注射用Sylvant(siltuximab)使用说明书2014年第一版 

批准日期：April 22，2014年4月22日；

公司：Janssen Research & Development，LLC

FDA药物评价和研究中心血液学和肿瘤学产品室主任Richard Pazdur，医学博士说：“Sylvant 是有MCD治疗患者首个被FDA-批准药物，”“今天批准证实 FDA对罕见疾病药物批准的承诺。”

优先审评孤儿产品

处方资料重点 

这些重点不包括安全和有效使用SYLVANT 所需所有资料。请参阅SYLVANT™完整处方资料。 

注射用SYLVANT(siltuximab)，为静脉输注

适应证和用途

SYLVANT是一种白介素-6(IL-6)拮抗剂适用为有多中心Castleman氏病(MCD)人免疫缺陷病毒(HIV)阴性和人类疱疹病毒-8 (HHV-8)阴性患者的治疗。 (1) 

没有在HIV阳性或HHV-8阳性有MCD患者研究SYLVANT使用的限制，因为在一项非临床研究中SYLVANT不与病毒产生的IL-6结合。

剂量和给药方法

只为静脉输注。通过历时1小时静脉输注给予11 mg/kg剂量每3周。 (2) 

剂型和规格

⑴在一个单次使用小瓶中100 mg冻干粉。 (3) 

⑵在一个单次使用小瓶中400 mg冻干粉。 (3) 

禁忌证

对 siltuximab或任何SYLVANT中赋形剂严重超敏反应。(4) 

警告和注意事项

⑴ 当前活动性严重感染 

⒈ 在感染解决前不要给予 SYLVANT至严重感染患者。(2) 

⒉ 对患者接受SYLVANT严密监视感染。开始及时抗感染治疗和不要给予SYLVANT直至感染解决。 (2) 

⑵免疫接种：不要给予活疫苗因为IL-6抑制作用可能干扰对新抗原的正常免疫反应。(5.2) 

⑶输注相关反应： 在提供复苏设备，药物，和受过提供复苏训练人员情况给予SYLVANT。 (6.1) 

⑷胃肠道(GI)穿孔：患者可能处于风险增加谨慎使用。及时评价存在可能与GI穿孔有关联或提示性症状患者。(5.4) 

不良反应

在MCD临床试验中用SYLVANT治疗期间最常见不良反应(与安慰剂比较>10%)是瘙痒，体重增加，皮疹，高尿酸血症，和上呼吸道感染。

为报告怀疑不良反应，联系Janssen Biotech，Inc. 电话1-800-526-7736 (1-800-JANSSEN)或FDA电话1-800-FDA¬1088或www.fda.gov/medwatch.

完整处方资料

1 适应证和用途 

SYLVANT适用为人免疫缺陷病毒(HIV)阴性和人类疱疹病毒-8(HHV-8)阴性多中心Castleman氏病(MCD)患者的治疗.

没有在HIV阳性或HHV-8阳性有MCD患者中研究SYLVANT的使用限制因为一项非临床研究中SYLVANT与病毒产生的IL-6不结合。

2 剂量和给药方法

2.1 剂量

历时1小时静脉输注给予SYLVANT 11 mg/kg每3周1次直至治疗失败。. 

SYLVANT治疗对头12个月和其后每3个给药疗程每次给药前进行血液学实验室测试。如不符合表1中概述治疗标准，考虑延迟用SYLVANT治疗。不减低剂量。

直至感染解决前不给予SYLVANT至有严重感染患者。有严重输注相关反应，过敏性反应，严重过敏反应，或细胞因子释放综合征患者终止SYLVANT。不再开始治疗。

2.2 为配制和给药指导 

用无菌术为重建和制备给药溶液。

⒈计算重建的SYLVANT溶液需要的剂量(mg)，总体积(mL)和小瓶数。建议用一个21-号1-½英寸针为制备。输注袋(250 mL)必须含5%葡萄糖水溶液和必须用聚氯乙烯(PVC)与二-{2-乙基己基邻苯二甲酸酯}(DEHP)，或聚烯烃(PO)制造。

⒉让小瓶SYLVANT至室温历时约30分钟。为制备期间SYLVANT应保持在室温。

⒊如表2指导所示无菌重建每一个SYLVANT小瓶。

轻轻旋转重建小瓶有助于溶解冻干粉。不要剧烈摇晃或旋转。在所有固体完全溶解前不要取内容物。冻干粉应在少于60分钟溶解。

一旦重建，和进一步稀释前，观察小瓶有无颗粒和变色。如存在颗粒或溶液变色或如明显不透明不要使用。重建产品加入输注袋前保存不应超过两小时。

⒋通过从5%葡萄糖水250 mL袋抽吸溶液等同与计算重建SYLVANT总体积用无菌5%葡萄糖水稀释重建的SYLVANT溶液至250 mL。缓慢加重建SYLVANT溶液总计算体积(mL)至5%葡萄糖水输注袋。轻轻倒置袋混合溶液。

⒌通过历时1小时期间静脉输注给予稀释5%葡萄糖水250 mL的SYLVANT溶液利用用聚氯乙析(PVC)与二-{2-乙基己基邻苯二甲酸酯}(DEHP) 或聚氨酯(PU)衬里的给药组件线，含一个 0.2µ 内联聚醚砜(PES)滤膜。应在4小时内完成重建稀释输注袋。

⒍不要在输注SYLVANT相同的静脉线同时用其他药物。

⒎不要贮存任何未用重建产品或输注溶液。应按照局部要求遗弃废物料。

3 剂型和规格 

可得到如下注射用SYLVANT(siltuximab)：

为静脉输注在一个单次使用小瓶中100 mg冻干粉。

为静脉输注在一个单次使用小瓶中400 mg冻干粉。

4 禁忌证 

对siltuximab或SYLVANT中任何赋形剂严重超敏反应。

5 警告和注意事项

5.1 当前活动性严重感染 

对有严重感染患者在感染解决前不要给予SYLVANT。SYLVANT可能掩盖急性炎症体征和症状包括发热和急性期反应物抑制例如C-反应性蛋白(CRP)。接受SYLVANT患者严密监视感染。开始及时抗感染治疗和感染解决前不要进一步给予SYLVANT。 

5.2 免疫接种 

接受SYLVANT患者不要给予活疫苗因为IL-6抑制作用可能干扰对新抗原正常免疫反应。

5.3 输注相关反应和超敏性 

如患者发生过敏性反应的体征停止输注SYLVANT。终止进一步用SYLVANT治疗。

如患者发生轻至中度输注反应停止输注。如反应解决，可能在较低输注速率再开始SYLVANT输注。考虑用抗组织胺，对乙酰氨基酚[acetaminophen]，和皮质激素。如这些干预后患者不能耐受输注终止SYLVANT[见不良反应(6)]。

在环境提供复苏仪器，药物，和受过复苏训练人员下给予SYLVANT。

5.4 胃肠道穿孔 

在临床试验中曾报道胃肠道(GI)穿孔尽管不是在MCD试验。在可能处于GI穿孔风险增加患者中谨慎试验。患者存在GI穿孔关联或提示性症状及时评价。

6 不良反应

说明书另外节中更详细讨论下列不良反应：

●同时活动性严重感染[见警告和注意事项(5.1)] 

●输注-相关反应和超敏性[见警告和注意事项(5.3)] 

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在MCD临床试验中用SYLVANT治疗期间最常见不良反应(与安慰剂比较>10%)是瘙痒，体重增加，皮疹，高尿酸血症，和上呼吸道感染。

在下面表3展示来自研究1收集的数据。研究1，在MCD中，是一项国际，多中心，随机化2期 研究每3周输注比较SYLVANT和最佳支持性护理(BSC)与安慰剂和BSC。有53例患者随机化至SYLVANT臂剂量11 mg/kg和26患者随机化至安慰剂臂。在26例安慰剂-治疗患者中，13例患者随后被交叉至接受SYLVANT。中位年龄为48岁(范围20至78)，66%男性，48%亚裔，39% 白种人，4% 黑种人或非洲美国人，7%其他。随机化至SYLVANT患者接受中位19次输注(范围1至50)与之比较随机化至安慰剂患者接受中位8次输注(范围2至32)。为控制臂间不同暴露，表 3报道每患者在头8次输注后期间不良反应发生率。SYLVANT臂被展示发生>3%不良反应。

在研究2中在另一种血液病中作为单药评价SYLVANT。研究2是一项国际，多中心，随机化2期研究每4周输注比较SYLVANT和BSC与安慰剂和BSC。有50例患者随机化至SYLVANT臂剂量15 mg/kg (未被批准剂量)和26例患者随机化至安慰剂臂。中位年龄为72 岁(范围50至85)，58%男性，96%白种人，1%亚裔，1%黑种人，1%其他。两组输注中位次数为3(范围1至4)。由于缺乏疗效研究早期停止。表4展示SYLVANT臂发生>3%不良反应。

长期暴露 

在研究3中评价患有MCD者长期给予SYLVANT的安全性。研究3纳入来自初始剂量发现研究有MCD从慢性SYLVANT治疗获益患者。SYLVANT被给予剂量11 mg/kg每3至6周。. 在数据截止时纳入19例患者。中位年龄为44岁(范围18 - 76)，63%男性，84%高加索人，11% 亚裔，和5%黑种人。这些 19例患者对SYLVANT中位暴露为5.1年(范围3.4至7.2)。在本研究中接受SYLVANT受试者报道最常见不良反应(>20%)为上呼吸道感染(63%)；腹泻(32%); 肢体疼痛，关节痛和疲乏(各21%)。没有患者为任何理由离开治疗。没有死亡。延长用SYLVANT治疗没有鉴定到累积毒性.

过敏性反应和输注相关反应 

约750例患者曾用SYLVANT治疗。这些其中，1例患者经受过敏反应。来自249例用SYLVANT治疗患者单药治疗数据形成输注相关反应安全性评价的基础。这些患者4.8%报道输注相关反应。输注反应症状由背痛，胸痛或不适，恶心和呕吐，脸红，红斑，和心悸组成。

免疫原性 

免疫原性数据是高度依赖于所用测试方法的灵敏度和特异性。另外，一个测试方法观察到阳性发生率可能手几种因素影响，包括样品处置，采样时间，药物干扰，同时用药和所患疾病。因此，对SYLVANT抗体的发生率与对其他产品抗体发生率的比较可能是误导。不知道用SYLVANT治疗后抗-siltuximab抗体的临床意义。

曾利用抗原桥接酶免疫分析(EIA)和基于电化学发光免疫分析(ECLIA)方法评价siltuximab的免疫原性。跨越临床试验总共411例患者在多个时间点评价用SYLVANT治疗对siltuximab对抗治疗抗体(ATA)反应。SYLVANT给药后，0.2%(1/411)患者对抗-siltuximab测试阳性。单个阳性样品进一步免疫原性分析揭示低滴度抗isiltuximab抗体有非-中和能力。

在发生对siltuximab抗体患者中没有鉴定出改变毒性图形的证据。

7 药物相互作用

未曾用SYLVANT 进行体外或体内药物-药物相互作用研究，

7.1 细胞色素P450底物 

肝中细胞色素P450s被感染和炎症刺激包括细胞因子例如IL-6向下调节。用SYLVANT治疗患者中IL-6信号的抑制作用可能恢复CYP450活性至较高水平导致CYP450底物的药物代谢比用SYLVANT治疗前增加。

正在被有狭窄治疗指数CYP450底物治疗患者中SYLVANT的开始或终止，需要时进行治疗性监视影响(如，华法林[warfarin])或药物浓度如，环孢素[cyclosporine]或茶碱[theophylline])和调整剂量。在停止治疗后SYLVANT对CYP450酶活性的影响可能持续几周。当SYLVANT谨慎对待与CYP3A4底物药物共同给药其不想要的有效性减低时(如，口避孕药，洛伐他汀[lovastatin]，阿托伐他汀[atorvastatin])。

8 在特殊人群中使用 

8.1 妊娠 

妊娠类别C 

风险-总结 

在妊娠妇女中没有适当或对照良好研究。在动物生殖研究中，给予siltuximab至妊娠的食蟹猴致妊娠动物中和在子代中球蛋白水平减低。在猴中Siltuximab穿越过胎盘。用siltuximab治疗的妊娠妇女出生的婴儿可能是处在感染风险增加，而建议对这些婴儿给予活疫苗要谨慎小心。妊娠期间只有如潜在获益胜过对胎儿潜在风险时才应使用。忠告育婴潜能患者避免妊娠。育儿潜能妇女在治疗期间和治疗后3个月应使用避孕。

动物数据

在一项胚胎-胎儿发育研究中，在妊娠(GD)天第20至118天期间，包括器官形成期，静脉给予妊娠猴siltuximab剂量9.2或46 mg/kg/week。在GD 140，约天然出生前25天，评价胎儿。在低和高剂量第25次给予后暴露分别为人类推荐剂量11 mg/kg暴露的约3和7倍。没有siltuximab-相关母体或胎儿毒性，但是，在两个剂量siltuximab都穿越过胎盘和当在GD 140测量，胎儿siltuximab血清浓度与母体浓度相似。在一项联合胚胎胎儿和前-和后-新生儿发育研究中，食蟹猴在从GD 20至天然分娩(GD 167)被静脉给予剂量10或50 mg/kg/week对IL-6人抗体。在子代出生后至7个月被评价对发育的影响。未观察到母体或婴儿毒性；但是，在两种剂量，在妊娠动物(GD 34 至哺乳第30天) 和在子代(哺乳第 30-120天)球蛋白水平减低。

8.3 哺乳母亲 

不知道siltuximab是否排泄在人乳汁中或摄入后被全身吸收。因为许多和免疫球蛋白被分泌在人乳汁中，和因为对哺乳婴儿来自SYLVANT不良反应潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用 

尚未确定在儿童患者中SYLVANT的安全性和疗效。

8.5 老年人使用

在临床研究中用SYLVANT单药治疗患者127例(35%)为65岁和以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性图形中总体差异，而报道的其他临床经验未曾确定老年人和较年轻患者安全性图形差别，但不能除外有限老年个体较大敏感性。临床研究未包括足够数量年龄65岁和以上患者不能确定在MCD人群中年龄对疗效的影响。

8.6 有肾受损患者 

利用来自临床试验患者数据基于群体药代动力学分析，在预先-存在轻度至中度肾受损患者(肌酐清除率(CLCr) ≥15 mL/min)与基线正常肾功能(CLCr ≥90 mL/min)患者比较，未观察到siltuximab清除率显著差别。对有CLCr ≥15 mL/min患者无需调整初始剂量。不能确定肾病终末期对siltuximab药代动力学的潜在影响[见临床药理学(12.3)]。

8.7 有肝受损患者

利用来自临床试验患者数据基于群体药代动力学分析，在预先-存在轻度至中度肝受损患者(分别Child-Pugh类型A和B)与正常肝功能患者比较，观察到siltuximab清除率无显著差别。对轻度至中度肝受损患者无需剂量调整。临床试验未包括基线严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者[见临床药理学(12.3)]。

10 药物过量

无药物过量病例报道。

11 一般描述 

SYLVANT(siltuximab)是一个与人类白介素-6 (IL-6)结合的人-鼠嵌合单克隆抗体。通过中国仓鼠卵巢细胞生产SYLVANT。

SYLVANT以在单次使用小瓶中无菌，白色，无防腐剂，冻干粉供应。

每个SYLVANT 100 mg单次使用小瓶含100 mg siltuximab，3.7 mg L-组氨酸(来自L-组氨酸和L-组氨酸盐酸盐一水合物)，0.8 mg山梨醇80，和169 mg蔗糖。

每个SYLVANT 400 mg单次使用小瓶含400 mg siltuximab，14.9 mg L-组氨酸(来自L-组氨酸和L-组氨酸盐酸盐一水合物)，3.2 mg山梨醇80，和677 mg蔗糖。. 

用无菌注射用水，USP (见2.2节)重建后，其pH约为5.2。得到溶液含20 mg/mL siltuximab稀释后通过静脉输注给药[见剂量和给药方法(2)]. 

12 临床药理学

12.1 作用机制

Siltuximab与人类IL-6结合和预防IL-6与可溶性和膜-结合IL-6受体两者的结合。曾被显示IL-6 在不同生理过程例如免疫球蛋白分泌有牵连。在有MCD患者中IL-6的过度产生与系统性表现有关联。. 

12.2 药效动力学

心脏电生理：在一项开放，单臂研究在30有意义不明的单克隆丙种球蛋白病，阴燃多发性骨髓瘤，或惰性骨髓瘤患者中评价多剂量SYLVANT(15 mg/kg 每3周共4疗程)对QTc间期的影响。本研究为检测到均数QTc间期(即，>20 ms)巨大变化。

在治疗期间血清或血浆IL-6浓度的测量不应被用作为药效动力学标志，因为SYLVANT-被中和抗体-IL-6复合物干扰当前基于免疫学IL-6定量方法。 

12.3 药代动力学 

在有多中心Castleman氏病患者和血液学和非-血液学恶性病中评价siltuximab的药代动力学。 血清siltuximab的药代动力学被一个有一级消除的线性两-房室静脉模型适当地描述。

吸收

在有多中心Castleman氏病患者给予SYLVANT后(11 mg/kg，每3周1次历时1-小时静脉输注)，最大血清siltuximab浓度(Cmax)发生在接近输注结束。在稳态时，对siltuximab血清均数Cmax值是332 µg/mL(42% CV)，和血清给药前均数谷浓度值为84 µg/mL(78% CV)。

用每3周1次给药方案，在第6次输注时实现siltuximab稳态，和相对于单次给药siltuximab 积蓄 约1.7-倍。多次给药后，跨越2.8至11 mg/kg剂量范围siltuximab显示接近正比例药代动力学。

基于群体药代动力学分析，在一例体重70 kg男性受试者中央室分布容积为4.5 L (20% CV)。

消除

基于群体药代动力学分析，患者中siltuximab的清除是0.23 L/day(51% CV)。基于群体药代动力学分析(n=378)，体重被确定为对siltuximab清除唯一的统计显著的协变量。因此，基于体重给药是适当的。

患者首次静脉输注11 mg/kg后siltuximab均数末端半衰期(t1/2)是20.6天(范围：14.2至29.7 天). 

特殊人群

年龄和性别 

基于群体药代动力学分析，年龄[范围：18至85岁(n=378)]和性别[女性(n=175)，男性(n=203)]不影响siltuximab的暴露。

肾受损 

来自纳入临床试验377例患者数据进行群体药代动力学分析(基于预先存在肾功能)，包括176例有正常肾功能(CLCr ≥90 mL/min)，122例有轻度肾受损 (CLCr 60至<90 mL/min)，75例有中度肾受损(CLCr 30至<60 mL/min)，和3例有严重肾受损(CLCr 15至29 mL/min)。在有预先存在轻，中度和严重肾受损患者(CLCr 15至<90 mL/min)与有正常肾功能患者比较siltuximab的表观清除率相似。不能确定肾病终末期对siltuximab 药代动力学潜在影响因为可得到的临床和药代动力学数据来自只有一例患者。

肝受损

来自纳入临床试验377例患者数据群体药代动力学分析(基于预先存在肝功能)，包括302例有正常肝功能，72例有轻度肝受损(Child-Pugh A)，和3 例有中度肝受损(Child-Pugh B)。有预先存在轻度和中度肝受损(Child-Pugh Class A和B)患者与正常肝功能患者比较siltuximab的表观清除率相似。不能确定严重肝受损对siltuximab药代动力学的潜在影响因为不能得到临床和药代动力学数据。

13 非临床毒理学 

13.1 癌发生，突变发生s，生育力受损 

没有用siltuximab进行致癌性或遗传毒性研究。

进行两项生育力研究。在一项研究，药物处理雄性小鼠与未处理雌性交配和在第二个研究药物处理雌性小鼠与未处理雄性交配。两项研究都用一个siltuximab的鼠同系物被皮下给予剂量至100 mg/kg/week总共7剂。对雄性或雌性生育力参数都没有影响。此外，在6个月重复给药毒理学研究中在剂量至siltuximab 46 mg/kg(患者在人推荐剂量全身暴露约7倍)在食蟹猴生殖器官中不产生任何毒性。

14 临床研究 

研究1 

在研究1，一项2期，多国家，随机化(2:1)双盲，安慰剂对照研究确定SYLVANT对有MCD患者的治疗的临床疗效和安全性。在这项研究中53例患者被随机化至最佳支持性护理(BSC)和SYLVANT在剂量11 mg/kg每3周和26例患者被随机化至BSC和安慰剂。中位年龄为48岁(范围20至78)，66%男性，48%亚裔，39%白种人，4%黑种人或非洲美国人，7%其他。两治疗臂中MCD组织学亚型相似，有33%透明血管亚型，23%浆细胞亚型和44%会合亚型。治疗继续直至治疗失败(被定义为根据症状，放射影像学进展或体能状态恶化疾病进展)或不能接受毒性。 

研究的主要疗效结局为耐久肿瘤和症状反应，被定义为肿瘤反应(PR和CR基于国际工作组恶性淋巴瘤疗效改进的标准)由独立审评和完全解决或MCD症状稳定化。由研究者按照NCI-CTCAE版本4收集和分级34种被前瞻性鉴定的MCD相关症状。耐久反应被定义为肿瘤和症状性反应最少持续18周无治疗失败。在SYLVANT臂耐久肿瘤和症状反应34%与之比较安慰剂臂为0% (95% CI：11.1，54.8; p=0.0012)。

其他分析包括肿瘤反应，至治疗失败时间和在研究纳入时贫血患者在13周时血红蛋白增加1.5 g/dL或更多。总结结果见表5。

对亚组分析对所有被评价参数确证一致治疗效应除了透明血管组织学亚型。没有患者有透明血管组织学证实耐久肿瘤和症状反应。但是，活性提示在该亚型根据血红蛋白和至治疗失败中位时间变化。

在分析时间，总生存数据不成熟。SYLVANT臂中一年生存率为100%和安慰剂臂为92%。

16 如何供应/贮存和处置 

16.1 如何供应 

每个SYLVANT小瓶被个别地包装在一纸盒中：

●NDC 57894-420-01含一个100 mg小瓶，单次使用小瓶

●NDC 57894-421-01含一个400 mg小瓶，单次使用小瓶

16.2 贮存和稳定性 

SYLVANT必须在冰箱在2ºC至8ºC (36ºF至46ºF)。不要使用在纸盒和小瓶标记超出失效日期的SYLVANT。

当贮存时，避光保护。这个产品不含防腐剂。

17 患者咨询资料

见FDA-批准的患者说明书(患者资料)。

患者或其护理人员应被忠告SYLVANT的潜在获益和风险。

医生应指导其患者SYLVANT治疗开始前阅读患者说明书和每次接受输注再阅读它。在每次治疗访问评估患者总体健康很重要和来自患者或其护理人员阅读患者说明书讨论得到的任何问题。

告知患者SYLVANT可能降低他们对感染抗力。指导患者当症状提示出现感染时为了确保迅速评价和适当治疗立即联系其医生的重要性。

免疫接种

告知患者用SYLVANT治疗前他们应讨论建议的免疫接种。

过敏反应

忠告患者如输注期间经历任何严重过敏反应症状寻求立即医学关注。体征包括：呼吸困难，胸闷，喘息，严重眩晕或头晕，唇肿胀或皮肤皮疹。

避孕

忠告有生育潜能患者避免妊娠可能包括治疗期间和SYLVANT治疗后3个月使用避孕药。

其他医学条件

忠告患者报告任何新的或医学情况变坏。