Zerbaxa(ceftolozane和他唑巴坦[tazobactam]) 说明书
2014年第一版
批准日期： 2014年12月19日；
公司：Cubist
FDA药品评价和研究中心抗微生物产品室主任Edward Cox，M.D.，M.P.H说：“本年度几个新抗菌药的FDA批准证实监管局对患者和医生承诺增加治疗选择可供利用性，”“我们必须继续帮助促进新抗菌药的发展和鼓励谨慎使用现有方法以保留它们的效用。”
Zerbaxa是第四个被FDA批准接受指定为和合格的传染病产品(QIDP)新抗菌药产品。
FDA安全和创新法下题为现生成抗菌素激励，Zerbaxa被授权QIDP指定，因它是人用抗细菌或抗真菌药意向治疗某种严重或危及生命感染。
作为QIDP指定一部分，Zerbaxa被优先审评。QIDP还使Zerbaxa合格享有另外五年独有营销
这些重点不包括安全和有效使用ZERBAXA™所需所有资料。请参阅ZERBAXA完整处方资料。
注射用ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴坦[tazobactam])，为静脉使用
美国初次批准：2014
适应证和用途
ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴坦)是一个头孢菌素-类抗菌药和一个β-内酰胺酶抑制剂组成复方产品适用为下列指定敏感微生物所致感染的治疗：
⑴ 并发腹腔内感染，与甲硝唑联用(1.1)
⑵ 并发泌尿道感染，包括肾盂肾炎(1.2)
减低耐药细菌的发生发展和保持ZERBAXA和其他抗菌药的有效性，ZERBAXA只应用于治疗被证实或强烈怀疑敏感细菌所致感染：
剂量和给药方法
⑴ 注射用ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴坦)，1.5 g(1 g/0.5 g) Q8h[每8小时1次]历时1小时静脉输注给予为18岁或以上有肌酐清除率(CrCl)大于50 mL/min患者。(2.1)
⑵ 在有受损的肾功能患者中剂量(2.2)
剂型和规格
注射用ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴坦)1 g/0.5 g粉在为重建单剂量小瓶中含1 g ceftolozane(等同1.147 g ceftolozane硫酸盐)和0.5 g他唑巴坦(等同0.537 g他唑巴坦钠)(3)。
禁忌证
对ceftolozane/他唑巴坦，哌拉西林[piperacillin]/他唑巴坦，或e β-内酰胺类的其他成员有已知严重超敏性患者中禁忌用ZERBAXA。(4)
警告和注意事项
⑴ 在有基线CrCl 30至 ≤50 mL/min患者中减低疗效。在肾功能变化患者中至少每天监视CrCl和因此调整 ZERBAXA的剂量。(5.1)
⑵ 用β-内酰胺抗菌药曾报道严重超敏性(过敏性反应)反应。在对β-内酰胺抗菌药有已知超敏性患者谨慎对待。(5.2)
⑶ 用接近所有全身性抗菌药曾报道艰难梭菌[Clostridium difficile]-关联腹泻(CDAD)，包括ZERBAXA。如发生腹泻评价。(5.3)
不良反应
最常见不良反应(≥ 5%在任何适应证)是 恶心，腹泻，头痛和发热。.(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Cubist制药电话1-877-282-4786或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
在特殊人群中作用
⑴ 有中度或严重肾功能受损患者中和有肾病终末期用 血液透析(HD)患者需要剂量调整。(2.2，8.5，8.6，12.3)
⑵ 年龄65岁和以上患者中观察到不良反应的发生率。并发腹腔内感染在年龄65岁和以上患者中治愈率较低。(8.5)
⑶ 尚未在儿童患者中研究ZERBAXA。.(8.4)
完整处方资料
1 适应证和用途
注射用ZERBAXA™(ceftolozane/他唑巴坦)适用为18 岁或以上有指定敏感微生物所致以下感染患者的治疗。
1.1 合并腹腔内感染
ZERBAXA与甲硝唑联用适用为治疗 of 合并腹腔内感染(cIAI) caused by the following 格兰氏-阴性和格兰氏-阳性微生物：阴沟杆菌[Enterobacter cloacae]，大肠杆菌[Escherichia coli]，产酸克雷伯菌[Klebsiella oxytoca]，肺炎杆菌[Klebsiella pneumonia]，奇异变形杆菌[奇异变形杆菌]，绿脓杆菌[Pseudomonas aeruginosa]，脆弱类杆菌[Bacteroides fragilis]，咽峡炎链球菌[Streptococcus anginosus]，星座链球菌[Streptococcus constellatus]，和唾液链球菌[Streptococcus salivarius]。
1.2 并发泌尿道感染，包括肾盂肾炎
ZERBAXA是适用为合并的泌尿道感染(cUTI)的治疗，包括肾盂肾炎，被下列格兰氏-阴性微生物：大肠杆菌，肺炎杆菌，奇异变形杆菌，和绿脓杆菌所致。
1.3 用途
减低耐药细菌的发生发展和保持ZERBAXA和其他抗菌药的有效性，ZERBAXA只应用于治疗感染被证实或强烈怀疑敏感细菌所致。当培养和敏感性信息是可供利用，在选择或修饰抗菌治疗中它们应被考虑。在缺乏这类数据中，当地流行病学和敏感性模式可能有助于经验性治疗选择。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
注射用ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴坦)的推荐剂量方案在18 岁或以上和有正常肾功能或轻度肾受损患者是1.5 g(1 g/0.5 g)给予Q8h通过历时1小时静脉输注。治疗的时间应受感染的严重性和部位和患者的临床和细菌学进程指导(表1)。
2.2患者有肾受损
对患者肌酐清除率是50 mL/min或更低需要调整剂量。在表2中列出肾剂量调整。对有肾功能变化患者，至少每天监视CrCl和按此调整ZERBAXA的剂量[见在特殊人群中作用(8.6)和临床药理学(12.3)]。
2.3 溶液的制备
ZERBAXA不含 抑菌防腐剂。制备输注溶液必须遵循无菌术。
剂量的制备：
用10 mL的注射用无菌水或注射用0.9%氯化钠，USP重建小瓶和轻轻摇动溶解。最终容积为约11.4 mL。 注意：重建溶液不是为直接注射。
制备需要剂量，从表3重建小瓶抽吸适当容积。将抽吸容积加入至一个含100 mL注射用0.9%氯化钠，USP或注射用5%葡萄糖，USP输注袋。
使用前肉眼观察产品有无颗粒物质和变色。 ZERBAXA输注范围从透明，无色溶液至透明和略微黄色溶液。在这个范围内的颜色变异不影响产品的效力。
2.4 兼容性
尚未确定ZERBAXA与其他药物的兼容性。ZERBAXA不应与其他药物混合或物理上加入含其他药物溶液。
2.5 重建溶液的贮存
用注射用无菌水或注射用0.9%氯化钠重建时，重建ZERBAXA溶液转移和稀释至适当输注袋前可放置1小时。
用 0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液稀释后，在室温贮存ZERBAXA是稳定24小时或在冰箱2至8°C(36至46°F)贮存稳定7天。
重建ZERBAXA溶液或稀释的ZERBAXA输注不应被冻结。
3 剂型和规格
注射用ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴坦)以白色至黄色无菌粉供应在单剂量小瓶为重建；每个小瓶含1 g ceftolozane(等同1.147 g的ceftolozane硫酸盐)和0.5 g他唑巴坦(等同0.537 g的他唑巴坦钠)。
4 禁忌证
在对ceftolozane/他唑巴坦，哌拉西林/他唑巴坦，或β-内酰胺类的其他成员有已知的严重超敏性患者中禁忌使用ZERBAXA。
5 警告和注意事项
5.1 在有基线肌酐清除率30 至 ≤50 mL/min患者中减低疗效
一项3期cIAI试验的亚祖分析中，有基线肌酐清除率(CrCl) 30至≤50 mL/min患者与有CrCl >50 mL/min患者比较临床治愈率较低(表4)。ZERBAXA加甲硝唑臂与美罗培南臂比较，临床治愈率减低更明显。在cUTI 试验也见到相似的趋势。 在肾功能变化患者中至少每天监视CrCl和按此调整ZERBAXA的剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.2超敏性反应
接受β-内酰胺抗菌药患者曾报道严重和偶尔致命性超敏性反应(过敏性反应)。
在开始用ZERBAXA治疗前，仔细询问有关以前对其他头孢菌素。青霉素类[penicillins]或其他β-内酰胺类超敏性反应。如这个产品将给予患者有一种 头孢菌素，青霉素，或其他β-内酰胺变态反应，因为。如对ZERBAXA发生一种过敏性反应，终止药物和开始适当治疗。
5.3 艰难梭菌-关联腹泻
对接近所有全身性抗菌药，包括ZERBAXA曾报道艰难梭菌-关联腹泻(CDAD)，而严重程度可能范围从轻度腹泻至致命性结肠炎。用抗菌药治疗改变结肠正常菌群和可能允许艰难梭菌的过度生长。
艰难梭菌 产生毒素A和B 对CDAD的发展有贡献。在抗菌药使用后存在腹泻所有患者必须考虑 CDAD。需要仔细医疗史因为曾报道在抗菌药给予后2个月以上发生CDAD。
如CDAD被验证，终止不针对艰难梭菌抗菌药，如可能。当适当时处理液体和电解质水平，补充蛋白质摄入，监视艰难梭菌抗菌治疗，和临床指示开始手术评价。
5.4 耐药细菌的发展
在缺乏证实或强烈怀疑细菌感染处方ZERBAXA对患者不可能提供获益和发生耐药细菌风险。
6 不良反应
在警告和注意事项节中更详细描述以下严重反应：
● 超敏性反应[见警告和注意事项(5.2)]
● 艰难梭菌-关联腹泻[见警告和注意事项(5.3)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在3期对比药-对照cIAI和cUTI临床试验ZERBAXA被评价，其中包括总共1015例用ZERBAXA治疗患者和1032例用对比药治疗患者(在cUTI中每天左氧氟沙星750 mg或在cIAI中美罗培南 1 gQ8h)共至14天。被治疗患者平均年龄为48至50岁(范围18至92岁)，跨越治疗臂和适应证。在两种适应证中，约25%受试者为65岁或以上，在cUTI试验中大多数患者(75%) 被纳入为女性，和在cIAI试验中被纳入大多数患者(58%)为男性。在两项试验中大多数患者(>70%)是在东欧被纳入和是白种人。
接受ZERBAXA患者中最常见不良反应(5%或更多在任一适应证)发生是 恶心，腹泻，头痛，和发热。表5 列出在3期临床试验中接受ZERBAXA患者发生在1%或更多的不良反应。
注射用ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴坦)剂量为1 g/0.5 g静脉Q8h，适当时调整与肾功能匹配。 在cIAI试验中，ZERBAXA是与甲硝唑联合给予。
接受ZERBAXA患者由于不良事件终止治疗发生2.0%(20/1015)和接受对比药患者为1.9%(20/1032)。接受ZERBAXA受试者肾受损(包括术语肾受损，肾衰竭，和急性肾衰竭)导致终止治疗为 5/1015(0.5%)和对比药臂没有。
增加死亡率
在cIAI试验中(2和3期)，接受ZERBAXA患者死亡发生2.5%(14/564)和接受美罗培南患者为1.5%(8/536。死亡原因变化和包括感染恶化和/或并发症，手术和患病情况。
较不常见不良反应
ZERBAXA-治疗受试者报道以下选定的不良反应 在发生率低于1%：
心脏疾病：心动过速，心绞痛
胃肠道疾病：肠梗阻，胃炎，腹胀，消化不良，胀气，麻痹性肠梗阻
一般疾病和给药部位情况：输注部位反应
感染和虫染：念珠菌，口咽，真菌泌尿感染
调差：提高血清的γ-谷氨酰转移酶(GGT)，血清碱性磷酸酶增加，Coombs测试阳性
代谢和营养疾病：高血糖，低镁血症，低磷血症
神经系统疾病：缺血性卒中
肾和泌尿系统：肾受损，肾衰竭
呼吸，胸和纵膈疾病：呼吸困难
皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹
血管疾病：静脉血栓形成
7 药物相互作用
ZERBAXA和底物，细胞色素P450酶(CYPs)的制剂和诱导剂间预计无显著药物--药物相互作用[见临床药理学(12.3)]。
8 在特殊人群中作用
8.1 妊娠
妊娠类别B.
在妊娠妇女中无用或ceftolozane或他唑巴坦适当和对照良好试验。因为动物生殖研究总不能预测人反应，妊娠期间只有如潜在获益胜过可能风险时才应使用ZERBAXA。
在小鼠和大鼠中用剂量分别直至2000和1000 mg/kg/day，揭示无对胎儿危害的证据。在小鼠和大鼠用静脉ceftolozane进行一项胚胎-胎儿发育研究用剂量至与这些剂量关联平均血浆暴露(AUC)值约均数天人ceftolozane暴露在健康成年中临床剂量1 克每天三次7(小鼠)和4(大鼠) 倍。不知道ceftolozane在动物中是否跨越胎盘。
在大鼠一项围产期研究中，在妊娠和哺乳期间静脉给予ceftolozane(妊娠第6天中哺乳第20天)在产后第60天雄性幼畜在母鼠剂量大于或等于300 mg/kg/day时伴随听觉惊吓反应减低。在大属中NOAEL剂量100 mg/kg/day伴血浆暴露(AUC)在健康成年中在临床剂量1克每天三次均数每天人ceftolozane 暴露约0.4倍。
在大鼠一项胚胎-胎儿研究中，他唑巴坦静脉给予在剂量至3000 mg/kg/day(根据体表面积比较约推荐人剂量19倍)产生母体毒性(减低食秏量和体重增量)但不伴有胎儿毒性。在大鼠中，他唑巴坦被显示跨越胎盘。在胎儿中浓度是低于或等于在母鼠血浆发现的10%。
在一项大鼠产前研究中，腹腔给予他唑巴坦每天2次妊娠结束时和哺乳期间(妊娠第1天7至哺乳第21天)用他唑巴坦剂量1280 mg/kg/day(根据体表面积比较约推荐人剂量8倍)产生妊娠结束时母体食秏量和体重增量减低和显著更多死胎。注意到对F1幼畜发育，功能，学习或生育力无影响，但母畜接受320和1280 mg/kg/day他唑巴坦分娩的F1幼畜分娩后21天产后体重显著减低。所有剂量他唑巴坦的F2-代胎儿正常。对减低的F1体重的NOAEL被认为是40 mg/kg/day(根据体表面积比较约为人推荐剂量0.3倍)。
8.3 哺乳母亲
不知道ceftolozane或他唑巴坦是否排泄在人乳汁中。因为许多药物被拍下在人乳汁中，当给予 ZERBAXA至哺乳妇女谨慎对待。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在3期临床试验1015例用ZERBAXA治疗患者，其中250(24.6%)是65 岁或以上，包括113(11.1%)75 岁或以上。在试验中对两种适应证，在两个治疗组在老年组不良事件的发生率在老年受试者(65 岁或以上)是较高。在cIAI试验中，在老年(年龄 65岁和以上)在ceftolozane/他唑巴坦加甲硝唑臂治愈率为69/100(69%)和在对比药臂为70/85(82.4%)。在cUTI试验中在老年人群未观察到这个发现。
ZERBAXA在实质上被深圳排泄和对ZERBAXA不良反应风险在有受损肾功能可能较大。因为老年患者更可能有肾功能减低，在剂量选择中应小心和监视肾功能可能有用。根据肾功能对老年患者调整剂量[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。
8.6 有肾受损患者
有中度(CrCl 30至50 mL/min)或严重(CrCl 15至29 mL/min)肾受损患者和有ESRD在血液透析HD患需要剂量调整[见剂量和给药方法(2.2)，警告和注意事项(5.1)和临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
在过量事件中，终止ZERBAXA和提供一般支持治疗。通过血液透析可去除ZERBAXA。约66%的ceftolozane，56%的他唑巴坦，和51%的他唑巴坦代谢物M1被透析去除。对血液透析治疗药物过量的使用无可供利用信息。.
11 一般描述
ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴坦)是一种抗菌复方产品由头孢菌素抗菌药ceftolozane硫酸盐和 β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠组成为静脉给药。
Ceftolozane硫酸盐是一种为非肠道给药半-合成β-内酰胺类抗菌药。Ceftolozane硫酸盐的化学名是1H-Pyrazolium，5-amino-4-[[[(2-aminoethyl)amino]carbonyl]amino]-2-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]-1-methyl-,sulfate(1:1)。分子式为 C23H31N12O8S2+•HSO4-和分子量为764.77。本品为未上市新分子实体，未批准单药使用。
图 1：Ceftolozane硫酸盐的化学结构
他唑巴坦钠，青霉素核的衍生物，是一个a青霉烷酸砜。其化学名为钠(2S,3S,5R)-3-methyl-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate-4,4-dioxide. 化学式为C10H11N4NaO5S和分子量为322.3。
图2：他唑巴坦钠的化学结构
注射用ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴坦)是白色至黄色无菌粉由ceftolozane硫酸盐(1.147 g/小瓶等同1 g of ceftolozane)和他唑巴坦钠(0.537 g/小瓶 等同0.5 g他唑巴坦)组成包装在玻璃小瓶中。产品含氯化钠(487 mg/小瓶)作为稳定剂，柠檬酸(21 mg/小瓶)，和L-精氨酸(约600 mg/小瓶)作为赋形剂。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Ceftolozane/他唑巴坦是一种 抗菌药[见临床药理学(12.4)].
12.2 药效动力学
乳突其他β-内酰胺抗菌药，在感染有机体ceftolozane血浆浓度超过最小抑制浓度(MIC)的时间 曾被显示是在感染动物模型中疗效的最佳预测指标。曾被测定在体外非临床模型中阈浓度以上时间是最佳预测他唑巴坦疗效参数。在2期试验中暴露-反应分析支持ZERBAXA的推荐剂量。
心电生理学
在一项随机化，阳性和安慰剂-对照交叉彻底QTc研究，51例健康受试者被给予单次治疗剂量1.5克(1 g/0.5 g)和一个超治疗剂量4.5克(3 g/1.5 g) ceftolozane/他唑巴坦。未检测到ceftolozane/他唑巴坦对心率，心电图形态学，PR，QRS，或QT间隔显著影响。因此，ZERBAXA不影响心复极化。
12.3 药代动力学
在表6中总结在有正常肾功能健康成年中单次和多次1-小时静脉输注ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴坦，1 g/0.5 g)给予Q8h后ZERBAXA的均数药代动力学参数。对单次和多次给药后药代动力学参数相似。
ZERBAXA的Cmax和AUC与剂量成正比例增加。在有正常肾功能健康成年中多次静脉输注后直至2 g/1 g(ceftolozane/他唑巴坦)给予Q8h共至 10天后ZERBAXA.的血浆水平没有显著增加。Ceftolozane的消除半衰期(t½)与剂量无关。
分布
Ceftolozane和他唑巴坦与人血浆蛋白的结合分别为约16%至21%和30%。在健康成年男性中(n = 51)单次1 g/0.5 g(ceftolozane/他唑巴坦)静脉剂量ZERBAXA后ZERBAXA的稳态分布容积均数(CV%)对ceftolozane和他唑巴坦分别为13.5 L(21%)和18.2 L(25%)，与细胞外液体容积相似。
代谢
Ceftolozane在尿中以未变化母药被消除和因而不表现被代谢至任何明显程度。他唑巴坦的β-内酰胺环被水解形成药理学上无活性的他唑巴坦代谢物M1。
排泄
Ceftolozane和他唑巴坦代谢物M1被肾脏消除。单次ceftolozane/他唑巴坦1 g/0.5 g静脉给予健康男性成年给药后，大于95%的ceftolozane在尿中以未变化母药被排泄。多于80%的他唑巴坦以母体化合物被排泄与其余以他唑巴坦M1代谢物被排泄。单剂量ZERBAXA后，ceftolozane的肾清除率(3.41 – 6.69 L/h)与血浆CL (4.10至6.73 L/h)相似和与对非结合分量的肾小球滤过率相似，提示ceftolozane通过肾脏通过肾小球滤过消除。
特殊人群
肾受损
ZERBAXA和他唑巴坦代谢物M1被肾脏消除。
有轻度，中度，和严重肾受损受试者中ceftolozane剂量归一化几何均数AUC增高，与有正常肾功能健康受试者比较分别增高至1.26-倍，2.5-倍，和5-倍。相应的他唑巴坦剂量归一化几何均数AUC增高约至1.3-倍，2-倍，和4-倍。为保持有正常肾功能受试者相似全身暴露，需要剂量调整[见剂量和给药方法(2.2)]。
在有肾病终末期[ESRD]用血液透析[HD]受试者，通过HD 约去除三分之二给予的ZERBAXA 剂量。在有ESRD用HD受试者中推荐剂量ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴坦)的单次负荷剂量是，500 mg/250 mg，接着治疗期其余时间是100 mg/50 mg的ZERBAXA维持剂量给予Q8h。用HD天，在完成HD后在可能最早时间给予剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。
肝受损
因为ZERBAXA不进行肝代谢，预计肝受损不影响ZERBAXA的全身清除率。
建议在有肝受损受试者中对ZERBAXA无需剂量调整。
老年患者
在一项ZERBAXA的群体药代动力学分析，未观察到关于年龄对暴露临床相关趋向。
建议无需根据年龄调整ZERBAXA的剂量。
儿童患者
尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。
性别
在一项ZERBAXA的群体药代动力学分析，未观察到对ceftolozane(116男性与70例女性比较)和他唑巴坦(80男性与50例女性比较)在AUC临床相关差别。
建议无需根据性别调整剂量。
种族
在一项ZERBAXA的群体药代动力学分析，在高加索人(n = 156)与所有种族组合(n = 30)比较未观察到ZERBAXA AUC中临床相关差别。
建议无需根据种族调整剂量。
药物相互作用
在一项在16例健康受试者临床研究中未观察到ceftolozane和他唑巴坦间药物-药物相互作用。在体外和在体内数据表明ZERBAXA在治疗浓度时是不可能致与CYPs和转运蛋白相关临床相关药物-药物相互作用。
药物代谢酶
在体内数据表明ZERBAXA不是CYPs的底物。因此可能不发生涉及被其他药物CYPs的抑制作用或诱导作用临床相关药物-药物相互作用。
在体外研究显示ceftolozane，他唑巴坦和他唑巴坦的M1代谢物在治疗血浆浓度不抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，或CYP3A4和不诱导CYP1A2，CYP2B6，或CYP3A4。在体外诱导研究中主要人干细胞中显示ceftolozane，他唑巴坦，和他唑巴坦代谢物M1减低CYP1A2和CYP2B6酶活性和在主要人肝细胞mRNA 水平以及在超治疗血浆浓度CYP3A4 mRNA水平。 他唑巴坦代谢物M1也在超治疗血浆浓度 也减低CYP3A4活性。进行一项临床药物-药物相互作用研究和结果表明ZERBAXA预不涉及CYP1A2和CYP3A4 抑制药物相互作用。
膜转运蛋白
在体外在治疗浓度Ceftolozane和他唑巴坦是不P-gp或BCRP底物，而他唑巴坦不是OCT2底物。
他唑巴坦是OAT1和OAT3已知底物。他唑巴坦与OAT1/OAT3抑制剂丙磺舒[probenecid]的共同给药曾显示延长他唑巴坦的半衰期71%。ZERBAXA与抑制OAT1和/或OAT3药物的共同给药可能增加
在体外数据表明ceftolozane在体外在治疗血浆浓度不抑制P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OCT1，OCT2，MRP，BSEP，OAT1，OAT3，MATE1，或MATE2-K。
在体外数据表明在治疗血浆浓度他唑巴坦不他唑巴坦代谢物M1也不抑制P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OCT1，OCT2，或BSEP转运蛋白。在体外，他唑巴坦抑制人OAT1和OAT3转运蛋白分别有IC50值118和147 µg/mL。进行一项药物-药物相互作用研究和结果表明预计ZERBAXA不通过涉及OAT1/OAT3 抑制作用临床相关药物相互作用。
12.4 微生物学
作用机制
Ceftolozane属于头孢菌素类抗菌药。Ceftolozane的杀菌作用来自细胞壁抑制作用的结果，和通过与青霉素结合蛋白(PBPs)结合介导。Ceftolozane是铜绿假单胞菌PBPs[P. aeruginosa](如，PBP1b，PBP1c，和PBP3)和大肠杆菌(如，PBP3)的抑制剂.
他唑巴坦钠有对细菌临床相关小的体外活性由于它与青霉素结合蛋白亲和力减低。它是有些β-内酰胺酶的不可逆抑制剂(如，某些青霉素酶和头孢菌素)，和共价结合至有些染色体和质粒-介导细菌β-内酰胺酶。
耐药性
β-内酰胺耐药性的机制可能包括，通过基因获得或靶改变修饰PBPs，外排泵的上调，和外孔膜蛋白损失产生β-内酰胺酶。.
临床分离株可能产生多种β-内酰胺酶，表达β-内酰胺酶的不同水平，或有氨基酸序列变异，和尚未鉴定的其他耐药性机制。
在选择或修饰抗菌治疗时应应考虑培养和敏感性和当地流行病学信息。
ZERBAXA显示对肠内菌科在存在有效广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和下列组：TEM，SHV，CTX-M，和 OXA其他β-内酰胺酶体外活性。ZERBAXA对细菌产生丝氨酸碳青霉烯酶[肺炎克雷伯菌 carbapenemase(KPC)]，和金属-β 内酰胺酶没有活性。.
在ZERBAXA临床试验中，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生β-内酰胺酶有些分离株，对ZERBAXA是敏感(最低抑制浓度 ≤ 2 µg/mL)。这些分离株产生一种或更多的以下酶组：
被大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的分离株也产生这些 β-内酰胺酶的有些是对ZERBAXA不敏感(最低抑制浓度 > 2 µg/mL)。这些分离株产生以下酶组：CTX-M，OXA，TEM，或SHV的一种或更多β-内酰胺酶.
ZERBAXA对被测试的有染色体AmpC，外膜孔蛋白(OprD)丧失，或外排泵上调(MexXY，MexAB)铜绿假单胞菌分离株显示体外活性。
交叉耐用性
对其他头孢菌素耐药分离株对 ZERBAXA可能敏感，虽然可能存在交叉耐药性。
与其他抗菌药相互作用
体外协同研究提示ZERBAXA和其他抗菌药(如，美罗培南，丁胺卡那霉素[amikacin]，氨曲南[aztreonam]，左氧氟沙星，替加环素,利福平，利奈唑胺，达托霉素，万古霉素，和甲硝唑)间无拮抗作用。.
微生物清单
ZERBAXA对以下细菌，在体外和临床感染显示活性[见适应证和用途(1)]。
合并腹腔内感染
格兰氏-阴性细菌
阴沟杆菌
大肠杆菌
产酸克雷伯菌
肺炎杆菌
奇异变形杆菌
绿脓杆菌
格兰氏阳性细菌
咽峡炎链球菌
星座链球菌
唾液链球菌
厌氧细菌
脆弱类杆菌
并发泌尿道感染，包括肾盂肾炎
格兰氏-阴性细菌
大肠杆菌
肺炎杆菌
奇异变形杆菌
绿脓杆菌
可得到以下体外数据，但不知道它们的临床意义。以下微生物的至少90%表现出对ceftolozane/他唑巴坦一种体外最低抑制浓度(MIC)低于或等于2 µg/mL。尚未在适当和对照良好临床试验中确定ZERBAXA在治疗由于这些细菌临床感染的安全性和有效性。
格兰氏-阴性细菌
鲍氏不动杆菌
洋葱伯克霍尔德菌
弗氏柠檬酸杆菌
克氏柠檬酸杆菌
产气肠杆菌
阴沟杆菌
流感嗜血杆菌
卡他莫拉菌
摩氏摩根菌
成团泛菌
普通变形杆菌
雷氏普罗威登斯菌
斯氏普罗威登斯菌
Serratia liquefacians
粘质沙雷氏菌
格兰氏阳性细菌
无乳链球菌
中间链球菌
化脓性链球菌
肺炎链球菌
厌氧细菌
梭杆菌属
普雷沃菌属.
测试敏感性方法
当可得到时，临床微生物学实验室应提供在当地医院和实践区域所用抗菌药体外敏感性的结果作为定期报告给医生，其中描述医院和社区获得病原体的敏感性图形。这些报告应有助于医生为治疗选择一种抗菌药产品。
稀释技术
被用于测定抗菌药MICs定量方法。Ceftolozane/他唑巴坦敏感性测试是用固定的4 µg/mL他唑巴坦浓度进行。这些MICs提供细菌对抗菌化合物敏感性的估计值。应利用标准测试方法测定MICs(肉汤，和/或琼脂)[1,4]。应按表7标准解释MIC值。
扩散技术
定量方法要求圈直径的测量还可提供细菌对抗菌化合物敏感性的可重现性估计值。圈大小提供细菌对抗菌化合物敏感性的估计值。应利用标准测试方法测定圈大小[2,4]。此过程使用浸有30 µg的ceftolozane和10 µg他唑巴坦纸盘 测试the susceptibility of 微生物对ceftolozane/他唑巴坦的敏感性。应按照表7中标准纸盘扩散。
厌氧技术
对厌氧细菌，对ceftolozane/他唑巴坦的敏感性用标准化测试方法可确定[3]。应按照表7提供的标准解释的到的 MIC值。
一个 “敏感”的报告表明抗菌药可能抑制病原体的生长人抗菌药达到通常在感染部位可实现的浓度。一个 “中间”报告表明结果应被考虑模棱两可，和人如生物不是对另外的临床上可行药物完全敏感，测试应被重复。这个类别意味着在药物生理上浓集的机体部位临床适用性的可能性。这个类别还提供一个缓冲区防止，小来自引起重大差异解释，不能控制的技术因素。一个“耐药”的报告表明如抗菌药在感染部位通常可实现的浓度，抗菌药不可能抑制病原体生长；应选择其他治疗。
质量控制
标准化敏感性测试方法要求使用实验室对照监视和确保分析中所使用供应和试剂和进行测试个体的技术的准确性和精密度[1,2,3,4]。应提供表8中以下MIC值范围标准ceftolozane/他唑巴坦粉。对扩散技术 利用30 µg ceftolozane/10 µg 他唑巴坦纸片圈，应实现表8中提供的标准[4]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
尚未在动物中用ZERBAXA，ceftolozane，或他唑巴坦进行长期致癌性研究。
在一个体外小鼠淋巴瘤试验和一种大鼠体内骨髓微核试验中ZERBAXA对遗传毒性是阴性。 在一项体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验，ZERBAXA对结构性畸变是阳性。
Ceftolozane在体外微生物致突变(Ames)试验，一项体外中国仓鼠肺纤维母细胞染色体畸变试验，一项体内小鼠微核试验，和一项体内不定期DNA合成(UDS)试验对遗传毒性是阴性。Ceftolozane在一项体外小鼠淋巴瘤试验对致突变性是阳性。他唑巴坦在一项体外微生物致突变(Ames)试验，一项体外在中国仓鼠非纤维母细胞染色体畸变试验，一项哺乳动物点-突变(中国参数卵巢细胞HPRT)试验，一项体内大鼠骨髓微核试验，和一项体内UDS试验。对遗传毒性是阴性。在另一个哺乳动物(小鼠淋巴瘤细胞)基因突变试验，他唑巴坦对遗传毒性是阳性。
Ceftolozane在雄性或雌性大鼠在静脉剂量直至1000 mg/kg/day对生育力无不良影响。在这个剂量时均数血浆暴露(AUC)值为在健康成年中在临床剂量1克 每天三次均数每天人ceftolozane暴露值约3倍。.
在一项大鼠生育力研究中用腹腔内他唑巴坦每天两次，在剂量低于或等于640 mg/kg/day(根据体表面积每天推荐临床剂量约4倍)，雄性和雌性生育力参数没有影响。
14 临床研究
14.1 合并腹腔内感染
总共979例有cIAI住院的成年被随机化和接受研究药物在一项多国，双盲研究比较ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴1 g/0.5 g静脉Q8h)加甲硝唑(500 mg静脉Q8h)与美罗培南(1 g静脉Q8h)共4至14天治疗。合并腹腔内感染包括阑尾炎，胆囊炎，憩室炎，胃/十二指肠穿孔，小肠穿孔，和其他腹腔内脓肿和腹膜炎原因。多数患者(75%)是来自东欧；6.3%是来自美国。
主要疗效终点是，被定义为指数感染在试验治疗(TOC)在研究药物第一剂量后24至32天访问临床反应体征和症状完全解决或显著改善。主要疗效分析人群是微生物学意向治疗(MITT)人群，其中包括有至少1基线腹腔内病原体所有患者不管对研究的敏感性。关键次要疗效终点是在在TOC访问时临床反应在微生物学评价(ME)人群，其中包括所有遵循方案MITT患者。
MITT人群包括806例患者，中位年龄为52岁和57.8%是男性。最常见诊断为阑尾炎穿孔或阑尾炎周围脓肿，发生在47%患者。34.2%患者在基线时存在弥漫性腹膜炎。
在MITT人群在TOC访问时ZERBAXA加甲硝唑关于在TOC访问时临床治愈率不劣效于美罗培南。在表9展示在TOC访问时患者群临床治愈率。表10至报告在MITT人群按病原体的临床治愈率。
来自符合预先指定标准cIAI3期试验两臂大肠杆菌和肺炎克雷伯菌分离株的一个亚组符合预先指定对β-内酰胺敏感性，基因型测试鉴定某些ESBL组(如，TEM，SHV，CTX-M，OXA)标准为53/601(9%)。这个亚组中治愈率与总体试验结果相似。体外敏感性测试显示这些分离株的有些是对ZERBAXA敏感(MIC ≤ 2 µg/mL)，而有些其他不敏感(MIC > 2 µg/mL)。在被认为或成功或失败患者被见到特异性基因型分离株。
14.2 并发泌尿道感染，包括肾盂肾炎
总共1068 例有cUTI(包括肾盂肾炎)住院成年被随机化和接受研究药物在一项多国，双盲研究比较ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴1 g/0.5 g静脉Q8h)与左氧氟沙星(750 mg静脉每天一次)治疗共7天。主要疗效终点被定义为临床症状和微生物根除完全解决或明显改善(在基线时发现所有尿病原体≥105被减低至 <104 CFU/mL)在研究药物末次剂量后治愈测试(TOC)访问时7(± 2)天。主要疗效分析人群是微生物学上修饰的意向治疗(mMITT)人群，其中包括接受研究药物和有至少1次基线尿病原体的所有患者。关键次要疗效终点是在TOC访问时微生物学上可评价的(ME)人群和临床治愈反应的组合，其中包括遵循方案mMITT患者TOC访问时有1次尿 培养。
mMITT人群由800例有 cUTI患者，包括656(82%)有肾盂肾炎组成。中位年龄为50.5岁和74% 为女性。基线时62(7.8%)患者被鉴定同时菌血症；608(76%)患者在东欧被纳入和14(1.8%)患者在美国被纳入。
在 mMITT和ME人群两者在TOC访问时ZERBAXA显示关于微生物学和临床治愈组合终点疗效(表11)。表12中按病原体展示在TOC访问时在mMITT人群微生物学和临床治愈率组合。
在mMITT人群中， ZERBAXA-治疗患者基线时有同时菌血症组合治愈率23/29(79.3%)。
尽管ZERBAXA臂与左氧氟沙星臂比较关于主要终点观察到统计显著差别，可能归咎于212/800(26.5%)患者有基线有机体对左氧氟沙星不-敏感。在基线时被左氧氟沙星-敏感有机体感染的患者，反应率相似(表11).
cUTI3期试验来自两臂符合对β-内酰胺敏感性，基因组测试鉴定某些ESBL组(如，TEM，SHV，CTX-M，OXA)预先指定标准的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌分离株亚组104/687(15%)。在这个亚组中治愈率与总体试验结果相似。体外敏感性测试显示这些分离株的有些是对ZERBAXA(MIC ≤ 2 µg/mL)敏感，耳其他有些是不敏感(MIC > 2 µg/mL)。所见分离株特异性基因组被认为是或成功或失败患者。
15 文献
1. Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Ninth Edition. CLSI document M07-A9，Clinical and Laboratory Standards Institute，950 West Valley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania 19087，USA，2012.
2. Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Diffusion Susceptibility Tests; Approved Standard – Eleventh Edition. CLSI document M02-A11，Clinical and Laboratory Standards Institute，950 West Valley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania 19087，USA 2012.
3. Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria ; Approved Standard – Eighth Edition. CLSI document M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute，950 West Valley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania 19087，USA，2012.
4. Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-fourth Informational Supplement. CLSI document M100-S24. Clinical和Laboratory Standards Institute，950 West Valley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania 19087，USA，2014.
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
注射用ZERBAXA(ceftolozane/他唑巴坦)是以一次用小瓶含1 g ceftolozane(等同1.147 g的ceftolozane硫酸盐)和0.5 g 他唑巴坦(等同0.537 g他唑巴坦钠)每小瓶。小瓶是在纸盒含10 小瓶供应(NDC 67919-030-01)。
16.2 贮存和处置
ZERBAXA 小瓶应被贮存冰箱在2至 8°C(36至46°F)和避光保护。
重建溶液，一旦被稀释，可在室温贮存24小时或在冰箱在2至8° C(36至46°F)贮存7天。
17 患者 咨询资料
严重过敏反应
忠告患者可能发生过敏反应，包括严重过敏反应和严重反应需要立即治疗。询问患者关于对对ZERBAXA，其他β-内酰胺类(包括头孢菌素)或其他过敏原任何以前超敏性反应[见警告和注意事项(5.2)]。
潜在地严重 腹泻
忠告患者腹泻抗菌药所致常见问题。有时可能发生频繁水样或血性腹泻和可能是更严重肠道感染的体征。如严重水样或血性腹泻发生，告诉患者联系他或她的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)]。
抗菌耐药性
与患者商讨抗菌药包括ZERBAXA只应在治疗细菌感染使用。他们不能治疗病毒感染(如，感冒)。当ZERBAXA被处方治疗某种细菌感染，患者应被告知虽然在治疗疗程早期感觉较好，药物应被给予正好如指导那样。跳过剂量或不完成完整治疗疗程可能(1)减低立即治疗的有效性和(2)增加细菌将发生耐药性的可能性和在将来将不能被ZERBAXA或其他抗菌药治疗[见警告和注意事项(5.4)]。
