Nulojix(belatacept)使用说明书2011年6月第一版

批准日期：2011年6月15日：公司：百时美施贵宝[Bristol-Myers Squibb]公司

FDA药品评价和研究中的抗微生物产品室主任Edward Cox, M.D., M.P.H,说“Nulojix为肾移植患者提供一种新选择，”“这个新药与其它免疫抑制剂联用有助于在接受肾移植患者中控制免疫系统和预防器官排斥.”

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用NULOJIX所需所有资料。请参阅下文为NULOJIX的完整处方资料
NULOJIX (belatacept)为静脉注射使用.
美国初次批准： 2011

适应证和用途
（1） NULOJIX是一种选择性T细胞共刺激阻断剂适用于在成年患者接受肾移植中预防器官排斥。(1.1)
（2）与巴利昔单抗诱导，麦考酚酸酯，和 皮质激素联用. (1.1)
使用的限制:
（1） 只在EBV血清阳性患者中使用. (1.2, 4, 5.1)
（2）尚未确定除了肾脏外预防器官移植排斥的使用。 (1.2, 5.6)

剂量和给药方法
（1）由于严重感染和恶性病风险增加，建议不要比推荐剂量更高的使用或更频给药。(5.1, 5.4, 6.1)
（2）对完整给药指导，见完整处方资料。(2.1)
NULOJIX为肾移植接受者给药 (2.1)

（3）只为静脉输注; 给药跨越30分钟. (2.1, 2.2)
（4）为给药只用包装的无硅酮一次用注射器准备. (2.2)

剂型和规格
•为注射冰冻粉：250 mg每瓶 (3)

禁忌证
•患者是EBV血清阴性或有未知 EBV血清状态。. (4)

警告和注意事项
（1）移植后淋巴组织增生紊乱(PTLD)：增加风险，主要涉及CNS；监视新或恶化神经，认知，或行为征象和症状。 (黑框警告, 4, 5.1, 5.6)
（2）其它恶性病：用所有免疫抑制剂增加风险；似乎与使用强度和时间有关。避免延长暴露于UV线和阳光。(5.3)
（3）进行性多灶性白质脑病(PML)：增加风险；在患者报道新或恶化的神经学的，认知的，或行为征象和症状时考虑诊断。免疫抑制剂的推荐剂量不应被超过。(5.4)
（4）其它严重感染：增加细菌，病毒，真菌，和原虫感染，包括机遇性感染和结核的风险。某些感染是致死性的。多瘤病毒相关性肾病可能导致肾移植物丢失；在免疫抑制中考虑减低。NULOJIX(belatacept)使用前评价对结核和对潜伏感染的初始治疗。建议移植后预防巨细胞病毒和肺囊虫。 (5.1, 5.4, 5.5)
（5）肝移植：建议不使用。(5.6)
（6）免疫接种：治疗期间避免使用活疫苗。(5.7)

不良反应
最常见不良反应(用NULOJIX治疗≥20%)是贫血，腹泻，泌尿道感染，周边水肿，便秘，高血压，发热，移植物功能障碍，咳嗽，恶心，呕吐，头痛，低钾血症，高钾血症，和白细胞减少。(6.1)

在特殊人群中使用
（1） 妊娠：根据动物资料，可能致胎儿危害；可得到妊娠注册。 (8.1)
（2） 哺乳母亲：终止药物或哺乳, 考虑药物对母亲的重要性。(8.3)

完整处方资料

1 适应证和用途
1.1 成年肾移植接受者
NULOJIXR(belatacept)是适用于接受肾移植的在成年患者中预防器官排斥。NULOJIX是与巴利昔单抗诱导，麦考酚酸酯，和皮质激素联用.

1.2 使用的限制
只在EBV血清阳性患者中使用NULOJIX。 [见禁忌证(4)和警告和注意事项(5.1)].
尚未确定使用NULOJIX预防除肾以外移植器官排斥。[见警告和注意事项(5.6)].

2 剂量和给药方法
2.1 在成年肾移植接受者中剂量
由于移植后淋巴组织增生紊乱(PTLD)主要涉及中枢神经系统(CNS)，进行性多灶性白质脑病(PML)，和严重性CNS感染的风险增加，建议不要给予比推荐剂量更高或更加频繁给予NULOJIX。[见警告和注意事项(5.1, 5.4, 5.5)和不良反应(6.1)].

NULOJIX是只为静脉输注。给予NULOJIX前，患者不需要预先给药。

表1中提供给药指导。
（1）NULOJIX的输注总剂量应根据患者在移植时真实体重，和治疗疗程中不要修改，除非体重变化大于10%。
（2）为了准确地用配制溶液配制剂量，NULOJIX的处方剂量必须被12.5 mg整除和使用提供的无硅酮一次注射器。整除增量为0，12.5，25， 37.5，50，62.5， 75， 87.5，和100。例如：
− 一例患者体重64 kg。剂量为10 mg/kg.
− 计算的剂量： 64 kg × 10 mg/kg= 640 mg
− 被12.5 mg整除最接近的剂量 640 mg下面和上面是 637.5 mg和650 mg。
− 最靠近640 mg 的剂量是637.5 mg。
− 所以，对患者实际处方剂量应该是637.5 mg。

2.2 制备和给药指导
NULOJIX是只为静脉输注。

注意事项：NULOJIX必须用随每小瓶提供的无硅酮一次注射器配制/准备。

如无硅酮一次用注射器被丢弃或被污染，使用新无硅酮一次注射器。为获得另外无硅酮一次注射器联系Bristol-Myers Squibb电话 1-888-NULOJIX.
为给药配制
1) 计算提供总输注剂量的NULOJIX小瓶数。各小瓶含250 mg belatacept冰冻干燥粉。
2) 用随各小瓶提供的无硅酮一次用注射器和一个18-至21-号针头用10.5 mL适宜稀释液配制各NULOJIX小注释：如NULOJIX 粉被用一不同注射器不是提供的注射器意外地配制，溶液可能发生develop a few 半透明颗粒、遗弃任何用硅酮化注射器准备的任何溶液。
3) 为配制NULOJIX粉，从小瓶取下翻盖和用酒精棉签檫洗顶部。注射器针通过小瓶橡皮塞中心插入和稀释液(10.5 mL SWFI, NS，或D5W)流直接射至小瓶玻璃壁。
4) 为缩小泡沫形成，旋转小瓶和轻轻倒置旋转直至内容完全溶解。避免延长或激烈搅动，不要震荡。
5) 配制好溶液含belatacept浓度25 mg/mL和应清亮至稍微乳白色和无色至浅黄色。如有不透明颗粒，变色，或存在其它外来颗粒不要使用。
6) 计算配制25 mg/mL NULOJIX溶液提供总输注剂量所需总体积。25 mg/mL NULOJIX溶液的容积(in mL) = 处方剂量( mg) ÷ 25 mg/mL
7) 静脉输注前，配制好NULOJIX溶液所需容积必须用适当输注液进一步稀释(NS或D5W)。NULOJIX 应用配制：
（1）SWFI应用NS或D5W任一种进一步稀释
（2）NS应用NS进一步稀释
（3）D5W应用D5W进一步稀释
8) 从适宜大小输注容器，抽吸一容积输注液体等于为提供处方剂量配制NULOJIX溶液需要的容积。为配制用相同无硅酮一次用注射器，从小瓶抽吸需要量的belatacept溶液，这时进入输注容器，和轻轻旋转输注容器保证混合。
输注容器内最终belatacept浓度应范围从2 mg/mL至10 mg/mL。典型地，一个输注容积100 mL将适用于大多数患者和剂量，但可能用总输注容积范围从50 mL至250 mL。剩留小瓶内任何未使用溶液必须遗弃。
9) 给药前，应肉眼观察NULOJIX输注颗粒物质和变色。如观察到任何颗粒物质或变色遗弃输注。
10) 整个NULOJIX输注应历时30分钟给药和必须与输注组件和无菌，无-致热原，低-蛋白-结合滤器(孔大小0.2-1.2 μm)。
（1）配制好溶液应立即从小瓶转移至输注袋或瓶。NULOJIX输注必须NULOJIX冰冻干燥粉配制好的24小时内完成。如不立即使用，输注溶液可贮存在冰箱条件：2°-8°C(36°-46°F)和避光保护至24小时(总24小时可在室温最大4小时：20°-25°C [68°-77°F]和室光线)。
（2）输注NULOJIX在一输注线与同时输注药分开。NULOJIX不应与其它药物在相同静脉线同时输注。未曾进行物理或生化兼容性研究评价NULOJIX 与其它药物的共同给药。

3 剂型和规格
为注射冰冻干燥粉：250 mg每小瓶。

4 禁忌证
NULOJIX is contraindicated在移植接受者 who are Epstein-Barr病毒 (EBV)血清阴性或有EBV血清状态不详由于移植后淋巴组织增生疾病(PTLD)的风险, 主要涉及中枢神经系统(CNS)[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)].

5 警告和注意事项
5.1 移植后淋巴组织增生紊乱
NULOJIX-治疗患者与用基于环孢霉素[cyclosporine]方案比较患者对发生移植后淋巴组织增生疾病(PTLD)风险增加，主要涉及CNS[见不良反应(6.1)和表2]。由于免疫抑制总负荷是PTLD的风险因子，建议不要用高于推荐剂量或更频繁给药的NULOJIX和较高于推荐剂量同时免疫抑制药物[见剂量和给药方法(2.1)和警告和注意事项(5.6)]。在患者报道新或恶化神经学，认知的，或行为征象或症状时，医生应考虑PTLD。

EBV血清状态
EBV血清阴性患者与EBV血清阳性患者比较PTLD的风险较高。EBV血清阳性患者被定义为通过显示存在对病毒衣壳抗原(VCA)和EBV核抗原(EBNA)IgG抗体，有获得性免疫的证据。

开始给予NULOJIX前应确定Epstein-Barr病毒血清学，而唯有EBV血清阳性患者应接受NULOJIX。移植接受者是EBV血清阴性，或血清状态不详，不应接受NULOJIX。[见黑框警告和禁忌证(4)].

其它风险因子
对PTLD其它已知风险因子包括巨细胞病毒(CMV)感染和T-细胞-耗竭治疗。应谨慎使用T-细胞-耗竭治疗治疗急性排斥。建议预防CMV移植后至少3个月。[见警告和注意事项(5.5)].

EBV血清阳性和CMV血清阴性患者与EBV血清阳性和CMV血清阳性患者比较可能处于对PTLD风险增加 [见不良反应(6.1)]。因为CMV血清阴性患者是处于对CMV病风险增加(对PTLD一种已知风险因子)，CMV血清学对PTLD的临床意义仍有待确定；但是，当处方NULOJIX时应考虑这些发现。

5.2 免疫抑制的处理
唯有在处理移植中全身免疫抑制治疗有经验的医生应处方NULOJIX。接受药物患者应在设备齐全和配备足够的实验室和辅助医疗资源条件下处理。负责维持治疗的医生应有随访患者完整的知识[见黑框警告]。

5.3 其它恶性病
患者接受免疫抑制剂，包括NULOJIX，是处在发生恶性病，除了PTLD，包括皮肤风险增加[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。通过穿戴保护衣物限制暴露于阳光和紫外(UV)光和使用高防护因子的防晒霜。

5.4 进行性多灶性白质脑病
进行性多灶性白质脑病(PML)是一种往往迅速进展和CNS的致命性机遇性感染，是由JC病毒，一种人多瘤病毒[polyoma virus]引起的。在用NULOJIX临床试验中，接受NULOJIX在较高累积剂量患者和比推荐方案更频繁，与麦考酚酸酯(MMF)和皮质激素一起报道两例PML；一例发生在肾移植接受者和第二例发生在肝移植接受者[见警告和注意事项(5.6)]。因为PML曾与高水平总体免疫抑制关联，不应被超过NULOJIX推荐剂量和频数和同时免疫抑制药，包括MMF。

在神经学，认知，或行为征象或症状有新或恶化患者鉴别诊断中医生应考虑PML。PML通常通过脑影像诊断，通过脑脊液(CSF)聚合酶链式反应(PCR)检验JC病毒DNA，和/或脑活检。

对任何怀疑或确诊PML病例应考虑咨询专家(如，神经学家和/或传染病)。

如被诊断PML，在考虑到异基因移植物风险下应考虑减低或撤去免疫抑制。

5.5 其它严重感染
患者接受免疫抑制剂，包括NULOJIX，是处在发生细菌，病毒(巨细胞病毒[CMV]和疱疹病毒)，真菌，和原虫性感染，包括机遇性感染风险增加。这些感染可能导致严重，包括致命性，结局[见黑框警告和不良反应(6.1)]。

建议预防巨细胞病毒移植后至少3个月。建议预防移植后肺囊虫jiroveci。

结核
在临床试验中接受NULOJIX比环孢霉素患者更频繁观察到结核[见不良反应(6.1)]。开始NULOJIX前应评价患者结核和检验潜伏感染。使用NULOJIX前应开始治疗潜伏结核感染。

多瘤病毒肾病
除了JC病毒-相关PML病例[见警告和注意事项(5.4)]，曾报道多瘤病毒相关性肾病(PVAN)病例，大多数由于BK病毒感染。PVAN与严重性结局相关；包括肾功能恶化和肾移植物丢失[见不良反应(6.1)]。监视患者 可能有助于检测处在PVAN风险患者。对发生PVAN证据患者应考虑减低免疫抑制。医生还应考虑减低免疫抑制代表对有功能异基因移植物的风险。

5.6 肝移植
建议在肝移植患者中不要使用NULOJIX[见黑框警告]。在一项临床试验肝移植患者，用NULOJIX方案比任何肾移植研究中更频给予belatacep，与麦考酚酸酯(MMF)和皮质激素一起，伴与他克莫司[tacrolimus]对照组比较较高移植物丢失和死亡率。此外，两例PTLD涉及肝异基因移植物(1例死亡)和147例患者随机化至NULOJIX观察到1例PML死亡病例。在140例EBV血清阳性患者(1.4%)中报道2例PTLD。在1例接受较高于推荐剂量NULOJIX和MMF患者中报道PML的死亡病例[见警告和注意事项(5.4)]。

5.7 免疫接种
用NULOJIX治疗期间应避免使用活疫苗，包括但不限于下列：鼻内流感，麻疹，腮腺炎，风疹，口服小儿麻痹症疫苗，卡介苗[BCG]，黄热病，水痘，和TY21一种伤寒疫苗。

6 不良反应
用NULOJIX报道的最严重不良反应是：
（1）PTLD，主要 CNS PTLD,和其它恶性病 [见黑框警告和警告和注意事项(5.1, 5.3)]
（2）严重感染，包括JC病毒-相关PML和多瘤病毒肾病[见警告和注意事项(5.4, 5.5, 5.6)]

6.1 临床研究经验
下面描述资料主要来自两项随机化，阳性对照三年从头肾移植患者NULOJIX试验。在研究1和研究2中，在推荐剂量和频数研究NULOJIX[见剂量和给药方法2.1)]总共401例患者与一个环孢霉素对照方案比较。这些两项试验还包括总共403例用NULOJIX方案较高累积剂量和比推荐更频繁给药治疗的患者[见临床研究 (14.1)]。所有患者还接受巴利昔单抗诱导，麦考酚酸酯，和皮质激素。患者被治疗和随访共3年。

与推荐方案比较更高累积剂量和更频繁给药的一个NULOJIX方案中CNS PTLD，PML，和其它CNS感染更频繁观察到；所以，建议不给予比推荐剂量更高和/或更频繁给予NULOJIX [见剂量和给药方法(2.1)]。

在研究1和2中NULOJIX推荐剂量和环孢霉素对照方案患者的平均年龄为49岁，范围从18至79岁。接近70%患者是男性；67%是白人，11%是黑人，和22% 其它种族。约25%患者来自美国和75%来自其它国家。

因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

用推荐剂量和频数的NULOJIX治疗患者最常报道的不良反应发生≥20%是贫血，腹泻，泌尿道感染，周边水肿，便秘，高血压，发热，移植物功能障碍 咳嗽，恶心，呕吐，头痛，低钾血症，高钾血症，和白细胞减少。

三年自始至终对推荐的NULOJIX方案由于不良反应终止治疗患者的比例为13%和对环孢霉素治疗对照组为19%。在NULOJIX-治疗患者中导致终止的最常见不良反应为巨细胞病毒感染(1.5%)和肾移植并发症(1.5%)。

临床试验期间观察到选定的重要不良反应的资料总结如下。

移植后淋巴组织增生紊乱
直至移植后36个月移植后得到报道的淋巴组织增生紊乱(PTLD)病例在研究1和2中对NULOJIX通过合并两个NULOJIX剂量方案(804例患者)与来自第三个在肾移植(研究 3, 145例患者)

研究资料评价两个NULOJIX剂量方案相似，但略微不同，来自研究1和2患者(见表2)。来自这些三项研究NULOJIX患者的总数(949例)与来自所有三项研究合并的环孢霉素对照组(476例患者)比较。

在研究1和2中用NULOJIX推荐方案治疗的401例患者和在研究3用一个非常相似(但非-等同)NULOJIX方案治疗71例患者，有5例PTLD：3例在EBV血清阳性患者而2例在EBV血清阴性患者。5例的2例涉及CNS。

在研究1，2，和3中用NULOJIX方案治疗中用比推荐方案用更高累积剂量和更频繁给药的477例患者，有8例PTLD：2例为EBV血清阳性患者和6例为EBV血清阴性或血清状态不详患者。8例的6例存在涉及CNS。所以，建议不给予比推荐剂量更高剂量或更频给予NULOJIX。[见剂量和给药方法(2.1)和警告和注意事项(5.1).]

用环孢霉素476治疗患者的1例发生PTLD，没有涉及CNS。

所有报道至移植后36个月的PTLD病例在NULOJIX-或环孢霉素治疗患者在移植的18个月内。

总体而言，在949例用任何NULOJIX方案治疗患者中，EBV血清阴性或EBV血清状态未知患者(8/139)与EBV血清阳性(5/810例患者)患者比较，PTLD发病率是较高 9-倍。所以建议NULOJIX只在EBV血清阳性患者中使用[见黑框警告和禁忌证(4)]。

EBV血清阳性亚群
在研究1，2，和3中806例EBV血清阳性患者中有已知CMV血清状态用或NULOJIX方案治疗，百分之2(2%; 4/210)的CMV血清阴性患者发生PTLD与之比较CMV血清阳性患者为0.2%(1/596)。用NULOJIX推荐剂量方案治疗404例EBV血清阳性接受者中，99例CMV血清阴性患者中被检测到3例PTLD (3%)而303例CMV血清阳性患者中未检测到1个病例。CMV血清学作为对PTLD一种风险因子的临床意义仍有待确定；但是，当处方NULOJIX时应考虑这些发现[见警告和注意事项(5.1)].

其它恶性病
在研究1中和研究2中报道恶性病，除外非-黑色素瘤皮肤癌和PTLD，用推荐NULOJIX方案治疗患者为3.5% (14/401)和用环孢霉素对照方案治疗患者为3.7%(15/405)。用推荐NULOJIX方案治疗患者报道非-黑色素瘤皮肤癌 1.5% (6/401)而用环孢霉素治疗患者为3.7% (15/405) [见警告和注意事项(5.3)]。

进行性多灶性白质脑病
用含NULOJIX方案1096例治疗患者中曾报道两例致命性进行性多灶性白质脑病(PML)病例：一例患者在临床试验中肾移植(研究1，2，和3如上所述)和1例患者在肝移植试验(250例患者试验)。在这项试验中用推荐的NULOJIX方案治疗患者或对照方案无PML病例报道。

肾移植接受者是用NULOJIX较高累积剂量和比推荐更频繁给药, 麦考酚酸酯[mycophenolate mofetil，MMF]，和皮质激素共2年治疗方案。肝移植接受者是用6个月NULOJIX剂量方案治疗比肾移植接受者研究中更强，MMF剂量高于推荐剂量，和皮质激素[见警告和注意事项(5.4)]。

细菌，分枝杆菌，病毒，和真菌感染
传染病因根据医生的临床评估报道的不良反应。这些反应被鉴定时医生提供致病微生物。表3中显示在研究1和2中对NULOJIX推荐方案或环孢霉素对照中报道的感染，严重性感染，和已查明病因选定感染总数。接受NULOJIX患者报道真菌感染18%与之比较接受环孢霉素为22%，主要是由于皮肤和皮肤粘膜真菌感染。接受NULOJIX比环孢霉素患者中被报道结核和疱疹病毒感染更频。发生结核经过3年患者中，所有，但有1例NULOJIX患者生活在结核高发率国家[见警告和注意事项(5.5)].
 

在CNS报道的感染
在研究1和2中三年治疗后，401例治疗患者用NULOJIX推荐方案报道1例隐球菌脑膜炎[cryptococcal meningitis] 患者(0.2%)和用环孢霉素对照治疗患者中1例(0.2%)。

在研究1和2中，403例用NULOJIX较高累积剂量和比推荐更频繁给药治疗方案患者中有6例(1.5%)被报道发生CNS感染，包括2例隐球菌脑膜炎，1例有隐球菌脑膜炎的南美锥虫脑炎[Chagas encephalitis]，1例脑曲霉菌病[cerebral aspergillosis]，1例西尼罗河脑炎[West Nile encephalitis]，和1例PML(上面已讨论)。

输注反应
在研究1和2中直至3年用NULOJIX治疗患者中无过敏反应或药物超敏性报道。

用推荐剂量NULOJIX治疗患者报道5%输注-相关反应在输注1小时内，与安慰剂发生率相似。直至3年无严重事件报道。最频繁反应是低血压和高血压。

蛋白尿
在研究1和2中在移植后1个月时，用推荐NULOJIX方案治疗患者中，用尿试纸2+蛋白尿的频数为33% (130/390)和用环孢霉素对照方案治疗患者为28%(107/384)。两治疗组间2+蛋白尿频数，和移植后1和3年间频数相似(在两研究中<10%)。

在任何时间点。3+蛋白尿的发生率无差别(两研究中<4%)，和无患者经受4+蛋白尿。不知道这种早期蛋白尿增加的临床意义。

免疫原性
在被评估的398例用推荐的NULOJIX方案治疗患者检测对belatacept分子抗体，在研究1和2中(212例患者治疗至少2年)。372例患者在基线时(接受belatacept治疗前)有免疫原性评估，其中29例患者检出对抗-belatacept抗体阳性；这些患者13例对修饰的细胞毒T-淋巴细胞-关联抗原4(CTLA-4)的抗体。在这些29例患者中治疗期间抗-belatacept抗体滴度没有增高.

用NULOJIX推荐方案治疗期间8例(2%)患者发生抗体。在治疗期间发生抗体患者中，中位滴度用稀释法)为8，范围5至80。治疗期间56例患者对抗体检测阴性和在终止NULOJIX后接近7个半衰期再次评估，1例测试 抗体阳性。抗-belatacept抗体发生与belatacept清除率改变无关联。

来自6例患者与确认与belatacept分子的修饰细胞毒T-淋巴细胞-关联抗原4(CTLA-4)区结合活性样品用一种体外生物检定评估存在中和抗体。这些6患者的3个对中和抗体测试阳性。

但是，由于缺乏分析的灵敏度，中和抗体的发生可能被低估。

在研究中不能确定抗-belatacept抗体(包括中和抗-belatacept抗体)的临床影响。

数据反映在特殊分析中检验结果是对belatacept抗体阳性患者的百分率。在一种分析中观察到抗体的阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因素影响包括分析灵敏度和特异性, 分析方法学, 样品处理, 采样时间, 同时药物，和所患疾病。由于这些理由，比较对belatacept抗体发生率与对其它产品抗体的发生率可能是误导。

移植后新发作糖尿病
在研究1和2中移植后新发作糖尿病的发生率(NODAT)被定义为移植后用一种抗糖尿病药物对 ≥30天或≥2空腹血浆葡萄糖值≥126 mg/dL(7.0 mmol/L)。用对NULOJIX推荐方案治疗患者，其中在1年结束5%(14/304)发生NODAT与之比较用环孢霉素对照方案患者为10%(27/280)。但是，第三年结束时，用推荐NULOJIX方案治疗患者中累积NODAT发生率为8% (24/304)和用环孢霉素方案治疗患者中为10% (29/280) 。

高血压
研究1和2中报道血压和抗高血压药的使用。至3年，85%的NULOJIX-治疗患者和92%的环孢霉素-治疗患者中使用1种或更多抗高血压药。在移植后1年时，在用NULOJIX推荐方案治疗患者与环孢霉素对照方案比较收缩压是较低8 mmHg和舒张压是较低3 mmHg。在移植后三年时，在NULOJIX-治疗患者与环孢霉素治疗患者比较收缩压是较低6 mmHg和舒张压是较低3 mmHg。32% NULOJIX-治疗患者和37%环孢霉素-治疗患者报道高血压为一种不良反应(见表4)。

血脂异常
在研究1和2中报道总胆固醇，HDL，LDL，和甘油三酯的均值。在一年移植后这些值分别是183 mg/dL，50 mg/dL，102 mg/dL，和151 mg/dL，在401例治疗患者用NULOJIX推荐方案和在405例用环孢霉素对照方案治疗患者分别用196 mg/dL，48 mg/dL，108 mg/dL，和195 mg/dL。在移植后三年时，总胆固醇，HDL，LDL，和甘油三酯分别是176 mg/dL，49 mg/dL，100 mg/dL，和141 mg/dL，在NULOJIX-治疗患者193 mg/dL，48 mg/dL，相比用环孢霉素-治疗患者中106 mg/dL，和180 mg/dL。

在1和3年时NULOJIX-治疗患者平均甘油三酯值较低的临床意义不知道。

其它不良反应
表4内按照愿意名词下降顺序总结在研究1和2中直至三年用NULOJIX推荐方案或环孢霉素对照方案治疗患者发生频数≥10%的不良反应。

在研究1和2中来自NULOJIX-治疗患者在任何一种方案三年自始至终发生<10%选定不良反应列举如下：
免疫系统疾病：吉兰-巴雷[Guillain-Barré]综合征。
感染和虫染：见表3
胃肠道疾病：口腔炎，包括口疮性口炎(aphthous stomatitis)
损伤，中毒，和手术并发症：慢性移植物肾病，移植肾并发症, 包括伤口裂开，动静脉瘘血栓形成
血液和淋巴系统疾病：中性粒细胞减少
肾和泌尿系统疾病：肾受损，包括急性肾衰, 肾动脉狭窄，尿失禁，肾积水
血管疾病： 血肿, 淋巴囊肿
肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉骨骼痛
皮肤和皮下组织疾病：脱发, 多汗症
心脏疾病：心房纤维性颤动

7 药物相互作用
7.1 细胞色素P450底物
未曾用NULOJIX进行正规的药物相互作用研究。其它生物治疗是细胞因子或细胞因子调节剂曾显示影响体外和/或体内细胞色素P450(CYP450)酶的表达和/或功能活性。体外研究曾显示NULOJIX抑制同种免疫反应过程中某些细胞因子的生成。在肾移植患者未曾进行研究评估是否NULOJIX抑制体内细胞因子生成。尚未研究NULOJIX改变CYP450底物药物全身浓度的潜能；但是，肾移植患者接受NULOJIX表现改变疗效或不良事件伴随已知被CYP450代谢药物共同给药征象和症状事件中，临床医生应认识到这些药物改变CYP450代谢的潜能。

7.2 与麦考酚酸酯使用
研究1和2中一项药代动力学子研究，在41例患者接受固定麦考酚酸酯(MMF)剂量500 mg至1500 mg每天2次与或5 mg/kg的NULOJIX或环孢霉素，测定血浆麦考酚酸[mycophenolic acid, MPA]浓度。平均剂量-归一化MPA Cmax和AUC0-12是用NULOJIX共同给药比用环孢霉素共同给药分别接近较高20%和40%。

医生应认识到同时接受MMF患者中从环孢霉素交叉至NULOJIX或从NULOJIX交叉至环孢霉素后，MPA暴露也有潜在变化。

8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
在妊娠中不应使用NULOJIX除非权衡对母亲潜在效益大于对胎儿的潜在风险。在怀孕妇女中没有NULOJIX治疗研究。已知Belatacept跨越动物胎盘。在怀孕大鼠和兔中在剂量大于伴随最大推荐人用剂量(MRHD)10 mg/kg在治疗头一个月，根据浓度-时间曲线下面积(AUC)的暴露接近大16和19倍时，Belatacept不是致畸胎剂。

在妊娠和直至哺乳期每天给予Belatacept至雌性大鼠伴有母体毒性(感染)，小百分率母兽在剂量≥20 mg/kg( 根据AUCMRHD暴露≥3倍)导致幼崽死亡率增加(在有些母兽中达100%幼崽死亡率)。在剂量至200 mg/kg(MRHD 暴露19倍) 生存的幼崽中无异常或畸形。

体外资料表明belatacept对CD80/CD86有低结合亲和力和在啮齿类效力低于人。尽管用belatacept大鼠毒性研究在药理学饱和剂量做，大鼠和人间效力体内差别不知道。所以，大鼠毒性与人的相关和相对暴露大小的意义(大鼠：人)是不知道。

Abatacept, 一种融合蛋白不同于belatacept为2个氨基酸, 结合至相同配基(CD80/CD86)和像belatacept一样阻断T-细胞共刺激，但在啮齿类中活性比belatacept更强。所以，用阿巴西普在啮齿类鉴定的毒性，包括感染和自身免疫，可以预测在人中用belatacept治疗的不良效应[见非临床毒理学(13.2)]。

在一大鼠子代在子宫内暴露于阿巴西普和/或用阿巴西普治疗后哺乳期间和幼大鼠观察自身免疫。但是，大鼠中自身免疫与患者或在子宫内胎儿暴露的临床关联是不知道的[见非临床毒理学(13.2)].


8.3 哺乳母亲
不知道belatacept是否排泄在人乳汁或被被哺乳婴儿摄取后全身吸收。但是，belatacept被排泄在大鼠乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿中来自NULOJIX严重性不良反应的潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用
尚未确定18岁以下患者中NULOJIX的安全性和疗效。因为T细胞发育继续至青少年，在新生儿中自身免疫的潜在关注同样应用于儿童使用[见在特殊人群中使用(8.1)].

8.5 老年人使用
401例治疗患者用NULOJIX的推荐剂量方案中15%是65岁和以上，而3%是75和以上。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性和有效性总体差别，但不能排除在老年个体中更大灵敏度或较低疗效。

10 药物过量
单剂量至20 mg/kg的NULOJIX曾给予健康受试者物明显毒性效应。在肾移植患者中给予NULOJIX较高累积剂量和比推荐更频繁给药导致较高频数的CNS-相关不良反应[见不良反应(6.1)]。药物过量情况中，建议监视患者任何不良反应征象或症状和开始适当对症治疗。

11 一般描述
NULOJIXR (belatacept)，一种选择性T细胞共刺激阻断剂，是一种可溶性融合蛋白，由修饰的胞外结构区CTLA-4融合至一个人免疫球蛋白G1抗体的Fc结构区一个部分(绞链-CH2-CH3结构区)组成。Belatacept是用重组DNA技术在一个哺乳底物细胞表达系统生产。在CTLA-4的配基结合区中两个氨基酸取代(L104取代为E；A29取代为Y)。这些修饰的结果，belatacept结合至CD80和CD86 活性高于阿巴西普[abatacept], 从其衍生的母体CTLA4-免疫球蛋白(CTLA4-Ig)分子。Belatacept的分子量接近90千道尔顿。

NULOJIX是以无菌，白色或灰白色冰冻干燥粉为静脉给药供应。用前，用适宜液体配制冻干粉得到澄明至略微乳光，无色至浅黄色溶液，有pH范围7.2至7.8。冻干物配制的适宜溶液包括SWFI， 0.9% NS，或D5W [见剂量和给药方法(2.2)]。NULOJIX的每个250 mg单次-使用小瓶还含：磷酸二氢钠(34.5 mg)，氯化钠(5.8 mg)，和蔗糖(500 mg)。

12 临床药理学
12.1 作用机制
Belatacept，一种选择性T-细胞(淋巴细胞)共刺激阻断剂, 结合至CD80和CD86在抗原-提呈细胞上因此阻断CD28介导T-淋巴细胞的共刺激作用。体外，belatacept抑制T-淋巴细胞增殖和细胞因子白介素-2，干扰素-γ，白介素-4，和TNF-α的生成。激活的T-淋巴细胞是免疫排斥的主要介导物。在肾移植的非人灵长类模型中，belatacept单药治疗与媒介比较延长移植物生存和减低抗-供体的抗体生成。

12.2 药效动力学
Belatacept-介导的共刺激阻断导致被B细胞生成抗原特异性抗体生成所需的T细胞生成细胞因子的抑制作用. 在临床试验中，观察到belatacept-治疗患者与环孢霉素-治疗患者比较平均免疫球蛋白(IgG，IgM，和IgA)浓度从基线至移植后6个月和12个月更大减低。在一项开拓性子组分析中，观察到在6个月时随belatacept谷浓度增加IgG浓度下降的趋势。还是在这个开拓性子组分析中，在6个月时观察到有CNS PTLD的belatacept-治疗患者，CNS感染包括PML，其它严重感染，和恶性病与没有经受这些不良事件患者比较，有较高发生率的IgG浓度低于正常范围(<694 mg/dL)低限。用比belatacept推荐剂量更高剂量时这个观察更为明显。对有严重性感染和恶性病的环孢霉素-治疗患者也观察到相似的趋势。

但是，不知道IgG浓度低于正常较低水平和存在这些不良事件间是否有任何因果相互关系，因为分析可能被其它因素混杂(如，年龄大于60岁，接受一个扩展标准的供体肾，暴露于淋巴细胞耗竭药物) 在这项试验中在6个月时也伴随IgG低于正常较低水平。

12.3 药代动力学
表5总结了在健康成年受试者中单次10 mg/kg静脉输注后；和在肾移植患者10 mg/kg静脉输注后在12周时，和5 mg/kg静脉输注后每4周移植后在12个月时或以后belatacept的药代动力学参数。

在健康受试者中，belatacept的药代动力学是线性和单次静脉输注剂量1至20 mg/kg后对belatacept暴露正比例地增加。在从头肾移植患者和健康受试者中Belatacept的药代动力学是可比拟的。推荐方案后，移植后在初始相平均belatacept血清浓度在8周和在维持相至6个月达到稳态。在肾移植患者每月静脉输注1次10 mg/kg和5 mg/kg后，belatacept的全身积蓄分别约20%和10%。

根据924例肾移植患者直至移植后1年的群体药代动力学分析，移植后不同时间belatacept的药代动力学相似。在临床试验中，从移植后6个月至3年belatacept的谷浓度是恒定维持一致。在肾移植患者群体药代动力学分析揭示随体重增加belatacept的清除率趋向较高清除率。年龄，性别，种族，肾功能用计算的肾小球滤过率[GFR]测量)，肝功能(用白蛋白衡量)，糖尿病，和同时透析不影响belatacept的清除率。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生, 突变发生，生育力受损
没有用belatacept进行一项致癌性研究。但是，用阿巴西普(一种在啮齿类中活性更强的类似物)进行的一项鼠类致癌性研究确定CD28阻断的致癌性潜能。每周皮下注射20，65，或200 mg/kg的阿巴西普与恶性淋巴瘤(所有剂量)和乳腺肿瘤(雌性中间和高剂量)的发生率增高有关联在临床相关暴露。在这项研究中小鼠被在免疫抑制小鼠中内源性鼠类白血病和小鼠乳腺肿瘤病毒感染，分别与淋巴瘤和乳腺肿瘤发生率增高关联。尽管这些发现与临床使用NULOJIX的精确相关是未知，在临床试验中报道PTLD病例(一种B淋巴细胞恶性前或恶性增殖)。

对蛋白治疗药不要求遗传毒性试验；所以，没有用belatacept进行遗传毒性研究。

在大鼠中，剂量直至Belatacept 200 mg/kg每天(MRHD暴露25倍)对雄性或雌性生育力无不良效应。

13.2 动物毒理学和/或药理学
阿巴西普[Abatacept]，一种融合蛋白不同于belatacept为2个氨基酸，结合至同一个配体(CD80/CD86)和像belatacept一样阻断T-细胞共刺激，但在啮齿类中活性比belatacept更强。所以，用阿巴西普在啮齿类鉴定的毒性可预测在人中用belatacept 治疗的不良效应。

在大鼠中研究暴露于阿巴西普曾显示免疫系统异常包括感染的低发生率导致死亡(在幼年大鼠和妊娠大鼠中观察)以及甲状腺和胰腺的自身免疫(观察在大鼠在子宫内暴露，幼鼠或成年鼠)。在成年小鼠和猴中阿巴西普的研究，以及belatacept在成年猴未证实相似发现。

在幼鼠中观察到对机遇性感染易感性增加，很可能与记忆免疫反应的完全发育前暴露至阿巴西普有关联。在妊娠大鼠中，对机遇性感染易感性增加可能是由于在大鼠中晚妊娠/哺乳期间发生固有免疫失效[the inherent lapses in immunity]。在人临床试验中曾观察到与NULOJIX相关感染[见警告和注意事项(5.5)]。

大鼠给予阿巴西普伴随T-调节细胞明显减低(至90%)。T-调节细胞不足在人中与自身免疫有关联。跨越核心临床试验自身免疫事件发生不常见。但是，不能排除给予NULOJIX患者可能自身免疫的可能性(或在子宫内胎儿暴露于NULOJIX可能发生自身免疫)。

在一项用belatacept在食蟹猴每周给药剂量至50 mg/kg(MRHD暴露的6倍)的6-个月毒性研究和在一项用阿巴西普在成年食蟹猴每周给药剂量至50 mg/kg的1-年毒性研究，未观察到显著药物-相关毒性。可逆性药理学效应由最小短暂血清IgG减低和脾脏和/或淋巴结生发中心最小严重淋巴样耗竭组成。

5个剂量(10 mg/kg或50 mg/kg, 每周1次共5周)全身给药后，正常健康健康食蟹猴脑组织中不能检测到 belatacep。在猴中给予belatacept与媒介对照比较在脑中表达主要组织相容性复合体(MHC)类型-II抗原(免疫细胞活化的潜在标志物)细胞数增加。但是，表达CD68，CD20，CD80，和CD86某些其他细胞的分布，典型地表达MHC类型II-阳性细胞没有改变和在脑中无其它组织学变化。发现的临床关联不知道

14 临床研究
14.1 在肾移植接受者中预防器官排斥
在两项开放，随机化，多中心，阳性对照试验(研究1和研究2)评估NULOJIX在从头肾移植中的疗效和安全性。这些试验评价两种NULOJIX的给药方案，推荐剂量方案[见剂量和给药方法(2.1)]和一个方案用较高累积剂量和比推荐剂量方案更频繁给药, 与一个环孢霉素对照方案比较。所有治疗组还接受巴利昔单抗诱导，麦考酚酸酯(MMF)，和皮质激素。研究1纳入接受者活存供体和疾病供体器官标准评判标准和研究2纳入接受者的扩展评判标准供体器官。供体器官标准评判标准被定义为器官来自疾病的供体有预期的冷缺血时间<24小时和不符合定义的供体器官扩展评判标准。供体的扩展评判标准被定义疾病供体有至少以下之一：(1)供体年龄 ≥60岁；(2)供体年龄≥50 岁和其它；;或(4) 器官的预期冷缺血时间 ≥24小时。两项研究都排除接受者进行一个第一次移植其当前PRA为 ≥50%和接受者进行一个再次移植其当前PRA为 ≥30%；有HIV, 丙型肝炎，或evidence of当前乙型肝炎感染证据的接受者；有活动性结核接受者；和难以得到静脉的接受者。有较高累积剂量和更频繁给药的NULOJIX 方案伴随更多疗效失败。建议不用较高剂量和/或更频繁给予NULOJIX [见剂量和给药方法(2.1)，警告和注意事项(5.1)，和不良反应(6.1)]。

推荐的NULOJIX方案由10 mg/kg剂量给药第1天(移植当天，移植前)，第5天(第1天给药后接近96小时)，第2和4周结束；然后每4周直至移植后第12周组成。 移植后第16周时开始，每4周(加或减3天)给予NULOJIX维持剂量5 mg/kg。历时30分钟静脉输注给予NULOJIX。[见剂量和给药方法(2.1)].在研究1和2中展示对NULOJIX推荐方案和环孢霉素方案疗效资料。

研究1：在研究1中接受者活存供体和标准评判标准的疾病供体肾脏，纳入666例患者，随机化，和移植：226例至对NULOJIX推荐方案，219例至有较高累积剂量和比推荐更频繁给药的NULOJIX方案，和221例至 环孢霉素对照方案。中位年龄为45岁；58%供体器官来自活患者；69%研究人群为男性；61%患者为白人，8%为黑人/非洲美国人，31%被分类为其它种族，和27%移植前有糖尿病。在所有治疗组中延迟移植物功能的发生率相似(14%至18%)。

治疗第一年结束时，接受NULOJIX推荐方案患者19%发生过早终止而环孢霉素方案患者为19%。接受NULOJIX推荐方案患者, 10%由于缺乏疗效终止，5%由于不良事件，和其它原因4%。

接受环孢霉素方案患者中，9%由于不良事件终止，5%由于缺乏疗效，和5%因其他理由。

在三年结束时，接受NULOJIX推荐方案患者25%和接受环孢霉素方案患者34%已终止治疗。接受NULOJIX推荐方案患者中, 12%由于缺乏疗效终止，7%由于不良事件，和6%因其他理。接受环孢霉素方案患者中，15%由于不良事件终止，8%由于缺乏疗效，和11%因其他理由。

疗效的评估
表6总结了研究1用NULOJIX推荐剂量方案治疗与环孢霉素对照方案1和3年后结果。在1年时疗效失败被定义为活检证明急性排斥(BPAR)，移植物丢失，死亡，或失访的发生数。BPAR被定义为被一位中央病理学家对活检因任何理由组织学上确认急性排斥，是或否伴临床排斥征象。还分开评估患者和移植物生存。

在研究1中，用推荐NULOJIX方案治疗比环孢霉素方案患者在1年和3年时BPAR率较高。其中用NULOJIX经历BPAR患者3个月经历70% BPAR，和6个月时84%经历BPAR。至3年时，跨越治疗组发生复发性活检证明急性排斥[BPAR]频率相似(<3%)。两个治疗组BPAR组分只由活检确定(亚临床方案确定急性排斥)均为5%。用推荐的NULOJIX方案治疗患者经受BPAR事件被分类为Banff级别IIb或更高(在一年时6%[14/226]和在3年时7%[15/226]) 与环孢霉素方案治疗患者(在1年时2%[4/221]和3年时2%[5/221])比较更频。还有，在NULOJIX-治疗患者中用T-细胞耗竭治疗治疗BPAR发作(10%；23/226)比较环孢霉素-治疗患者(2%; 5/221)更频繁使用。在12个月时, NULOJIX治疗患者中有或无BPAR史患者间平均计算的肾小球滤过率(GFR)的差别为19 mL/min/1.73平方米与之比较，环孢霉素-治疗患者中为7 mL/min/1.73平方米。至3年时，有BPAR史NULOJIX-治疗患者22%(11/50)经受移植物丢失和/或死亡与之比较，有BPAR史环孢霉素-治疗患者为10%(3/31)；在该时间点，10%(5/50)的ULOJIX-治疗患者经受移植物丢失和12%(6/50)的NULOJIX-治疗患者BPAR发作后死亡，而7% (2/31)的环孢霉素-治疗患者经受移植物丢失和7%(2/31)的环孢霉素-治疗患者BPAR发作后死亡。对NULOJIX推荐方案和环孢霉素供体-特异性抗体总发生率分别为5%和11%，直至移植后36个月。

用NULOJIX治疗比环孢霉素患者，有活检证明急性排斥[BPAR]患者相比无BPAR患者的GFR差别较大。在一年时BPAR后平均GFR在NULOJIX(49 mL/min/1.73平方米)和环孢霉素治疗患者(43 mL/min/1.73平方米)二者相似。由于经受BPAR患者数有限，肾血流动力学的差异(和，因此，GFR)跨越维持免疫抑制方案，和治疗方案BPAR后的高转换率，BPAR，GFR，和患者和移植物生存间相互关系不清楚。

在EBV血清阳性亚群中疗效的评估
建议NULOJIX只为EBV血清阳性患者使用[见适应证和用途(1.2)].

在研究1中，移植前接近87%患者为EBV血清阳性。在EBV血清阳性亚群中疗效结果与在研究总人群中一致。

至1年，用推荐NULOJIX方案治疗患者中EBV血清阳性人群中疗效失败率为21%(42/202)和在用环孢霉素治疗患者中为17%(31/184)(差别=4%, 97.3%CI[−4.8, 12.8])。在NULOJIX-治疗患者中患者和移植物生存为98%(198/202)而在环孢霉素-治疗患者为92%(170/184)(差别=5.6%, 97.3% CI [0.8, 10.4])。

至3年，两治疗组疗效失败为25%而在NULOJIX-治疗患者中患者和移植物生存为94%(187/202)与之比较环孢霉素-治疗患者为88% (162/184) (差别=4.6%，97.3% CI [−2.1, 11.3])。

肾小球滤过率(GFR)的评估
在1和2年测定和在移植后1，2，和3年用肾病中饮食的修改(MDRD)公式计算肾小球滤过率(GFR)。如表7所示，在所有时间点用推荐NULOJIX方案治疗患者与用环孢霉素对照方案治疗患者比较，测量的和计算的GFR都较高。如图1中所示，在移植后头一月，GFR中差别是明显而维持直至3年(36个月)。3和36个月间计算的均数GFR的变化的分析显示对NULOJIX-治疗患者增加0.8 mL/min/年(95% CI [−0.2，1.8])而对环孢霉素-治疗患者减低2.2 mL/min/年(95% CI [−3.2, −1.2]).

图1: 计算的(MDRD) GFR直至36个月；研究1：活存的接受者和供体肾脏标准评判标准减低

慢性移植肾肾病(CAN)的评估
在一年时慢性移植肾肾病(CAN)的患病率如同Banff的97分类系统定义，用推荐NULOJIX方案治疗患者为24%(54/226)中而用环孢霉素对照方案治疗患者为32%(71/219)。移植后头一年后未评价CAN。不知道这个发现的临床意义.

研究2：扩展供体肾脏评判标准的接受者
在研究2中，纳入543例患者，随机化，和t移植：175例至NULOJIX推荐方案，184例至有较高累积剂量和比推荐更频繁给药的NULOJIX方案，和184例至环孢霉素对照方案。中位年龄为58 岁；67%研究人群为男性；75%患者为白人，13%为黑人/非洲美国人，12%被分类为其它种族；和29%移植前有糖尿病。在所有治疗组中延迟移植物功能的发生率相似(47%至49%)。

从治疗第1年结束时过早终止发生在25%的接受NULOJIX推荐方案患者和30%的接受环孢霉素对照方案患者。接受NULOJIX推荐方案患者中14%由于不良事件终止，9%由于缺乏疗效，和2%为其他原因。接受环孢霉素方案患者中，17% 由于不良事件， 7%由于缺乏疗效，和6%为其它原因终止治疗。

至3年结束时，35%的接受NULOJIX推荐方案患者和44%的接受环孢霉素方案患者从治疗终止。接受NULOJIX推荐方案患者中，20%由于不良事件，9%由，和10%其他理由终止。

疗效的评估
表8总结了研究2用NULOJIX推荐给药方案和环孢霉素对照方案1和3年治疗后的结果。在1年时，疗效失败被定义为活检证明急性排斥(BPAR)的发生数，移植物丢失，死亡，或失访数。BPAR被定义为被一位中央病理学家对活检因任何理由组织学上确认急性排斥，是或否伴临床排斥征象。还评估患者和移植物生存。

表8：对研究2至1和3年疗效结果：

在研究2中， 在1年时，用3个月时为62%和6个月时经受BPAR为76%。至3年时，跨越治疗组出现复发BPAR 频率相似(<3%). 在两治疗组中只用活检确定BPAR组分(亚临床方案确定急性排斥)都是5%。

推荐的NULOJIX方案组经受BPAR被分类为Banff级别IIb或更高患者比例相似(在1年时5%[9/175]和在3年时6% [10/175])与之比较，环孢霉素方案治疗患者(1年时4% [7/184]和3年时5%[9/184])。还有，在NULOJIX治疗患者(5%或9/175)与环孢霉素-治疗患者(4%或7/184)比较治疗任何BPAR发作用T-细胞耗竭治疗频数相似。在12个月时，NULOJIX-治疗患者中有或无BPAR史患者间平均计算的GFR差别为10 mL/min/1.73平方米与之比较，环孢霉素-治疗患者中为14 mL/min/1.73平方米。至3年时，有BPAR史NULOJIX-治疗患者经受移植物丢失和/或死亡为24%(10/42)，与之比较有BPAR史环孢霉素-治疗患者为31%(13/42)；在该时间点，17%(7/42)的NULOJIX-治疗患者经受移植物丢失和14%(6/42)NULOJIX-治疗患者BPAR发作后
死亡，而19%(8/42)的环孢霉素-治疗患者经受移植物丢失和19%(8/42)的环孢霉素-治疗患者BPAR发作后死亡。对NULOJIX推荐方案和环孢霉素供体-特异性抗体总发生率分别为6%和15%，直至移植后36个月。

在1年时，NULOJIX患者中BPAR后平均GFR为36 mL/min/1.73平方米而环孢霉素-治疗患者24 mL/min/1.73 平方米。由于经受BPAR，肾血流动力学的差异患者数有限(和，因此，GFR)跨越维持 免疫抑制方案，和BPAR后高率的转换治疗方案BPAR，GFR，和患者和移植物生存相互关系不清楚。.

在EBV血清阳性亚群中疗效的评估
建议NULOJIX只用于EBV血清阳性患者[见适应证和用途(1.2)]。

在研究2中， 移植前接近91%患者为EBV血清阳性。在EBV血清阳性亚群中与研究总人群中疗效结果一致。

至1年时，用推荐NULOJIX方案治疗患者中在EBV血清阳性人群疗效失败率为29%(45/156)而在用环孢霉素治疗患者中为28%(47/168)(差别=0.8%，97.3% CI[−10.3, 11.9])。在NULOJIX-治疗患者EBV血清阳性人群中患者和移植物生存率为89%(139/156)而环孢霉素-治疗患者为86%(144/168)(差别=3.4%，97.3% CI[−4.7，11.5])。

至3年，在NULOJIX-治疗患者中疗效失败为35%(54/156)而环孢霉素-治疗患者为36%(61/168)。在NULOJIX-治疗患者中患者和移植物生存为83%(130/156)与之比较环孢霉素治疗患者为77%(130/168)(差别=5.9%，97.3% CI [−3.8, 15.6])。

肾小球滤过率(GFR)的评估
在1和2年测定肾小球滤过率(GFR)并在移植后1，2，和3年用在肾病中饮食的修改(MDRD)公式被计算。如表9内所示, 在所有时间点，用推荐NULOJIX方案治疗患者与用环孢霉素对照方案治疗患者比较，测量和计算的GFR二者都较高。如图2中显示，在移植后头1个月GFR中差别明显而维持直至3年(36个月)。3个月和36个月间计算的平均GFR变化的分析显示对NULOJIX-治疗患者减低0.8 mL/min/年(95% CI [−1.9, 0.3]) 而对环孢霉素-治疗患者减低2.0 mL/min/年(95% CI [−3.1，−0.8])。
表9：对研究2测量的和计算的GFR：

图2直至36个月计算的(MDRD)GFR；研究2：扩展供体肾脏评判标准的接受者

慢性移植肾肾病(CAN)的评估
在一年时慢性移植肾肾病(CAN)的患病率如同Banff的97分类系统定义，用推荐NULOJIX方案治疗患者中为46%(80/174例)和用环孢霉素对照方案治疗患者为52%(95/184例)。移植后头一年后未评价CAN。不知道这个发现的临床意义。

16 如何供应/贮存和处置
为静脉输注NULOJIXR (belatacept冰冻干燥粉以单次使用小瓶与无硅酮一次用注射器以以下包装结构供应：

16.1 贮存
NULOJIX冰冻干燥粉贮存在冰箱在2°-8°C(36°-46°F)。用前贮存在原纸盒内避光保护NULOJIX 。

应立即转移配制好溶液从小瓶至输注袋或瓶。必须在NULOJIX冰冻干燥粉的构成24小时内完成输注NULOJIX。如不立即使用，输注溶液可贮存在冰箱条件：2°-8°C (36°-46°F)至24小时(总24小时可在室温: 20°-25°C [68°-77°F]和室光线下最大4小时) [见剂量和给药方法(2.2)]