乐伐替尼使用说明书

美国FDA首次批准：2015

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】 

通用名称：乐伐替尼 

商品名称：LENVIMA

英文名称：Lenvatinib Mesilate

其他名称：7080

【成份】 

本品主要成份为乐伐替尼

化学名称为4- [3氯-4-（N'-环丙基脲基）苯氧基] -7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸。 

分子式为C21H19ClN4O4·CH4O3S

分子量为522.96

[规格型号]

胶囊：4mg和10mg.

4mg为硬质羟丙甲纤维素胶囊，带有黄红色身体和黄红色的帽子，帽子上印有黑色的“Є”，身上印有“LENV4mg”。 

10mg为硬质羟丙甲醚胶囊,带有黄色身体和黄红色帽子，帽子上印有黑色的“Є“，身上印有“LENV 10 mg”。

【适应证/功能主治】
LENVIMA是一种激酶抑制剂，适用与有局部地复发或转移，进展性，放射性碘-难治性分化型甲状腺癌患者的治疗。

2016年5月13日，FDA批准Lenvatinib（乐伐替尼）联合Everolimus（依维莫司）治疗既往接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌。比如多吉美或索坦耐药后，可以尝试乐伐替尼联合依维莫司这样的治疗方案。

【剂量和给药方法】
⑴ 推荐剂量：24mg口服，每天一次。继续LENVIMA直到疾病进展或直到不可接受的毒性发生。
⑵ 在有严重肾或肝受损患者，剂量是14mg每天一次。

储存于25°C（77°F）; 游览时间可达15-30°C（59-86°F）

【禁忌证】
无。

【警告和注意事项】
⑴ 高血压：用LENVIMA治疗前控制血压。对尽管优化高血压治疗的3级高血压不给LENVIMA。对危及生命高血压终止药物。
⑵ 心力衰竭：监视心脏代偿失调的临床症状和体征。对3级不给LENVIMA心功能不全。对4级心功能不全终止药物。
⑶ 动脉血栓栓塞事件：一次动脉血栓栓塞事件后终止LENVIMA。
⑷ 肝毒性: LENVIMA开始前和治疗自始至终定期地监视肝功能检验. 对3级或更大肝受损不给LENVIMA。对肝衰竭终止治疗(5.4)。
⑸ 蛋白尿：用LENVIMA开始治疗前，和自始至终定期地，监视蛋白尿。对24小时尿蛋白≥2克不给LENVIMA。对肾病综合征终止用药。
⑹ 肾衰竭和肾受损： 对3或4级肾衰竭/受损不给LENVIMA。
⑺ 胃肠道穿孔和瘘管形成：发生胃肠道穿孔或危及生命瘘管患者中终止LENVIMA。
⑻ QT间期延长：在所有患者中监视和纠正电解质异常。对发生3级或更大QT间期延长不给LENVIMA
⑼ 低钙血症：监视血钙水平至少每月和需要时给予替代钙。
⑽ 可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：对RPLS不给LENVIMA直至完全解决。
⑾ 出血事件：对3级出血不给LENVIMA。对4级出血终止治疗。
⑿ 甲状腺刺激激素抑制的受损：每月监视TSH水平和有DTC患者需要时调整甲状腺取代药物。
⒀ 胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告对胎儿潜在风险和使用有效避孕。

【不良反应】

1、在甲状腺癌患者治疗中

最常见的不良反应(发生率大于或等于30%)为高血压，疲劳，腹泻，关节痛肌痛，食欲下降，体重下降，恶心，口腔炎，头痛，呕吐，蛋白尿，手足综合症，腹部疼痛，发音困难。

2、在肾癌患者治疗中

最常见的不良反应(大于30%)为腹泻，疲劳，关节痛肌痛，食欲不振，呕吐，恶心，口腔炎口腔炎症，高血压，外周水肿，咳嗽，腹痛，呼吸困难降低，皮疹，体重明显下降，出血事件，蛋白尿。

3、在肝癌患者治疗中

最常见的不良反应(发生率大于或等于30%)为高血压，疲劳，腹泻，关节痛肌痛，食欲下降，体重下降，恶心，口腔炎，头痛，呕吐，手足综合症，腹部疼痛，发音困难。

特殊人群中使用

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期使用：基于乐伐替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。目前尚无妊娠妇女服用乐伐 替尼胶囊足够的临床数据。要警告孕妇对胎儿潜在的风险。

哺乳期使用：乐伐替尼在人乳汁中的分泌数据不详。但在哺乳的大鼠乳汁中有分泌，所以建议在接受乐伐替尼治疗期间，应停止母乳喂养。

【儿童用药】
目前尚无乐伐替尼用于儿童患者的安全性与疗效的资料。

【老年用药】

老年人用药安全性与有效性方面与年轻患者无显著差异。

【药理作用】

Lenvatinib是一种受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。Lenvatinib还抑制涉及到病理性血管生成，肿瘤生长，和癌症进展的其他RTKS，包括纤维母细胞生长因子(FGF)受体FGFR1，2，3，和4；血小板衍生生长因子受体α (PDGFRα)，KIT，和RET。

[药代动力学]  

吸收：口服LENVIMA后，通常在给药后1至4小时达到峰值血浆浓度（Tmax）。食物不影响吸收程度，但吸收速率降低，将中位数Tmax从2小时延迟至4小时。在实体瘤患者每天服用一次和多次剂量的LENVIMA后，最大血浆浓度（Cmax）和浓度 - 时间曲线下面积（AUC）在3.2至32 mg的剂量范围内成比例增加，中位数累积指数为0.96（20mg）至1.54（6.4mg）。

分布：lenvatinib与人血浆蛋白的体外结合范围为98％〜99％（0.3〜30μg/ mL）。在体外，lenvatinib血 - 血浆浓度比范围为0.589至0.608（0.1-10μg/ mL）。基于体外数据，lenvatinib是P-gp和BCRP的底物，但不是有机阴离子转运蛋白（OAT）1，OAT3，有机阴离子转运多肽（OATP）1B1，OATP1B3，有机阳离子转运蛋白（OCT）1， OCT2或胆汁盐出口泵（BSEP）。

请除：等离子体浓度在Cmax之后呈双指数下降。 lenvatinib的终末消除半衰期约为28小时。

代谢：CYP3A是lenvatinib的主要代谢酶之一。人体中lenvatinib的主要代谢途径被鉴定为酶（CYP3A和醛氧化酶）和非酶过程。

排泄：在6例实体瘤患者单次给予放射性标记的lenvatinib后10天，分别在粪便和尿液中排除了约64％和25％的放射性标记物。

特殊人群：

肾损伤在轻度（CLcr 60-89mL / min），中度（CLcr 30-59mL / min）和严重（CLcr <30mL / min）的受试者中，评估单一24mg剂量后的lenvatinib的药代动力学）肾损伤，并与健康受试者比较。终末期肾病患者未做研究。

在单次24mg口服LENVIMA剂量后，与健康受试者相比，肾损伤受试者的AUC0-inf相似。

肝损伤在轻度（Child Pugh A）和中度（Child Pugh B）肝损伤的受试者中评估了单一10mg剂量的LENVIMA后，lenvatinib的药代动力学。在具有严重（Child Pugh C）肝损伤的受试者中评估单次5mg剂量的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比，轻度，中度和重度肝损伤受试者的lenvatinib剂量调整AUC0-inf分别为119％，107％和180％[参见剂量和给药（2.1），使用在特定人口（8.7）]。

年龄，性别和种族的影响根据人群PK分析，年龄，性别和种族对lenvatinib的明显清除率（Cl / F）没有显著影响。

【药物相互作用】

研究其他药物对Lenvatinib CYP3A，P-gp和BCRP抑制剂的影响：

酮康唑（400mg，18天）增加了lenvatinib（在第5天作为单一剂量施用），AUC为15％，C max为19％专门临床试验。 P-gp抑制剂：在专门的临床试验中，利福平（600mg作为单一剂量）增加了lenvatinib（24mg作为单次剂量）AUC 31％，C max降低33％。 

CYP3A和P-gp诱导剂：在专门的临床试验中，利福平（每天600 mg，持续21天）降低了lenvatinib（第15天施用的单次24 mg）AUC 18％。 Cmax不变。

Lenvatinib对其他药物的影响CYP3A4或CYP2C8底物：

联合维拉滨和咪达唑仑（CYP3A4底物）或瑞格列奈（CYP2C8底物）之间没有显着的药物 - 药物相互作用风险。

 CYP2C8，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A的体外研究，Lenvatinib抑制CYP2C8，CYP2A2，CYP2C6，CYP2D6和CYP3A的表达，但不影响安非他酮暴露的增加。 

Lenvatinib不抑制CYP2A6和CYP2E1。 Lenvatinib诱导CYP3A，但是不太可能会影响效力的氯芬太尼暴露下降。 Lenvatinib不诱导CYP1A1，CYP1A2，CYP2B6和CYP2C9。伦伐他汀直接抑制UGT1A1和UGT1A4。这一发现的临床意义是未知的。

伦伐他汀对UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7或醛氧化酶的抑制作用很小或没有抑制作用。伦伐他汀不诱导UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9或UGT2B7。

药物转运系统底物的体外研究：Lenvatinib抑制OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1和BSEP。这一发现的临床意义是未知的。 Lenvatinib对OATP1B3显示很少或没有抑制作用。

非毒性毒理学

致癌，诱变，生育力减，退致癌性研究尚未在人体进行。

在体外细菌反向突变（Ames）测定中Lenvatinib未导致突变。在体外小鼠淋巴瘤胸苷激酶测定或体内大鼠微核试验中，Lenvatinib未导致突变。在动物中没有进行具体的lenvatinib研究来评估对生育力的影响; 然而，在大鼠，猴子和狗的一般毒理学研究的结果表明，Lenvatinib有可能削弱生育力。在推荐的人剂量下，雄性狗在附睾药物中在露那巴利暴露下显示出临床暴露约0.02至0.09倍的附睾发生的上皮细胞和脱屑生精上皮细胞的睾丸细胞不足。分别在猴和大鼠中观察卵巢卵泡闭锁，分别以24mg临床剂量的AUC暴露于临床暴露的0.2至0.8倍和10至44倍。此外，在猴子中，在24mg临床剂量下，在联和伊马替尼暴露的人群中，月经发生率降低。

【贮藏】

保存于25°C（77°F）;外出时间可达15-30°C