Zydelig(idelalisib)使用说明书2014年第一版
批准日期: 7月23, 2014；公司: Gilead Sciences,公司
Zydelig是第5个新药被FDA批准有突破性治疗指定和第三个有这种指定被批准治疗CLL。
加速批准孤儿产品指定。FDA的评价和研究中心血液学和肿瘤产品室主任Richard Pazdur，医学博士说：“在短于一年内，我们已见到对慢性淋巴细胞性白血病在可得到的治疗长足的进步，”“Zydelig的批准治疗 CLL反映突破性治疗指定程序的有前途和代表FDA承诺与公司合作工作加快药物开发，审评和批准。”
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/205858lbl.pdf
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/206545lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用ZYDELIG所需所有资料。请参阅ZYDELIG完整处方资料。
ZYDELIG® (idelalisib) 片，为口服使用
美国初次批准：2014
适应证和用途
Zydelig是一种激酶抑制剂适用为以下患者的治疗：
⑴复发慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，与利妥昔单抗联用，在由于其他共患病将考虑对单独利妥昔单抗 适当治疗患者。 (1.1)
⑵复发滤泡B-细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)接受至少2次既往全身治疗患者。 (1.2)
⑶复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)曾至少接受2次既往全身治疗患者。(1.3)
被授权加速批准对FL和SLL根据总体反应率。未确定改善患者生存或疾病相关症状。继续批准这些适应证，取决于在验证试验中证实临床获益。
剂量和给药方法
推荐起始剂量：150 mg口服，每天2次。 (2.1)
剂型和规格
片：150 mg，100 mg。(3)
禁忌证
严重过敏性反应包括过敏反应和毒性表皮细胞坏死病史。 (4)
警告和注意事项
⑴严重皮肤反应：对患者严重皮肤反应的发展监视和终止Zydelig。(5.5)
⑵过敏反应：患者对过敏反应监视和终止Zydelig。 (5.6)
⑶中性粒细胞减少：监视血细胞计数。(5.7)
⑷胚胎-胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告妇女对胎儿潜在风险和服用Zydelig时避免妊娠。(5.8)
不良反应
最常见不良反应(发生率≥20%)是腹泻，发热，疲劳，恶心，咳嗽，肺炎，腹痛，畏寒，和皮疹。(6.1).
最常见实验室异常(发生率≥30%)是中性粒细胞减少，高三酸甘油血症，高血糖，ALT升高，和AST升高。(6.1).
报告怀疑不良反应，联系Gilead Sciences公司电话1-800-GILEAD-5或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
药物相互作用
CYP3A诱导剂：避免强CYP3A诱导剂与Zydelig共同给药。(7.1)
CYP3A底物：避免CYP3A底物与Zydelig共同给药。(7.2)
特殊人群中使用
哺乳母亲：终止药物或哺乳。(8.3)
完整处方资料
1 适应证和用途
1.1复发慢性淋巴细胞性白血病
Zydelig 是适用与利妥昔单抗联用，为有复发慢性淋巴细胞性白血病(CLL)由于其他共患病将考虑单独利妥昔单抗适当治疗患者的治疗。
1.2复发滤泡B-细胞非霍奇金淋巴瘤
Zydelig是适用对复发滤泡B-细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)至少接受2次既往全身治疗患者的治疗。
对这个适应症被授权根据总体反应率加速批准[见临床研究(14.2)]。尚未确定患者生存或疾病相关症状改善。对这个适应证继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的验证。
1.3 复发性小淋巴细胞淋巴瘤
Zydelig是适用对复发小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)至少接受2次全身治疗患者的治疗。
根据总体反应率被授权加速批准这个适应证[见临床研究(14.3)]。尚未确定患者生存或疾病相关症状改善。继续批准这个适应证取决于在验证性试验临床获益证实。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
Zydelig的推荐最大起始剂量是口服150 mg每天2次。
Zydelig可有或无食物服用。应整片吞服。
继续治疗直至疾病进展或不可接受毒性。不知道对接受治疗长于几个个月患者最佳和安全给药方案。
2.2 剂量调整
对Zydelig相关特异性毒性剂量调整指导见下表。对其他与Zydelig相关严重或危及生命毒性，不给药物直至毒性解决。对其他严重或危及生命毒性如中断后恢复Zydelig，减低剂量至100 mg每天2次。其他严重或危及生命Zydelig-相关毒性复发再次挑战应导致永久终止Zydelig。
3 剂型和规格
150 mg片：粉红色，椭圆形，薄膜衣片一侧凹陷有“GSI”和另一侧“150”。
100 mg 片：橙色，椭圆形，薄膜衣片一侧凹陷有“GSI”和另一侧“100”。
4 禁忌证
严重过敏性反应包括 过敏反应和毒性表皮细胞坏死病史。
5 警告和注意事项
5.1 肝毒性
用Zydelig治疗患者14%发生致命性和/或严重肝毒性。ALT或AST升高曾发生大于正常上限5 倍[见不良反应(6.1)]。这些发现一般在治疗的头12周观察到和随给药中断可逆。在较低剂量恢复治疗后，26%患者ALT和AST升高复发。对复发性肝毒性终止Zydelig。
避免Zydelig与可能致肝毒性其他药物同时使用。
所有患者在治疗的头3个月每2周，对下一个3个月每4周，其后然后每1至3个月监视ALT和AST。如ALT或AST升高超过正常上限3倍每周监视肝毒性直至解决。如ALT或AST是大于正常上限5倍，不给Zydelig和每周继续监视AST，ALT和总胆红素直至异常被解决[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.2 严重腹泻或结肠炎
跨越临床试验14%Zydelig-治疗患者发生严重腹泻或结肠炎(3级或以上)[见不良反应(6.1)]。在任何时间可能发生腹泻。避免Zydelig和其他致腹泻药物同时使用。Zydelig所做腹泻对缓泻剂 反应差。跨越试验至解决中位时间范围1周和1个月间，Zydelig治疗的中断后和在有些情况，使用皮质激素[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.3 肺炎
用Zydelig治疗患者中发生致命性和严重肺炎。服用Zydelig患者存在肺症状例如咳嗽，呼吸困难，缺氧，在放射检查有间质性浸润，或氧饱和度下降大于5%应对肺炎评价。如怀疑肺炎，中断Zydelig直至已确定肺症状的病因。患者有肺炎被认为是Zydelig引起，用终止Zydelig治疗和给予皮质激素。
5.4 肠道穿孔
Zydelig-治疗患者发生致命性和严重肠道穿孔。在穿孔时，有些患者有中度至严重腹泻。忠告患者及时报告任何新或腹痛，畏寒，发热，恶心，或呕吐恶化。经受肠道穿孔患者永久终止Zydelig。
5.5 严重皮肤反应
在一项Zydelig与利妥昔单抗和苯达莫司汀[bendamustine]联用研究中发生一例毒性表皮细胞坏死(TEN)。Zydelig-治疗患者中曾报道其他严重或危及生命(≥3级)皮肤反应，包括剥脱性皮炎，皮疹，红斑状皮疹 ，全身性皮疹，黄斑皮疹，斑丘皮疹，丘疹性皮疹，瘙痒皮疹，剥脱性皮疹，和皮肤疾病。监视患者严重皮肤反应的发展和终止Zydelig。
5.6 过敏反应
用Zydelig患者曾报道严重过敏性反应，包括过敏反应。发生严重过敏性反应患者中，永久终止Zydelig和开始适当支持性措施。
5.7 中性粒细胞减少
跨越临床试验31%的Zydelig-治疗患者发生治疗-出现3或4级中性粒细胞减少[见不良反应(6.1)]。对治疗的头3个月至少每两周监视血细胞计数，和在同时嗜中性计数低于1.0 Gi/L患者至少每周一次[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.8 胚胎-胎儿毒性
根据动物中发现，当给予一位妊娠妇女Zydelig可能织胎儿危害。在大鼠中Idelalisib在全身暴露为在人推荐剂量150 mg每天2次患者报道暴露12倍是致畸胎。如果在妊娠期间使用药物，或如服用此药时成为妊娠，患者应被忠告对胎儿潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。
忠告生殖潜能女性当服用Zydelig时避免成为妊娠。如果正在考虑避孕方法，治疗期间和末次Zydelig后至少1个月使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.6)]。
6 不良反应
在处方资料其他节更详细讨论在临床试验伴随Zydelig以下严重不良反应。
● 肝毒性[见警告和注意事项(5.1)]
● 严重腹泻或结肠炎[见警告和注意事项(5.2)]
● 肺炎[见警告和注意事项(5.3)]
● 肠道穿孔[见警告和注意事项(5.4)]
● 严重皮肤反应[见警告和注意事项(5.5)]
● 过敏反应[见警告和注意事项(5.6)]
● 中性粒细胞减少[见警告和注意事项(5.7)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
慢性淋巴细胞性白血病中临床试验总结
数据反映来自研究1受试者暴露于Zydelig安全性，其中218例受试者有复发CLL接受至8剂利妥昔单抗有或无Zydelig 150 mg每天2次。暴露于Zydelig中位时间为5个月。
用Zydelig + 利妥昔单抗治疗受试者报道严重不良反应54例(49%)。用Zydelig治疗受试者报道的最频繁(≥2%)严重不良反应是肺炎(17%)，发热(9%)，败血症(8%)，发热性中性粒细胞减少 (5%)和腹泻(5%)。不良反应导致终止Zydelig发生在11例(10%)受试者。导致治疗终止最常见不良反应是肝毒性和腹泻/结肠炎。
由于不良反应或实验室异常，39例受试者(35%)曾剂量中断和16例受试者(15%)曾剂量减低。剂量减低最常见理由是转氨酶升高，腹泻或结肠炎，和皮疹。
表2和表3总结对Zydelig + 利妥昔单抗和安慰剂 + 利妥昔单抗臂常见不良反应和实验室异常。
在惰性非霍奇金淋巴瘤临床试验总结
在临床试验中安全性数据反映暴露于Zydelig在146例用Zydelig 150 mg每天2次治疗惰性非霍奇金淋巴瘤成年。暴露中位时间为6.1个月(范围 0.3至26.4个月)。
73例(50%)受试者报告严重不良反应。发生的最频繁严重不良反应是肺炎(15%)，腹泻(11%)，和发热(9%)。
对78例(53%)受试者不良反应导致中断或终止。对中断或终止最常见理由是腹泻(11%)，肺炎 (11%)，和转氨酶升高(10%)。
表4 提供接受Zydelig药治疗至少10%受试者发生的不良反应，而表5提供治疗-出现实验室异常。
7 药物相互作用
7.1 其他药物对Zydelig的影响
CYP3A诱导剂
当Zydelig与一种强CYP3A诱导剂共同给药时idelalisib的AUC减低75%。避免Zydelig与强CYP3A诱导剂共同给药，例如利福平[rifampin]，苯妥因[phenytoin]，圣约翰草[St. John’s wort]，或卡马西平[carbamazepine][见临床药理学(12.3)]。
CYP3A抑制剂
当Zydelig与一种强CYP3A抑制剂共同给药时idelalisib的AUC增加1.8-倍[见临床药理学(12.3)]。如患者正在同时服用强CYP3A抑制剂，监视Zydelig毒性征象[见警告和注意事项(5)]。 遵循对不良反应剂量调整[见剂量和给药方法(2.2)]。
7.2 Zydelig对其他药物的影响
CYP3A底物
Zydelig是一种强CYP3A抑制剂。当Zydelig 与一个敏感CYP3A底物共同给药时敏感CYP3A底物的AUC增加5.4-倍。避免Zydelig与CYP3A底物共同给药[见临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.8)]
风险总结
根据在动物中发现，当给予妊娠妇女Zydelig时可能致胎儿危害。Idelalisib在动物中是致畸胎性。如妊娠期间使用此药，或当服用此药时患者成为妊娠，患者应被忠告对胎儿潜在危害。
动物数据
在一项胚胎-胎儿发育研究中，妊娠大鼠在器官形成期间被给予口服剂量idelalisib 在25，75，和150 mg/kg/day。在中和高剂量观察到胚胎-胎儿毒性，根据母体体重增量减低也导致母体毒性。在idelalisib剂量≥75 mg/kg/day时的不良发现包括减低胎儿体重，外部畸形(短尾)，和骨骼变异(延迟骨化和/或e颅骨，脊椎，和胸骨的不骨化)。在150 mg/kg/day剂量idelalisib观察到另外发现和包括泌尿生殖失血，完全再吸收，植入后丢失增加，和畸形(椎发育不全与无尾，水脑，和小眼球/无眼球)。大鼠中75和150 mg/kg/day剂量的idelalisib导致暴露(AUC)分别约为人推荐剂量150 mg每天2次时人暴露的12和30倍。
8.3 哺乳母亲
不知道idelalisib是否排泄在人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自Zydelig潜在严重不良反应，英做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定低于18岁儿童Zydelig的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在有FL，小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，和CLL患者Zydelig的临床试验，131/208例(63%)患者是年龄65岁和以上。未观察到有效性重大差别。在65岁或以上有惰性非霍奇金淋巴瘤患者与较年轻患者比较，较老患者有较高由于一种不良反应终止发生率(28%相比较20%)，严重不良反应较高发生率(64%相比较37%)，和较高死亡发生率(11%相比较5%)。在65岁或以上有CLL患者中与较年轻患者比较，老年患者有较高由于一种不良反应终止发生率(11%相比较5%)，较高严重不良反应发生率(51%相比较43%)，和较高死亡发生率(3%相比较0%)。
8.6 生殖潜能女性
避孕
当妊娠期间给予时Zydelig可能致胎儿危害。忠告生殖潜能女性当服用Zydelig时避免成为妊娠。如正在考虑避孕方法，当服用Zydelig时和末次剂量Zydelig后至少一个月使用有效避孕。 忠告患者如当服用Zydelig时她们成为妊娠，或如怀疑妊娠，联系她们的卫生保健提供者[见特殊人群中使用(8.1)]。
8.7 肾受损
对有肌酐清除率(CLcr) ≥ 15 mL/min患者无需调整Zydelig剂量[见临床药理学(12.3)]。
8.8 肝受损
有ALT或AST或胆红素大于正常上限(ULN)受试者与ALT或AST或胆红素值正常健康受试者比较idelalisib的AUC增加至1.7-倍[见临床药理学(12.3)]。不能得到有基线ALT或AST值大于2.5 × ULN或胆红素值大于1.5 × ULN患者安全性和疗效数据，因为在研究1和2这些患者被排除纳入。有基线肝受损患者应被监视Zydelig毒性征象[见警告和注意事项(5)]。遵循对不良反应剂量调整[见剂量和给药方法(2.2)]。
11 一般描述
Idelalisib是一种磷脂酰肌醇(-3)激酶的抑制剂，PI3Kδ。
对 idelalisib化学名是 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4(3H)-one。分子式C22H18FN7O和分子量15.42 g/mol。Idelalisib有以下结构式：
Idelalisib是一种白色至灰白色固体有pH-依赖水溶解度范围在环境温度从在pH 5-7 <0.1 mg/mL至在pH 2 超过1 mg/mL。
Zydelig (idelalisib)片是为口服给药、每片含或100 mg或150 mg的idelalisib与以下无活性成分：微晶纤维素，羟基丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁和一个片包衣。片含聚乙二醇，滑石，聚乙烯醇，和二氧化钛和FD&C黄 #6/日落黄FCF 铝色淀(为100 mg 片)和氧化铁红(为150 mg片)组成。
12临床药理学
12.1 作用机制
Idelalisib是一种在正常和恶性B-细胞内表达的PI3Kδ激酶的抑制剂。Idelalisib诱导凋亡和抑制来自恶性B-细胞细胞株和原代肿瘤细胞增殖。Idelalisib抑制几条细胞信号通路，包括B-细胞受体(BCR)信号和CXCR4和CXCR5信号，这参与B-细胞交易和归巢[trafficking和homing]至淋巴结和骨髓。淋巴瘤细胞用idelalisib治疗导致趋化和黏附的抑制，和减低细胞活力。
12.2 药效动力学
心电图效应
在46例健康受试者一项安慰剂-和阳性-对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)交叉研究评价Zydelig(150 mg和400 mg)对QT/QTc间期的影响。在剂量为最大推荐剂量2.7倍时，Zydelig 不延长QT/QTc间期(即，不大于或等于10 ms)。
12.3 药代动力学
吸收
在空腹状态口服单剂量Zydelig后观察到中位Tmax时间在1.5小时。
在空腹状态跨越剂量范围50 mg至350 mg每天2次Idelalisib暴露以低于剂量-正比例方式增加。
相对于空腹条件，与高脂肪餐给予单剂量Zydelig时idelalisib AUC增加1.4-倍。Zydelig可不考虑食物给予。
分布
大于84%的Idelalisib结合至人血浆蛋白不依赖于浓度。均数血-血浆比值为0.7。人群在稳态时中央室表观分布容积是23 L。
代谢和消除
Idelalisib通过醛氧化酶和CYP3A被代谢为其主要代谢物GS-563117。在体外GS-563117对PI3Kδ无活性。Idelalisib被UGT1A4进行次要代谢。
在稳态时人群表观全身清除率是14.9 L/hr。Idelalisib的人群末端消除半衰期为8.2小时。单剂量150 mg [14C] idelalisib后，在粪和尿中分别排泄78%和14%的放射性。GS-563117占尿中反射性的49%和占粪中的44%。
特殊人群
年龄，性别，种族，和体重
群体药代动力学分析表明年龄，性别，种族，和体重对idelalisib暴露没有影响。
儿童患者
尚未在儿童患者中研究idelalisib的药代动力学。
肾受损患者
在健康受试者和有严重肾受损(CLcr 15至29 mL/min)受试者中进行一项单剂量150 mg Zydelig后药代动力学研究。肌酐清除率对idelalisib暴露无影响。对CLcr ≥15 mL/min患者无需剂量调整。
肝受损患者
在健康受试者和肝受损受试者中进行一项Zydelig的药代动力学研究。在ALT或AST或胆红素值大于正常上限(ULN)受试者与正常AST或ALT或胆红素值受试者比较AUC几何均数增加至 1.7-倍。对基线AST或ALT大于2.5 × ULN或胆红素大于1.5 × ULN患者可以得到的安全性和疗效数据有限，因为研究1和2排除这些患者纳入。有基线肝受损患者应被监视Zydelig毒性征象[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。遵循对不良反应剂量调整[见剂量和给药方法(2.2)]。
药物相互作用
体外研究
在体外，Idelalisib是一种醛氧化酶，CYP3A，和UGT1A4的底物。
在体外，Idelalisib抑制CYP2C8，CYP2C19，CYP3A，和UGT1A1和GS-563117抑制CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP3A和UGT1A1。Idelalisib和GS-563117可能不抑制CYP1A，CYP2B6，和CYP2D6。
在体外，Idelalisib诱导CYP2B6和CYP3A4，但不诱导CYP1A2。GS-563117不诱导这些酶。
在体外，Idelalisib和GS-563117是P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的底物。Idelalisib不是OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，或OCT2的底物。GS-563117不是OATP1B1或OATP1B3的底物。
在体外，Idelalisib抑制P-gp，OATP1B1，和OATP1B3，而GS-563117抑制OATP1B1，OATP1B3。Idelalisib可能不抑制BCRP，OCT2，OAT1，或OAT3，而GS-563117很可能不抑制P-gp，BCRP，OCT2，OAT1，或OAT3.
其他药物对Idelalisib的影响
在健康受试者中单独和利福平(一种强CYP3A和P-gp诱导剂)600 mg每天1次共8天后给予单剂量150 mg的Zydelig。利福平减低idelalisib几何均数AUC 75%和Cmax几何均数58%。避免Zydelig与强CYP3A和P-gp诱导剂共同给药。
在健康受试者中单独和酮康唑[ketoconazole](一种强CYP3A和P-gp抑制剂) 400 mg 每天共4天后给予单剂量400 mg的Zydelig。酮康唑增加idelalisib几何均数AUC为1.8-倍。未观察到Cmax几何均数的变化。同时服用CYP3A抑制剂患者应被监视Zydelig毒性的征象[见警告和注意事项(5)]。遵循对不良反应的剂量调整[见剂量和给药方法(2.2)]。
Idelalisib对其他药物的影响
在健康受试者中单独和Zydelig 150 mg共15 剂后，口服单剂量咪达唑仑[midazolam] 5 mg。咪达唑仑Cmax几何均数增加2.4-倍和咪达唑仑AUC几何均数增加5.4-倍。避免Zydelig与CYP3A底物共同给药，因为Zydelig 是一个强CYP3A抑制剂。
在健康受试者中单独和Zydelig 150 mg共12剂后给予单剂量10 mg罗伐他汀[rosuvastatin](OATP1B1和OATP1B3底物)。未观察到暴露于罗伐他汀变化。.
在健康受试者中单独和19剂Zydelig 150 mg后给予单剂量0.5 mg地高辛[digoxin](P-gp底物)。未观察到暴露于地高辛变化。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾用idelalisib进行致癌性研究。
在突变发生(Ames)试验Idelalisib不诱发突变和用人外周血淋巴球细胞体外染色体畸变试验不是致染色体畸变剂。在体内雄性大鼠在高剂量2000 mg/kg Idelalisib微核研究是遗传毒性。Idelalisib可能损害人生育力。在生育力研究，处理雄性大鼠(25，50，或100 mg/kg/day idelalisib) 与未处理雌性交配。在所有剂量水平观察到附睾和睾丸重量减低和在中和高剂量精子浓度减低；但是，对生育力参数没有不良影响。在雄性剂量导致一个暴露(AUC)是约患者在推荐剂量150 mg每天2次时暴露的50%。
在一项分开生育力研究中，处理的雌性大鼠(25，50，或100 mg/kg/day idelalisib)与未处理雄性交配。对生育力参数无不良影响；但是，在高剂量活胚胎数减低。在雌性高剂量导致一个暴露(AUC)约为患者在推荐剂量150 mg每天2次时暴露17-倍。
13.2 动物药理学和/或毒理学
在动物观察的毒性和在患者未报道包括心脏毒性(心肌病变，炎症，和心脏重量增加)和胰腺发现(炎症，出血，和腺泡变性低发生率和增生)。Sprague-Dawley大鼠毒理学研究观察到这些发现在暴露(AUCs)较高于患者在推荐剂量150 mg每天2次报道的暴露。心脏炎症主要见于 28-天大鼠研究s，其他发现是在13-周和/或6-个月研究观察到。
14临床研究
14.1复发慢性淋巴细胞性白血病
在一项随机化，双盲，安慰剂-对照研究(研究1)在220例需要治疗和不能耐受标准化学免疫治疗由于共存医学情况，当用肌酐清除率<60 mL/min测量肾功能减低，或来自既往用细胞毒药物治疗骨髓毒性作用结果NCI CTCAE级别≥3中性粒细胞减少或≥3级血小板减少有复发CLL受试者中评价Zydelig。受试者被1:1随机化至接受利妥昔单抗(首次剂量在375 mg/m2，随后剂量在500 mg/m2 每2周共4次输注和每4周另一个4次输注)与或一个口服安慰剂每天2次或用Zydelig 150 mg服用每天2次联用直至疾病进展或不可接受的毒性。
在研究1中，中位年龄71岁(范围47，92)有78%超过65，66%为男性，和90%为高加索人。自诊断中位时间8.5年。既往治疗中位数为3。接近所有(96%)受试者曾接受既往抗-CD20单克隆抗体。最常见(>15%)既往方案为：苯达莫司汀 + 利妥昔单抗(98受试者，45%)[BR]，氟达拉滨[fludarabine] + 环磷酰胺[cyclophosphamide] + 利妥昔单抗(75受试者，34%)，单药利妥昔单抗(67受试者，31%)，氟达拉滨 + 利妥昔单抗(37受试者，17%)，和苯丁酸氦芥[chlorambucil ](36受试者，16%)。
主要终点由独立审评委员会(IRC)评估的无进展生存(PFS)。在预先指定的第一次中期分析后对疗效试验停止。第二次中期分析继续显示Zydelig + 利妥昔单抗统计显著超过安慰剂 + 利妥昔单抗对主要终点PFS (HR：0.18，95% CI[0.10，0.32]，p < 0.0001)。在表6显示疗效结果和图1显示Kaplan-Meier曲线。
图1 研究1 IRC-评估PFS的Kaplan-Meier图
14.2复发滤泡B-细胞非霍奇金淋巴瘤
在一项包括72例有滤泡B-细胞非霍奇金淋巴瘤单臂多中心临床试验用利妥昔单抗和一个烷化剂后6个月内已复发和已接受至少2 次既往治疗患者中评价Zydelig在FL患者中评价安全性和疗效。 中位年龄为62岁(范围33至84)，54%为男性，和90%为高加索人。在纳入时，92%患者有基线ECOG体能状态0或1。自诊断中位时间为4.7年和既往治疗中位数为4(范围2至12)。最常见既往组合方案为R-CHOP(49%)，BR(50%)，和R-CVP(28%)。在基线时，33%患者已牵连淋巴结外和26%有骨髓牵连。
患者接受口服150 mg的Zydelig每天2次直至疾病进展证据或不可接受毒性。按对恶性淋巴瘤修改的国际工作组反应标准评估肿瘤反应。主要终点是独立审评委员会评估总体反应率 (ORR)。在表7中总结疗效结果。
至反应的中位时间为1.9个月(范围1.6–8.3).
14.3 复发性小淋巴细胞白细胞
在一项单臂多中心临床试验其中包括26例曾至少接受2次既往治疗，和用利妥昔单抗一种烷化剂后6个月内已复发的小淋巴细胞白细胞患者(SLL)中评价Zydelig的安全性和疗效。中位年龄是65岁(范围50至87)，73%为男性，和81%为高加索人。在纳入时，96%患者有基线ECOG 体能状态0或1。自诊断中位时间为6.7年和既往治疗中位数是4(范围2至9)。最常见既往组合方案为BR(81%)，FCR(62%)和R-CHOP(35%)。在基线时，27%患者有淋巴结外牵连。
受试者接受口服150 mg of Zydelig每天2次直至疾病进展证据或不可接受毒性。按照对恶性淋巴瘤修改的国际工作组反应标准评估肿瘤反应。主要终点是独立审评委员会评估的总体反应率(ORR)。表8中总结疗效结果。
16如何供应/贮存和处置
Zydelig片供应如下：
贮存在20–30 °C (68–86 °F)间外出允许15–30 ºC (59–86 ºF)。
●只在原始包装发配。
●如密封瓶盖破坏或丢失不要使用。
17 患者咨询资料
忠告患者阅读FDA-批准的患者使用说明书(用药指南)。
建议医生和卫生保健专业人员用Zydelig治疗前与患者讨论以下：
● 肝毒性
忠告患者Zydelig可能致肝酶显著升高，和当服用Zydelig时建议系列测试血清肝检验(ALT，AST，和胆红素)[见警告和注意事项(5.1)]。忠告患者报告肝功能失调症状包括黄疸，瘀伤，腹痛，或出血。
● 严重腹泻或结肠炎
忠告患者Zydelig可能致严重腹泻或结肠炎和如一天内大肠运动数增加6次或以上立即告知其 卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
● 肺炎
忠告患者肺炎的可能性，和报告任何新或恶化呼吸症状包括咳嗽或呼吸困难[见警告和注意事项(5.3)]。
● 肠道穿孔
忠告患者肠道穿孔的可能性和如经受严重腹痛立即告知其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.4)]。
● 严重皮肤反应
忠告患者Zydelig可能致严重皮肤反应和如他们发生严重皮肤反应立即告知其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.5)]。
● 过敏反应
忠告患者用Zydelig治疗期间可能发生过敏反应和如他们经受过敏反应症状立即告知其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.6)]。
● 中性粒细胞减少
忠告患者需要定期监视血细胞计数。忠告患者如他们发生发热或任何感染征象立即告知其 卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.7)]。
● 妊娠和哺乳
忠告妇女对胎儿潜在危害和用Zydelig治疗期间避免妊娠。如正在考虑避孕方法，忠告治疗期间和完成治疗后至少一个月使用适当避孕。还忠告患者当服用Zydelig时不要哺乳[见警告和注意事项(5.8)和特殊人群中使用(8.1，8.3，和8.6)]。
● 服用Zydelig指导
忠告患者精确按处方服用Zydelig 和不要改变其剂量或停止服用Zydelig除非她们的卫生保健提供者告诉去做。Zydelig可有或无食物服用。应整吞Zydelig片。忠告患者如果丢失一剂Zydelig小于6小时，直接服用丢失剂量和与寻常一样服下次剂量。如被丢失Zydelig剂量多于6小时，忠告患者等待和与寻常时间一样服下次剂量。。
