其后每隔周)。
两项试验评估反应在周16反应与安慰剂比较对两个共-主要终点：
●患者实现一个IGA评分0(“被清除”)或1(“最小”) 受试者的比例；
●患者实现至少从基线一个90%减低在PASI组合评分(PASI 90) 受试者的比例。
TREMFYA和美国注册adalimumab间比较在以下时间点是次要终点：
●在周16(VOYAGE 1和VOYAGE 2)，患者实现一个IGA评分0或1，一个PASI 90，和一个PASI 75反应受试者比例；
●在周24(VOYAGE 1和VOYAGE 2)，和在周48(VOYAGE 1)，实现一个IGA评分0，一个IGA评分0或1，和一个PASI 90反应受试者比例。
其他评价的结局包括在被评估银屑病症状在银屑病症状和体征日记(PSSD)改善和在周16银屑病的头皮改善。
在两项试验中，受试者主要是男性和白种人，有一个均数年龄44岁和一个均数体重90 kg。在基线时，受试者有一个中位被影响BSA 约21%，一个中位PASI评分19，和18%有一个银屑病关节炎病史。约24%的受试者有一个IGA评分严重。在两项试验中，23%曽接受以前生物学全身治疗.
临床反应
表2展示在周16在VOYAGE 1和VOYAGE 2疗效结果.
 
表3 展示所有北美地点(即，美国和加拿大)分析的结果，显示TREMFYA对美国注册adalimumab的优异性。
 
在周16时见到在银屑病涉及头皮在受试者随机化至TREMFYA与安慰剂比较的改善。
检查年龄，性别，种族，体重，和以前治疗与全身或生物学剂没有鉴定这些亚组中对TREMFYA反应中差别。
反应的维持和持久性
为评价反应的维持和持久性(VOYAGE 2)，受试者被随机化至TREMFYA在周0和患者是PASI 90反应者在周28被再次-随机化至或继续用TREMFYA治疗每8周或被撤出治疗(即接受安慰剂)。
在周48，89%受试者继续用TREMFYA维持PASI 90与37%受试者比较患者被再次-随机化至安慰剂和从TREMFYA撤出。对在周28反应者患者被再次-随机化至安慰剂和从TREMFYA撤出，丧失PASI 90中位时间为约15周。
患者报告的结局
在两个试验根据银屑病症状和体征日记(PSSD)观察到银屑病的症状更大改善(痒，痛，刺痛，烧灼和皮肤紧)在周16时在TREMFYA与安慰剂比较。在周24在两个试验中用TREMFYA与美国注册adalimumab比较更大比例的受试者实现一个PSSD症状评分0(无症状)。
INAVIGATE
INAVIGATE评价在用TREMFYA治疗受试者中24周的疗效(N=268)患者有没有实现一个适当反应，被定义为IGA ≥2 在初始治疗用美国注册的ustekinumab(剂量45 mg或90 mg按照受试者基线体重在周0和周4)后周16。这些受试者被随机化至或继续用美国注册的 ustekinumab治疗每12 周或转至TREMFYA 100 mg在周16，20，和其后每8周。在VOYAGE 1和VOYAGE 2观察到与基线特征对被随机化受试者是相似。
在受试者有一个反应不足(IGA ≥2在周16对美国注册的ustekinumab)，用TREMFYA与美国注册的ustekinumab比较更大比例的受试者实现一个IGA评分0或1与一个≥2 级改善在周28(分别31%相比14%；随机化后12周)。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
注射用TREMFYA(guselkumab)是一个清晰和无色至浅黄溶液可能含半透明小颗粒。 TREMFYA是作为一个单-剂量100 mg/mL预装注射器供应：
● NDC CODE：57894-640-01
16.2贮存和处置
TREMFYA是无菌和无防腐剂。遗弃任何未使用部分。
●贮存在一个冰箱在2ºC至8ºC(36ºF至46ºF)
●用前贮存在原始纸盒。
●用前避光保护。.
●不要冻结。
●不要摇晃。
17 患者咨询资料
开始TREMFYA治疗前建议患者和/或护理人员阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南和使用指导)，和每次处方更新，因为可能有新资料需要知道。
感染
指导患者感染的任何病史交流的重要性对卫生保健提供者和联系他们的卫生保健提供者如他们发生一种感染的任何症状[见警告和注意事项(5.1)]。
指导对注射技术
指导患者或护理人员进行首次自身-注射在一名合格的卫生保健专业人员监督和指导下为适当训练皮下注射技术。指导患者正在自身-给予注射完整剂量的TREMFYA[见用药指南和使用指导]。
指导患者或护理人员在适当针头和注射器遗弃的技术。针头和注射器应被遗弃在一个防穿刺容器。建议患者和护理人员不要再用针头或注射器。
提醒患者如他们忘记用他们的TREMFYA当记起后马上注射。然后他们应在适当计划时间用他们的下一次剂量。

トレムフィア皮下注100mgシリンジ

 

作成又は改訂年月

* 2018年11月改訂（下線部分） （第2版）

2018年5月作成

日本標準商品分類番号

873999

日本標準商品分類番号等

効能又は効果追加承認年月（最新）

*2018年11月

国際誕生年月

2017年7月

薬効分類名

ヒト型抗ヒトIL-23p19モノクローナル抗体製剤

承認等

販売名

トレムフィア皮下注100mgシリンジ

販売名コード

3999446G1021

承認・許可番号

承認番号

23000AMX00446000

商標名

Tremfya Subcutaneous Injection

薬価基準収載年月

2018年5月

販売開始年月

2018年5月

貯法・使用期限等

貯法

遮光し、凍結を避け2〜8℃で保存すること

使用期限

包装に表示

規制区分

生物由来製品

劇薬

処方箋医薬品

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

成分・分量
（1シリンジ1.0mL中）

グセルクマブ（遺伝子組換え）100mg含有

添加物
（1シリンジ1.0mL中）

精製白糖79mg、L-ヒスチジン0.6mg、L-ヒスチジン塩酸塩水和物1.5mg、ポリソルベート80 0.5mg

性状

色・性状

無色〜淡黄色の澄明な液

pH

5.4〜6.1

浸透圧比

約1（生理食塩液に対する比）

本剤はチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。

一般的名称

グセルクマブ（遺伝子組換え）製剤

警告 1. *本剤は結核等の感染症を含む緊急時に十分に対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と適応疾患の治療に十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される患者のみに使用すること。本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核を活動化させる可能性がある。また、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現が報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で治療を開始すること。 2. 重篤な感染症 ウイルス、細菌及び真菌等による重篤な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意し、本剤投与後に感染の徴候又は症状があらわれた場合には、直ちに担当医に連絡するよう患者を指導すること。 3. *尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症患者では、本剤の治療を開始する前に、光線療法を含む既存の全身療法（生物製剤を除く）の適用を十分に勘案すること。 4. *掌蹠膿疱症患者では、本剤の治療を開始する前に、光線療法を含む既存の療法の適用を十分に勘案すること。

禁忌 （次の患者には投与しないこと） 1. 重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある。］（「重要な基本的注意」の項参照） 2. 活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある。］（「重要な基本的注意」の項参照） 3. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量

*既存治療で効果不十分な下記疾患

尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、掌蹠膿疱症

効能又は効果に関連する使用上の注意

*尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症

以下のいずれかを満たす患者に投与すること。

(1)

光線療法を含む既存の全身療法（生物製剤を除く）で十分な効果が得られず、皮疹が体表面積の10％以上に及ぶ患者。

(2)

難治性の皮疹、関節症状又は膿疱を有する患者。

*掌蹠膿疱症

中等症から重症の膿疱・小水疱病変を有する患者に投与すること。

用法及び用量

通常、成人にはグセルクマブ（遺伝子組換え）として、1回100mgを初回、4週後、以降8週間隔で皮下投与する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

*投与毎に注射する箇所を変えること。また、皮膚が敏感な部位、皮膚に異常がある部位、病変部位には注射しないこと。（「適用上の注意」の項参照）

*尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症

本剤の治療反応は、通常投与開始から16週以内に得られる。16週以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。

*掌蹠膿疱症

本剤の治療反応は、通常投与開始から24週以内に得られる。24週以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。

使用上の注意

慎重投与

（次の患者には慎重に投与すること）

1.

感染症の患者又は感染症が疑われる患者［感染症が悪化するおそれがある。］（「重要な基本的注意」の項参照）

2.

結核の既往歴を有する患者［結核を活動化させるおそれがあるので、胸部X線（レントゲン）検査等を定期的に行うなど、結核症の発現に十分に注意すること。］（「重要な基本的注意」の項参照）

3.

高齢者（「高齢者への投与」の項参照）

重要な基本的注意

1.

本剤は感染のリスクを増大させる可能性がある。そのため本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発症や増悪に注意すること。感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること。また、重篤な感染症が発症した場合には、適切な処置を行い、感染症が消失するまで本剤を投与しないこと。

2.

本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部X線検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。下記のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること。

(1)

胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者

(2)

結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者

(3)

インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者

(4)

結核患者との濃厚接触歴を有する患者

また、本剤投与中も、胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、結核を疑う症状（持続する咳、体重減少、発熱等）が発現した場合には速やかに担当医に連絡するよう患者に指導すること。なお、結核の活動性が確認された場合は結核の治療を優先し、本剤を投与しないこと。（「禁忌」、「慎重投与」の項参照）

3.

本剤投与中は、生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、生ワクチン接種は行わないこと。

4.

本剤と他の生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。また他の生物製剤から変更する場合は感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。

5.

臨床試験において皮膚及び皮膚以外の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明確ではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること。（「臨床成績」の項参照）

副作用

副作用等発現状況の概要

*尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬及び乾癬性紅皮症を対象とした国内第III相臨床試験を併合した本剤投与症例96例中26例（27.1％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主なものは、注射部位紅斑6例（6.3％）、上気道感染4例（4.2％）であった。（承認時）
掌蹠膿疱症を対象とした国内第III相臨床試験において本剤投与症例79例中25例（31.6％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主なものは、注射部位紅斑6例（7.6％）、白癬感染4例（5.1％）、上気道感染2例（2.5％）であった。（承認時）

重大な副作用

1. 重篤な感染症

頻度不明 

ウイルス、細菌、真菌等による重篤な感染症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、感染症が疑われた場合には適切な処置を行うこと。

2. 重篤な過敏症

頻度不明 

アナフィラキシー（血管浮腫、蕁麻疹、発疹等）等の重篤な過敏症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

1. *感染症および寄生虫症

5％未満 

上気道感染、白癬感染

2. *感染症および寄生虫症

頻度不明注） 

胃腸炎、単純ヘルペス

3. 神経系障害

頻度不明注） 

頭痛

4. 胃腸障害

頻度不明注） 

下痢

5. *筋骨格系および結合組織障害

5％未満 

関節痛

6. 全身障害および投与局所様態

5％以上 

注射部位紅斑

7. 全身障害および投与局所様態

頻度不明注） 

注射部位疼痛

注）外国で報告されており、国内でも発生が予測される副作用

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。また、本剤はカニクイザルにおいて胎児への移行が報告されているが、胚・胎児毒性及び催奇形性は認められていない。］

2.

本剤の授乳中の投与に関する安全性は確立していない。本剤投与中は授乳を避けさせること。［本剤のヒトにおける乳汁中への移行は不明である。］

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立されていない（使用経験がない）。

過量投与

健康成人に対する987mg（10mg/kg）までの単回静脈内投与及び乾癬患者に対する300mgまでの単回皮下投与で用量制限毒性は認められていない。過量投与時には、副作用の徴候や症状を注意深く観察し、症状が認められた場合には速やかに適切な対症療法を行うこと。

適用上の注意

1. 投与経路

皮下のみに投与すること。

2. 投与方法

皮下注射にあたっては、次の点に注意すること。

(1)

投与は、上腕部、腹部又は大腿部を選ぶこと。同一箇所へ繰り返し注射することは避けること。

(2)

*皮膚が敏感な部位、傷、発赤、硬結がある部位、病変部位には注射しないこと。

(3)

投与前に冷蔵庫から取り出し室温に戻しておくことが望ましい。

(4)

本剤は1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

その他の注意

1.

*局面型皮疹を有する乾癬患者における国内第III相臨床試験（CNTO1959PSO3004）では、本剤を投与した180例中13例（7.2％）が52週までに抗グセルクマブ抗体陽性となり、その中で1例（1/180例、0.6％）に中和抗体が認められた。膿疱性乾癬患者又は乾癬性紅皮症患者における国内第III相臨床試験（CNTO1959PSO3005）では本剤を投与した21例中に抗グセルクマブ抗体陽性は認められなかった。また、掌蹠膿疱症患者における国内第III相臨床試験（CNTO1959PPP3001）では、本剤を投与した156例中4例（2.6％）が52週までに抗グセルクマブ抗体陽性となった。この症例に中和抗体は認められなかった。 
局面型皮疹を有する乾癬患者における海外臨床試験では、1734例中104例（6.0％）が抗グセルクマブ抗体陽性となり、その中で7例（7/1734例、0.4％）に中和抗体が認められた。

2.

免疫抑制剤又は光線療法と併用した場合の安全性及び有効性は確立していない。

薬物動態

1. 単回投与1）

局面型皮疹を有する日本人乾癬患者に本剤10※、30※、100又は300mg※を単回皮下投与したとき、血清中グセルクマブ濃度は投与約4〜6日後に最高血清中濃度に達し、約16〜18日の消失半減期で低下した。
 
外国人健康成人に、本剤100mgを単回皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは49％であった2）。

※本剤の承認用量は1回100mgである（「用法・用量」の項参照）

2. *反復投与3）、4）、5）

局面型皮疹を有する日本人乾癬患者、日本人膿疱性乾癬患者又は乾癬性紅皮症患者及び日本人掌蹠膿疱症患者に本剤50mg※、100mg又は200mg※を0、4週及びその後8週間隔で反復皮下投与したときの血清中トラフ濃度は下表のとおりであった。

3. 相互作用6）

局面型皮疹を有する外国人乾癬患者において、ミダゾラム［CYP3A4基質］、ワルファリン［CYP2C9基質］、オメプラゾール［CYP2C19基質］、デキストロメトルファン［CYP2D6基質］及びカフェイン［CYP1A2基質］を本剤200mg※単回皮下投与と併用した結果、これら基質薬の曝露量に明らかな変動は認められなかった。

※本剤の承認用量は1回100mgである（「用法・用量」の項参照）

局面型皮疹を有する日本人乾癬患者に本剤を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ（平均値（SD））
用量	10mg※  （5例）	30mg※  （5例）	100mg （5例）	300mg※  （5例）
Cmax  （μg/mL）	0.46 （0.19）	1.52 （0.56）	6.14 （2.29）	15.08 （5.15）
tmax  （day）	4.02 （2.97；13.99）	5.93 （3.07；6.23）	6.02 （3.88；13.88）	6.03 （3.98；13.89）
AUC∞  （μg・day/mL）	14.0 （7.8）a	40.8 （15.8）	159.9 （65.2）	427.1 （156.7）b
t1/2  （day）	16.4 （6.8）a	16.0 （5.2）	17.6 （3.1）	15.6 （3.0）b

tmax：中央値（範囲）
a：3例
b：4例
※本剤の承認用量は1回100mgである（「用法・用量」の項参照）

*日本人乾癬患者又は掌蹠膿疱症患者における投与52週時の血清中グセルクマブのトラフ濃度（平均値（SD））
	局面型皮疹を有する 乾癬患者	局面型皮疹を有する 乾癬患者	膿疱性乾癬患者又は 乾癬性紅皮症患者	膿疱性乾癬患者又は 乾癬性紅皮症患者	掌蹠膿疱症患者	掌蹠膿疱症患者
用量	50mg※  （60例）	100mg （61例）	50mg※  （12例）	100mga  （6例）	100mg （45例）	200mg※  （44例）
血清中濃度 [μg/mL]	0.60 （0.37）	1.13 （0.71）	0.53 （0.29）	0.79 （0.62）	1.08 （0.74）	2.76 （1.96）

a：本剤50mgを0、4週及びその後8週間隔で反復皮下投与し、20週から100mgを8週間隔反復皮下投与した
※本剤の承認用量は1回100mgである（「用法・用量」の項参照）

臨床成績

1. 国内二重盲検比較試験［局面型皮疹を有する乾癬患者（関節症性乾癬患者を含む）］3）

中等症から重症の局面型皮疹を有する乾癬患者（PASI注1）スコアが12以上、IGA注2）スコアが3以上、かつ局面型皮疹がBSA注3）の10％以上）192例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ、本剤50※又は100mgを0及び4週、その後8週間隔で皮下投与した。投与16週後及び52週後のPASIスコアがベースラインから75％以上、90％以上、100％改善した患者の割合（以下、それぞれPASI 75、PASI 90、PASI 100）、IGAスコア「0」、「0又は1」を達成した患者の割合（以下、それぞれIGA 0、IGA 0/1）を下表に示す。16週後のPASI 90及びIGA 0/1は、本剤投与群でプラセボ群に比べて統計学的に有意に高かった。また、CASPAR注4）に基づいて関節症性乾癬と診断され、ACR基準評価注5）がベースラインから20％以上改善した患者の割合（以下、ACR 20）は、16週後でプラセボ群0％（0/10例）、100mg群30.0％（3/10例）、52週後で100mg群20.0％（2/10例）であった。

注1）Psoriasis Area and Severity Index

注2）Investigator’s Global Assessment

注3）Body Surface Area

注4）Classification criteria for Psoriatic Arthritis

注5）米国リウマチ学会が定義する関節症状の評価基準

※本剤の承認用量は1回100mgである（「用法・用量」の項参照）

2. 国内非盲検試験（膿疱性乾癬患者及び乾癬性紅皮症患者）4）

膿疱性乾癬患者10例及び乾癬性紅皮症患者11例を対象とした非盲検試験を実施した。本剤50mg※を0及び4週、その後8週間隔で皮下投与し、20週以降に効果不十分と判定された場合に100mgへの増量を可能とした。投与16週後に本剤による治療が奏効（CGI注）スコア「1、2又は3」）した患者の割合（以下、奏効率）は、膿疱性乾癬患者77.8％（7/9例）、乾癬性紅皮症患者90.9％（10/11例）であった。投与52週後の奏効率は膿疱性乾癬患者100％（8/8例）、乾癬性紅皮症患者100％（10/10例）であった。

注）Clinical Global Impression

※本剤の承認用量は1回100mgである（「用法・用量」の項参照）

3. 海外二重盲検比較試験（活動性関節症性乾癬患者）7）

活動性関節症性乾癬患者（CASPARに合致し、関節圧痛及び関節腫脹がそれぞれ3つ以上かつC反応性たん白が0.3mg/dL以上）149例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤100mgを0及び4週、その後8週間隔で皮下投与した。投与24週後のACR 20は、本剤100mg群58.0％（58/100例）であり、プラセボ群18.4％（9/49例）と比較して高い割合を示した。

4. *国内二重盲検比較試験（掌蹠膿疱症患者）5）

掌蹠膿疱症患者（PPPASI注1）合計スコアが12以上、かつ手掌又は足底上の膿疱・小水疱のPPPASI重症度スコアが2以上）159例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ、本剤100又は200mg※を0及び4週、その後8週間隔で皮下投与した。投与16週後のPPPASI合計スコアのベースラインからの変化量（以下、PPPASIスコア変化量）、PPPASIスコアがベースラインから50％以上改善した患者の割合（以下、PPPASI 50）、PPSI注2）合計スコアのベースラインからの変化量（以下、PPSIスコア変化量）を下表に示す。16週後のPPPASIスコア評価において、本剤投与群でプラセボ群に比して統計学的に有意な改善が認められた。本剤100mg群でのPPPASI 50は、16週後に57.4％（31/54例）、52週後に83.3％（45/54例）であった。

*注1）Palmoplantar Pustulosis Area and Severity Index

*注2）Palmoplantar Pustulosis Severity Index

*※本剤の承認用量は1回100mgである（「用法・用量」の項参照）

5. *悪性腫瘍（国内臨床試験、海外臨床試験）

乾癬患者を対象とした国内二重盲検比較試験の結果、本剤投与群180例（161人年）において、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、0.62/100人年（1/180例）であった。非黒色腫皮膚癌の発現は認められなかった。
乾癬患者を対象とした海外臨床試験の48週までの併合解析の結果（本剤投与例数1367例、1019人年）において、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、0.29/100人年（3/1367例）であった。併合解析での悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、一般人口で予測される発現率と同様であった［標準化発生比：0.68（95％信頼区間：0.14，2.00）］。非黒色腫皮膚癌の発現率は、0.59/100人年（6/1367例）であった。
掌蹠膿疱症患者を対象とした国内臨床試験の52週までの結果（本剤投与例数157例、135人年）において、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、0.74/100人年（1/157例）であった。非黒色腫皮膚癌の発現は、認められなかった。

投与16、52週後のPASI及びIGA
	投与16週後 プラセボ	投与16週後 本剤100mg	投与52週後 本剤100mg
PASI 75	6.3％ （4/64例）	84.1％ （53/63例）	90.5％ （57/63例）
PASI 90	0％ （0/64例）	69.8％※  （44/63例）	77.8％ （49/63例）
PASI 100	0％ （0/64例）	27.0％ （17/63例）	47.6％ （30/63例）
IGA 0/1	7.8％ （5/64例）	88.9％※  （56/63例）	90.5％ （57/63例）
IGA 0	0％ （0/64例）	44.4％ （28/63例）	58.7％ （37/63例）

※：p<0.001、対プラセボ群、Fisherの正確検定

*投与16週後のPPPASI及びPPSI
	プラセボ （N=53）	本剤100mg （N=54）
PPPASIスコア変化量 ［平均値（SD）］	-7.79（10.596）	-15.08（11.252）※
PPPASI 50	34.0％ （18/53例）	57.4％ （31/54例）
PPSIスコア変化量 ［平均値（SD）］	-2.0（2.41）	-3.9（2.94）

※：p<0.001（対プラセボ群、mixed-model for repeated measures） 

薬効薬理

本剤はヒトインターロイキン（IL）-23を構成するp19サブユニットに結合し、in vitro試験において以下の作用を示した。

・IL-23に高い特異性及び親和性で結合した8）。

・IL-12Rβ1及びIL-23Rで構成されるIL-23受容体複合体へのIL-23の結合を阻害した9）。

・IL-23によって活性化されるナチュラルキラー細胞及びヘルパーT細胞などの免疫担当細胞の細胞内シグナル伝達並びにIL-17A、IL-17F及びIL-22の分泌を抑制した9）。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

グセルクマブ（遺伝子組換え）
Guselkumab(Genetical Recombination)

本質

ヒトインターロイキン-23に対する遺伝子組換えヒトIgG1モノクローナル抗体である。チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される447個のアミノ酸残基からなるH鎖（γ1鎖）2本及び217個のアミノ酸残基からなるL鎖（λ鎖）2本で構成される糖タンパク質である。

分子式

H鎖　C2207H3394N574O669S16 
L鎖　C1000H1557N267O329S5

分子量

約146,000

取扱い上の注意

激しく振盪しないこと

使用直前に箱から取り出すこと。

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

トレムフィア皮下注100mgシリンジ：100mg×1シリンジ