Linzess(利那洛肽[linaclotide])使用说明书2012年第一版
批准日期：2012年8月30日；公司：Ironwood Pharmaceuticals，Inc.和Forest Laboratories，Inc.

FDA的药物评价和研究中心药物评价第III室副主任Victoria Kusiak，M.D.说：“没有一种药物对所有被这些胃肠道疾病对患这些病的所有患者，没有一个药物有效” “新治疗的可供利用性,患者和它们的医生可对其情况最适宜治疗。”


处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用LINZESS所需所有资料。请参阅下文为LINZESS的完整处方资料
LINZESS (利那洛肽linaclotide)胶囊，为口服使用
美国初次批准：2012
 适应证和用途
LINZESS是一种鸟苷酸环化酶-C 激动剂适用于在成年中为治疗：
（1）有便秘肠易激综合征(IBS-C) (1.1)
（2）慢性特发性便秘(CIC) (1.2)

剂量和给药方法
（1）IBS-C：290 μg口服每天1次(2.1)
（2）CIC：145 μg 口服每天1次(2.2)
（3）空胃服用首次餐至少30分前。(2.1，2.2)

剂型和规格
胶囊：145 μg和290 μg(3)

禁忌证
（1）患儿至6岁。(4)
（2）患者有已知或怀疑 机械性胃肠道梗阻 (4)

黑框警告和注意事项
（1）腹泻:患者可能经受严重腹泻。不用或停止LINZESS。(5.2)

不良反应
在IBS-C或CIC患者中报道的最常见不良反应(发生率至少2%)是腹泻，腹痛，胀气和腹胀. (6.1)

为报告怀疑不良反应，联系Forest Pharmaceuticals，Inc.公司电话1- 800- 678-1605或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 有便秘肠易激综合征(IBS-C)
LINZESS (利那洛肽)适用于在成年中为有便秘肠易激综合征(IBS-C)的治疗。

1.2 慢性特发性便秘(CIC)
LINZESS是适用于在成年慢性特发性便秘(CIC)的治疗。

2 剂量和给药方法
2.1 有便秘肠易激综合征(IBS-C)
LINZESS的推荐剂量是290 μgtaken 口服每天1次on an empty stomach,至少30 minutes prior to the first meal of the day.

2.2 慢性特发性便秘(CIC)
LINZESS的推荐剂量是145 μg在空胃服用口服每天1次，在当天首餐前至少30分钟。

2.3 重要给药指导
整吞胶囊；不要掰开或嚼碎。

3 剂型和规格
（1）145μg胶囊白色至灰白色不透明的灰色印记“FL 145”
（2）290μg胶囊白色至灰白色不透明的灰色印记“FL 290”

4 禁忌证
LINZESS在以下情况禁忌：
（1）患儿直至6岁[见黑框警告和注意事项(5.1)，特殊人群中使用(8.4)和非临床毒理学(13.2)]
（2）患者有已知或怀疑机械性胃肠道梗阻。

5 黑框警告和注意事项
5.1 儿童风险
在患儿直至6岁LINZESS是禁忌的。在非临床研究中，在幼年小鼠中(1至3周龄小鼠；约等于人患儿小于2岁)给予1或2次每天口服剂量利那洛肽后死亡发生在24小时内[见禁忌证(4)，特殊人群中使用(8.4)和非临床毒理学(13.2)]。
在6至17岁患者中避免使用LINZESS.利那洛肽不致死亡在较年长幼小鼠中(约等于人年龄12至17岁)。虽然 在较年长幼小鼠中没有死亡，给予年青幼小鼠死亡和在青少年患者中缺乏临床安全性和疗效数据，在6至17岁患者中避免使用LINZESS。[见特殊人群中使用(8.4)和非临床毒理学(13.2)]。

5.2 腹泻
在合并IBS-C和CIC双盲安慰剂对照试验中腹泻是LINZESS-治疗患者最常见不良反应。LINZESS-治疗患者报道的严重腹泻为2%。I BS-C和CIC人群间腹泻的发生率相似[见不良反应(6.1)]。
如发生严重腹泻指导患者停止LINZESS和联系其医疗保健提供者，应考虑暂停给药[见患者咨询信息(17)]。

6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
临床发展期间，约2570例，2040例，和1220例患者用或IBS-C或CIC用LINZESS分别治疗共6个月或更长，1年或更长，和18个月或更长(不是相互排斥的)。

有便秘肠易激综合征(IBS-C)
最常见不良反应
以下描述数据反映对LINZESS暴露在两项安慰剂对照临床试验涉及1605例有IBS-C成年患者(试验1和2)。患者被随机在空胃接受安慰剂或290 μg的LINZESS每天1次直至26周。治疗组间人口统计指标特征有可比性[见临床研究(14.1)]。表1提供在IBS-C患者LINZESS治疗组中报道的发生率至少2%和发生率大于安慰剂组的不良反应。
腹泻
在合并的IBS-C关键性安慰剂对照试验中腹泻是LINZESS-治疗患者最常报道的不良反应。在这些试验中，20%的LINZESS-治疗患者报道腹泻与之相比安慰剂-治疗患者为3%。LINZESS-治疗患者报道严重腹泻为的2%相比安慰剂-治疗患者低于1%，和由于腹泻5%的LINZESS-治疗患者终止相比安慰剂-治疗患者低于1% 。报道的大多数腹泻病例在LINZESS治疗的头2周内开始。在LINZESS治疗组中大便失禁和脱水各报道少于或等于1%患者[见黑框警告和注意事项(5.2)]。

不良反应导致终止
在安慰剂对照试验中有IBS-C患者，用LINZESS治疗患者的9%和用安慰剂治疗患者的3%由于不良反应提早终止。在LINZESS治疗组中，由于不良反应终止最常见理由是腹泻(5%)和腹痛(1%)。与之比较，在安慰剂组患者由于腹泻或腹痛撤出低于1%。

不良反应导致剂量减低
在开发，长期试验中，2147例有IBS-C患者接受290 μg的LINZESS每天直至18个月。在这些试验中，29%患者继发于不良反应有剂量减低或暂停，其大多数为腹泻或其他GI不良反应。

其他不良反应
在LINZESS治疗组中IBS-C患者报道至少1%和低于2%不良反应和发生率大于安慰剂治疗组按机体系统被列入下面：
胃肠道疾病：胃食管反流病，呕吐
一般疾病和给药部位情况：疲劳

其他不良事件
在安慰剂对照试验中LINZESS-治疗患者有BS-C患者低于1%和no 安慰剂-治疗患者报道的便血；在任何一个治疗组没有患者报道黑便。低于1%的LINZESS-治疗和安慰剂-治疗患者报道过敏反应，荨麻疹[urticaria]，或hives[荨麻疹]为不良事件。
 
慢性特发性便秘(CIC)
最常见不良反应
以下描述数据反映在1275例有CIC成年患者(试验3和4)两项双盲安慰剂对照临床试验对LINZESS暴露。患者被随机空胃接受安慰剂或145 μg的LINZESS或290 μg的LINZESS每天1次，至少12周。LINZESS治疗组和安慰剂二者间人口统计指标特征是有可比性[见临床研究(14.2)]。只展示推荐LINZESS 145 μg剂量和安慰剂的数据。表2提供在145 μg的LINZESS治疗组至少2% of CIC患者和发生率大于安慰剂治疗组报道的不良反应发生率。
腹泻
在两项合并安慰剂对照CIC试验LINZESS-治疗患者腹泻是最常报道的不良反应。在这些试验中，16%的LINZESS-治疗患者报道腹泻与之比较安慰剂-治疗患者为5%。LINZESS- 145 μg治疗患者报道2%严重腹泻相比安慰剂-治疗患者低于1%，和5%的LINZESS-治疗患者由于腹泻终止相比安慰剂-治疗患者低于1%。The majority of报道腹泻病例大多数在LINZESS治疗的2周内开始。在LINZESS治疗组中报道1%患者大便失禁，相比较安慰剂组低于1%。在LINZESS治疗组中报道低于1%患者脱水[见黑框警告和注意事项(5.2)]。

不良反应导致终止
在安慰剂对照试验中有CIC患者8%用LINZESS治疗患者f和4%的用安慰剂治疗患者由于不良反应提早终止。在145 μgLINZESS治疗组，由于不良反应最常见终止理由是腹泻(5%)和腹痛(1%)，与之比较，安慰剂组由于腹泻或腹痛撤出低于1%患者。

不良反应导致剂量减低
在开发，长期试验中，1129例有CIC患者每天接受290 μg的LINZESS直至18个月。在这些试验中，27%患者有剂量减少或继发于不良反应暂停，其大多数是腹泻或其他GI不良反应。

其他不良反应
在CIC患者145 μg的LINZESS治疗组报道的不良反应为至少1%和低于2%和发生率大于安慰剂治疗组按机体系统被列如下：
胃肠道疾病：消化不良，大便失禁
感染和虫染：病毒性肠胃炎
 
其他不良事件
在安慰剂对照试验中在有CIC患者LINZESS-治疗和安慰剂-治疗患者二者报道的直肠出血，便血或黑便低于1%。LINZESS-治疗和安慰剂-治疗患者报道的过敏反应，荨麻疹作为不良事件低于1%。

7 药物相互作用
尚未用LINZESS进行药物-药物相互作用研究。给予推荐临床剂量后血浆中不能检测到利那洛肽及其活性代谢物；因此，预计无全身药物-药物相互作用或通过血浆蛋白结合利那洛肽或其代谢物介导的药物相互作用 [见临床药理学(12.3)]。
根据体外研究结果利那洛肽与细胞色素P450酶系统不相互作用。此外，利那洛肽不是外流转运蛋白P糖蛋白(P-gp)的底物也不是其抑制剂。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
风险总结 在妊娠妇女中没有用LINZESS的适当和对照良好研究。在动物发育研究中，只有在母体毒性和利那洛肽的剂量远较高于最大推荐人用剂量时观察到不良胎儿效应。妊娠期间只有如果潜在获益胜过对胎儿潜在风险是才应使用LINZESS。
动物数据 在大鼠，兔和小鼠中研究利那洛肽引起致畸胎效应的潜能。大鼠口服给予直至100,000 μg/kg/day和在兔中40,000 μg/kg/day不产生母体毒性和对胚胎-胎畜发育无影响。在小鼠中，口服剂量水平至少40,000 μg/kg/day产生严重母体毒性包括死亡，子宫重力和台数重量减轻，和对胎鼠形态学影响。口服剂量5000 μg/kg/day不产生母体毒性或对小鼠中胚胎-胎鼠发育任何不良影响。
根据一位60-kg体重最大推荐人用剂量是约5 μg/kg/day。在动物中测试剂量水平对利那洛肽达到的全身暴露有限(在大鼠，兔和小鼠在最高剂量水平AUC分别 = 40，640,和25 ng•hr/mL)，而在人中无可检测到暴露。因此，为评价相对暴露不应直接比较动物和人剂量 。

8.3 哺乳母亲
不知道利那洛肽是否排泄在人乳汁中；但是，推荐临床剂量给药后血浆中没有可测量到的利那洛肽及其活性代谢物[见临床药理学(12.3)]。
当LINZESS被给予哺乳妇女时应谨慎对待[见禁忌证(4)，黑框警告和注意事项(5.1)和特殊人群中使用(8.4)]。

8.4 儿童使用
尚未确定在患儿中的安全性和有效性。
LINZESS在患儿直至6岁是禁忌。在非临床研究中，死亡发生在24小时内在幼年小鼠(1至3周龄-小鼠中；约等于人患儿小于2岁)给予1或2次每天口服剂量利那洛肽后[见禁忌证(4)，黑框警告和注意事项(5.1)和非临床毒理学(13.2)]。
在6至17岁患者中避免使用LINZESS。在较年长幼小鼠中(约等于人年龄12至17岁)利那洛肽不致死亡。 虽然在较年长幼小鼠中没有死亡，在年轻幼小鼠死亡而儿童患者缺乏临床安全性和疗效数据，在6至17岁患者中避免使用LINZESS[见黑框警告和注意事项(5.1)和非临床毒理学(13.2)]。

8.5 老年人使用
有便秘肠易激综合征(IBS-C)在LINZESS的安慰剂对照临床研究1605例BS-C患者中，85例(5%)为至少65岁，而20例(1%)为至少75岁。LINZESS的临床研究未包括足够数目年龄65岁和以上受试者不能确定他们的反应是否与较年轻受试者的反应不同。
慢性特发性便秘(CIC) 在LINZESS的安慰剂对照临床研究1275例CIC患者中of，155例(12%)为至少65岁，而30例(2%)为至少75岁。LINZESS的临床试验没有包括足够数目年龄65和以上受试者不能确定他们的反应是否与较年轻受试者是否不同。

8.6 肝或肾受损
无需根据肝或肾功能调整剂量[见临床药理学(12.3)]。

10 药物过量
用LINZESS过量的经验有限。LINZESS的临床发展计划期间，22例健康志愿者被给予单剂量2897 μg；在这些受试者中安全性图形与总体LINZESS-治疗人群一致，腹泻最常报道的不良反应。

11 一般描述
LINZESS (利那洛肽[linaclotide])是一种鸟苷酸环化酶-C激动剂。利那洛肽 是一个14-氨基酸肽有以下化学名：L-cysteinyl-L-cysteinyl-L-glutamyl-L-tyrosyl-L-cysteinyl-L-cysteinyl-Lasparaginyl-L-prolyl-L-alanyl-L-cysteinyl-L-threonyl-glycyl-L-cysteinyl-L-tyrosine，cyclic (1-6)，(2-10)，(513)-tris (disulfide)。
利那洛肽的分子式是C59H79N15O21S6和分子量是1526.8。下面显示的氨基酸序列：
 
利那洛肽是一种无定形，白至灰白色粉。略微溶于水和氯化钠水溶液(0.9%)。LINZESS含利那洛肽-包膜珠在硬明胶胶囊内。可得到LINZESS 145 μg和290 μg胶囊为口服给药。
LINZESS胶囊的无活性成分包括：氯化钙二水合物，L-亮氨酸，羟丙甲纤维素，微晶纤维素，明胶，和二氧化钛。

12 临床药理学
12.1 作用机制
利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶-C(GC-C)激动剂。Both 利那洛肽及其活性代谢物与GCC结合和局部作用于小肠上皮管腔表面上。GC-C的激活导致细胞内和细胞外环磷酸鸟苷(cGMP)浓度都增高。细胞内cGMP升高刺激氯离子和碳酸氢根的分泌进入肠腔，主要是通过激活的囊性纤维化跨膜电导调节器(CFTR)离子通道，导致小肠液体增加和加速通过。在动物模型中，利那洛肽曾显示to both 加速GI通过和减低小肠疼痛。利那洛肽在动物中诱导内脏疼痛减轻被认为是细胞外cGMP增加所介导，被证明是减低痛觉神经的活动。

12.2 药效学
虽然在临床研究中尚未在人中完全评价LINZESS的药理学效应，LINZESS曾显示用Bristol粪便形成计分(BSFS)和增加粪便频数测定大便的一致性变化。

12.3 药代动力学
吸收
口服给药后LINZESS吸收少生物利用度低。口服剂量145 μg或290 μg给药后利那洛肽及其活性代谢物的浓度血浆中低于定量低限。因此，不能计算标准药代动力学参数例如曲线下面积(AUC)，最高浓度(Cmax)，和半衰期(t½)。
分布
鉴于利那洛肽治疗的口服剂量的血药浓度，是无法衡量的，预计利那洛肽分布至组织很少。
代谢
利那洛肽在胃肠道内通过丢失末端酪氨酸部分被代谢为其主要，活性代谢物。利那洛肽及其代谢物在小肠腔内被蛋白解降解为较小肽和天然存在氨基酸。
消除
进食和空腹受试者每天给予290 μg的LINZESS共7天后在粪样品中回收活性肽平均约5% (空腹)和约3% (进食)和实际上所有为活性代谢物。
食物影响
在一项交叉研究中，18例健康受试者在进食和非进食状态给予LINZESS 290 μg共7天。血浆中没有检测到利那洛肽活其活性代谢物。在高脂肪早餐后立即服用LINZESS比空腹状态服用导致松散便和排便频数较高 [见剂量和给药方法(2.1，2.2)]。在临床试验中，在早餐前至少30分钟空胃给予LINZESS。
特殊人群
年龄和性别
尚未进行临床研究确定年龄和性别对LINZESS药代动力学的影响。关于患者年龄65岁和以上信息见特殊人群中使用(8.5)。
肝受损
未曾在有肝受损患者中专门研究LINZESS。预计肝受损不影响母药或其代谢物的代谢或清除因为利那洛肽在胃肠道内被代谢[见特殊人群中使用(8.6)]。
肾受损
未曾在有肾受损患者中专门研究LINZESS。预计肾受损不影响未曾在有肝受损患者中专门研究LINZESS 的清除因为利那洛肽口服给药后全身利用度低和它在胃肠道内被代谢[见特殊人群中使用(8.6)]。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，和生育能力受损 
癌发生
在2-年致癌性研究中，利那洛肽在大鼠中在剂量达3500 μg/kg/day或在小鼠中剂量达6000 μg/kg/day不是致肿瘤。根据一位60-kg体重最大推荐人用剂量约5 μg/kg/day。在动物中测试剂量水平达到对利那洛肽全身暴露有限，而在人中无可检测到的暴露。因此，为评价相对暴露动物和人不应直接比较。
突变发生
在一项体外细菌回复突变(Ames)试验。或在培养人外周血淋巴细胞体内染色体畸变试验利那洛肽不是遗传毒性。
生育能力受损
在雄性和雌性大鼠中口服剂量达100,000 μg/kg/day，利那洛肽对生育能力或生殖功能没有影响。

13.2 动物毒理学和/或药理学
在幼小鼠两项分离毒理学研究中利那洛肽致死亡.，这些死亡机制不知道[见禁忌证(4)和黑框警告和注意事项(5.1)]。
利那洛肽在新生小鼠，产后第7天开始口服给予1或2每天剂量10 μg/kg/day，致死亡。在产后第14天幼小鼠单次口服给予(100 μg/kg)和产后第21(600 μg/kg)观察到死亡。在小鼠确定小鼠年龄约等于人婴儿和小于2岁儿童。在对照组无死亡。对小鼠21天龄和6周龄间当前无资料。在一项在较老6 周龄幼年小鼠研究在剂量20,000 μg/kg/day共28天利那洛肽不引起死亡(约等于人年龄12至17岁)。在成年 小鼠，大鼠，兔和后在剂量水平达5,000 μg/kg/day利那洛肽不致死亡。根据一位60kg体重，在成年中最大推荐剂量约为5 μg/kg/day，为评价相对暴露不应直接比较利那洛肽动物和人剂量[见非临床毒理学(13.1)]。

14 临床研究
14.1 有便秘肠易激综合征(IBS-C)
在两项双盲，安慰剂对照，随机，多中心在成年患者(试验1和2)确定为处理IBS-C的症状LINZESS的疗效。在试验1中总共800例患者和在试验2中804例患者[总体平均年龄44岁(范围18 – 87岁有5%至少65岁)，90%女性，77% 白人，19% 黑人，和12%西班牙裔]接受用LINZESS 290 μg或安慰剂治疗每天1次和评价疗效。所有患者符合对IBS的Rome II标准和被要求，在2周基线期时，符合以下标准：
（1）在0到10点的数字评定量表上平均腹部疼痛计分至少3。
（2）完全自发排便少于3次(CSBMs)每周[一次CSBM是伴随完全排泄的感觉的自发排便(SBM)；一次SBM是没有使用缓泻剂发生排便]，和
（3）每周少于或等于5次SBMs。

至头12周试验设计相同，而试验1其后不同只是包括一个4-周随机撤出(RW)期，和试验2继续另外14周(总共26周)双盲治疗。试验期间，允许患者继续稳定剂量的軟便劑(bulk laxatives)或大便软化剂但不允许服用泻药，铋，促动力剂，或治疗IBS-C或慢性便秘其他药物。
用总体反应者分析和终点从基线变化评估LINZESS的疗效。对终点结果是根据通过患者在日记每天提供信息。
反应者主要疗效4项终点是根据某个患者是对或头12周的至少9周治疗或头12周治疗中至少6周的一个每周反应者。对9/12周组合主要反应者终点，患者平均腹痛从基线必须至少减轻30%，至少3次CSBMs和从基线增加至少1次CSBM，所有在同一周内，对头12周治疗至少9周。9/12周组合反应者终点的2个组分的每一个，腹痛和CSBMs，也是一个主要终点。
对于6/12周组合主要反应者终点，一例患者平均腹痛必须有从基线减低至少30%和CSBM从基线增加至少1次，所有在相同周，头12周治疗的至少6周。对这个分析将被考虑为一个反应者，患者必须没有至少3次CSBMs每周。
表3和4中分别显示对9/12周疗效结果和6 /12周反应者终点。在两项试验中，患者群是对LINZESS 290 μg反应者的比例是统计上明显较高与安慰剂。



 在每一项试验中，治疗期间的头12-周都见到腹痛和CSBM频数从基线改善。在11-点腹痛计分从基线的变化，在头一周中LINZESS 290 μg开始与安慰剂分离。在6 - 9周时见到最大效应和维持直至研究结束。在第12周时与安慰剂平均治疗差别在两个试验中在疼痛积分减低约1.0点(用11-点计分)。在两项试验中对CSBM频数最大效应发生在头一周中，而在第12周CSBM频数从基线的变化，安慰剂和LINZESS间差别约为1.5 CSBMs每周。
在试验1中4-周随机撤出期时，接受LINZESS患者12-周治疗期时被再-随机接受安慰剂或继续用LINZESS 290 μg治疗。在LINZESS-治疗患者中再-随机至安慰剂，CSBM频数和腹部疼痛的严重程度在1周内返回基线和与基线比较不导致变坏。继续用LINZESS患者另外4周期间维持其对治疗反应。用安慰剂患者被分配至LINZESS有CSBM频数和腹痛水平增加是与服用LINZESS治疗期时患者观察到的水平相似。

14.2 慢性特发性便秘(CIC)
在两项成年患者(试验3和4)双盲，安慰剂对照，随机，多中心临床试验中确定LINZESS为处理的症状CIC的疗效。在试验3中总共642例患者和在试验4中630例患者[总体平均年龄48岁(范围18 – 85岁有12%至少65岁)，89%女性，76%白人，22%黑人，10%西班牙裔]接受用LINZESS 145 μg，290 μg，或安慰剂治疗每天1次和评价疗效。所有患者对功能性便秘符合修订的Rome II标准。修订的Rome II标准是小于3次自发性排便(SBMs)每周和下列症状之一r至少12周，不需要是连续，在过去12个月：
（1）紧张期间大于25% 排便
（2）块状或硬便时大于25% 排便
（3）感觉排空不完全时大于25% 排便

还要求2-周基线期时患者有小于每周3次CSBMs和每周少于或等于6次SBMs。排除如患者符合有便秘肠易激综合征[ IBS-C]标准或有粪便嵌塞需要急诊治疗患者.
直至头12周试验设计相同。试验3还包括一项另外4-周随机撤出(RW)期。这个试验期间，患者被允许继续稳定剂量的軟便劑(bulk laxatives)或大便软化剂但不允许服用泻药，铋，促动力剂，或治疗慢性便秘其他药物。
用总体反应者分析和终点从基线变化评估LINZESS的疗效。对终点结果是根据通过患者在日记每天提供信息。
在CIC试验中一次CSBM总体反应者被定义为12-周治疗期至少9周某个患者有至少3次CSBMs和在给定周内从基线增加至少1次CSBM。表5中显示CSBM反应者率。个体双盲安慰剂对照试验期间，LINZESS 290 μg并未始终如一地提供超过安慰剂临床意义治疗获益比用 LINZESS 145 μg剂量观察到的。因此，145 μg剂量是推荐剂量。在表5只展示被批准145 μg剂量LINZESS。
在试验3和4中， 用LINZESS 145 μg剂量比用 安慰剂CSBM反应者患者的比例是统计上显著更大。
 在试验3和试验4中第一周期间CSBM频数到达最大水平和12-周治疗期的其余也还显示。在第12周在CSBM频数从基线的平均变化，安慰剂和LINZESS间差别约为1.5 CSBMs.
平均，与接受安慰剂患者比较，接受LINZESS患者跨越2项试验在大便频数(CSBMs/周和SBMs/周)，和大便的一致性(当用BSFS测量)有显著更低改善。
在试验3中，在4-周随机撤出期时，12-周治疗期时，接受LINZESS患者被再-随机接受安慰剂或治疗期时继续用相同LINZESS治疗。在LINZESS-治疗患者中再-随机至安慰剂，CSBM和SBM频数在1周内返回基线和与基线比较不导致变坏。继续用LINZESS患者另外4周期间维持其对治疗反应.用安慰剂患者被分配至LINZESS有CSBM和SBM频数增加相似治疗期时用LINZESS患者观察的水平。

16 如何供应/贮藏和处置
如何供应
（1）145 μg胶囊：白色至灰白色不透明的硬明胶胶囊有灰色刻上“FL 145”30粒瓶：NDC 0456-1201-30
（2）290 μg胶囊：白色至灰白色不透明的硬明胶胶囊有灰色刻上“FL 290”30粒瓶：NDC 0456-1202-30

贮藏 贮存在25°C(77°F)；外出允许15°C和30°C间(59°F和86°F) [见USP 控制室温]。
保持LINZESS在原始容器内。不要分装或再包装。保护防湿。不要从容器中除去干燥剂。保持瓶紧闭在干燥的地方。

17 患者资讯信息
见FDA-批准的患者使用说明书(药物指南)。
应教导患者如下：
（1）不要给6岁以下儿童LINZESS。6至17岁儿童不应给予LINZESS。药物可能损害他们。[见禁忌证(4.1)，黑框警告和注意事项(5.1)，特殊人群中使用(8.4)和非临床毒理学(13.2)]。
保持LINZESS在原始容器内。不要分装或重新包装。保护防湿。不要从容器中除去干燥剂。保持瓶紧闭在干燥的地方。[见如何供应/贮藏和处置(16)].
按处方空胃服用LINZESS每天1次。吞服整个胶囊和不要掰开或嚼碎[见剂量和给药方法(2.1和2.2)]。
如果经受严重腹泻停止LINZESS和连续医生[见黑框警告和注意事项(5.2)]。
如发生不寻常或严重腹痛，和/或严重腹泻，尤其是如并发便血或黑便立即就医诊治[见不良反应(6.1)]  。

Active Substance: linaclotide
Common Name: linaclotide
ATC Code: A06AX04
Marketing Authorisation Holder: Allergan Pharmaceuticals International Ltd
Active Substance: linaclotide
Status: Authorised
Authorisation Date: 2012-11-26
Therapeutic Area: Irritable Bowel Syndrome
Pharmacotherapeutic Group: Drugs for constipation

Constella is indicated for the symptomatic treatment of moderate to severe irritable-bowel syndrome with constipation (IBS-C) in adults.

Constella is a medicine that contains the active substance linaclotide. It is available as capsules (290 micrograms).

Constella is used to treat the symptoms of moderate to severe irritable-bowel syndrome (IBS) with constipation in adults. IBS is a long-term disorder of the gut characterised by pain or discomfort in the abdomen and bloating together with altered bowel habit.

The medicine can only be obtained with a prescription.

The recommended dose of Constella is one capsule once a day, taken at least 30 minutes before a meal.

The doctor should periodically assess the need of continued treatment. If the patient has not experienced an improvement in symptoms after four weeks of treatment, the benefits and risks of continuing treatment should be reconsidered.

The active substance in Constella, linaclotide, attaches to some receptors in the gut called guanylate cyclase C. By attaching to these receptors, it reduces pain and increases the secretion of fluid into the gut, thereby loosening the stools and increasing bowel movements.

The effects of Constella were first tested in experimental models before being studied in humans.

Constella was investigated in two main studies involving a total of 1,608 patients with IBS with constipation, where it was compared with placebo (a dummy treatment). The main measures of effectiveness were the number of patients who experienced at least a 30% improvement in their pain and discomfort and the number of patients who were considerably or completely relieved from all IBS symptoms for at least six out of the 12 weeks of treatment. One of the studies also looked at the effects of Constella following 26 weeks of treatment.

Constella was shown to be more effective than placebo at improving the symptoms of IBS. In the first study, 55% of patients who received Constella experienced a 30% or higher improvement in their pain and discomfort for at least six out of the 12 weeks of treatment, compared with 42% of patients who received placebo. In addition, 37% of patients who received Constella were considerably or completely relieved from symptoms for at least six out of the 12 weeks of treatment, compared with 19% of patients who received placebo.

Similar results were obtained in the second study, with 54% of Constella patients experiencing an improvement in their pain and discomfort and 39% of them feeling considerably or completely relieved from symptoms for at least six out of the 12 weeks of treatment, compared with 39% and 17% of patients in the placebo group, respectively.

The results after 26 weeks of treatment showed an improvement in pain (for at least 13 weeks out of the 26 weeks) in 54% of patients taking Constella compared with 36% of patients taking placebo, as well as relief from symptoms for at least 13 weeks in 37% of Constella patients, compared with 17% of patients in the placebo group.

The most common side effect with Constella is diarrhoea, mainly mild to moderate, occurring in between 10 and 20 patients in 100. In rare and more severe cases, diarrhoea may lead to dehydration, hypokalaemia (low blood potassium levels), decrease in blood bicarbonate, dizziness and orthostatic hypotension (low blood pressure on standing up).

Constella must not be used in people who are hypersensitive (allergic) to linaclotide or any of the other ingredients. It must also not be used in patients with a known or suspected blockage in their stomach or gut.

The CHMP noted that Constella has been shown to have clinically relevant, beneficial effects in patients with IBS with constipation in the long term (for up to six months). It has also been shown to have a beneficial impact on the quality of life of patients. However, the Committee also noted that about half of the patients did not adequately benefit from treatment, and therefore recommended that the need for continued treatment should be reconsidered after four weeks. Regarding safety, the CHMP concluded that the side effects with Constella, mainly diarrhoea, are manageable. The CHMP therefore decided that Constella’s benefits are greater than its risks and recommended that it be given marketing authorisation.

The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Constella on 26 November 2012.

For more information about treatment with Constella, read the package leaflet (also part of the EPAR) or contact your doctor or pharmacist.