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药品使用说明书
Sirturo(bedaquiline)片使用说明书2012年12月第一版全文
批准日期：2012年12月28日；公司：Janssen Research & Development，LLC
美国FDA药物评价和研究中心抗微生物产品室主任Edward Cox，M.D.，M.P.H说：“多药耐药性结核在世界各地造成严重的健康威胁，而Sirturo提对有没有其他治疗方案患者供急需治疗，”“但是，因为次药还带来某些风险，医生应确保适当地使用和仅在没有其他治疗选择患者中使用。“
加速批准计划和优先审评及孤儿产品指定。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/204384s000lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用SIRTURO™所需所有资料。请参阅下文为SIRTURO的完整处方资料
SIRTUROTM (bedaquiline)片
美国初次批准 – 2012
适应证和用途
SIRTURO是一种diarylquinoline抗分枝杆菌药适用于作为有肺多药耐药性结核(MDR-TB)成年(≥18岁)联合治疗的一部分，当一个有效的治疗方案不能以其他方式提供贮备SIRTURO使用。SIRTURO不适用为治疗潜伏，肺外或药物敏感结核。(1)
剂量和给药方法
与食物400 mg每天1次共2周接着200 mg每周3次共22周。与水整吞服SIRTURO片。(2)
剂型和规格
100 mg片. (3)
禁忌证
无。
警告和注意事项
（1）用SIRTURO可能发生QT延长。经常监视ECG。(5.2)
（2）如发生显著室性心律失常或QTcF间期 > 500 ms终止SIRTURO。 (5.2)
（3）使用延长QT间期药物可致另外QT延长。更频繁监视ECG。(5.2)
（4）使用SIRTURO曾报道肝相关不良药物反应。监视肝相关实验室检验。(5.3)
（5）不遵守的治疗方案可能导致失败或耐药性。(5.6)
不良反应
（1）报道的最常见不良反应在≥10%用SIRTURO治疗患者是恶心，关节痛，和头痛。
（2）在≥10%用SIRTURO治疗患者报道的另外不良事件和频率较高于安慰剂治疗组是咯血和胸痛。(6)
为报告怀疑不良反应，联系Janssen Therapeutics，Division of Janssen Products，LP 电话1-800-JANSSEN (1¬800-526-7736)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
（1）避免全身性强CYP3A4诱导剂与SIRTURO使用。(7.1)
（2）避免全身性强CYP3A4抑制剂与SIRTURO连续使用多于14天除非获益升高风险。建议临床监视 SIRTURO-相关不良反应。(7.1)
特殊人群中使用
（1）在有轻度至中度肾受损或in患者有轻度至中度肝受损患者中无需调整剂量。(8.6，8.7)
（2）有严重肾受损患者谨慎使用。 (8.7)
（3）在有严重肝受损患者谨慎使用和只有当获益胜过风向：建议临床监视SIRTURO-相关不良反应。(8.6)
完整处方资料
1 适应证和用途
SIRTURO是一种diarylquinoline抗分枝杆菌药适用于在有肺多药耐药性结核(MDR-TB) (≥18岁)成年中作为联合治疗的一部分。保留SIRTURO使用为当不能以其他方式提供一个有效的治疗方案。应通过直接观察治疗(DOT)给予SIRTURO。
这个适应证是根据来自在有肺MDR-TB患者中两项对照2期试验的至痰培养转换时间的分析。
使用限制
尚未确定SIRTURO对由于结核分枝杆菌结核潜伏感染的治疗的安全性和疗效。尚未确定SIRTURO对药物敏感TB治疗的安全性和疗效。此外，没有用SIRTURO治疗肺外TB的数据(如，中枢神经系统)。因此，建议在这些情况下不使用SIRTURO。
2 剂量和给药方法
SIRTURO只应与至少3个在体外已被证明对患者的MDR-TB分离株是敏感其他药物联合使用。如果不能得到在体外测试结果，可能用SIRTURO与至少4个对患者的MDR-TB分离株很可能敏感其他药物联合使用开始治疗。
治疗的自始至终用，和遵循最末服用SIRTURO，如指示患者应继续用他们的伴用药物。
推荐的SIRTURO剂量为：
●1-2周：400 mg (4片100 mg)每天1次与食物。
●3-24周：200 mg (2片100 mg)每周3次与食物(剂量间至少48小时)每周总剂量600 mg。
用SIRTURO治疗的总时间为24周。应与水整吞服SIRTURO片。治疗时患者应避免用酒。
丢失剂量
应劝告患者需按处方服用SIRTURO。必须强调全疗程的依从性.
如果治疗头2周时丢失剂量，患者不应补上丢失剂量但继续通常的给药方案。从第3周往后，如丢失200 mg 剂量，患者应尽可能立即服丢失剂量，和然后恢复1周3次方案。
3 剂型和规格
100 mg片
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 死亡率增加
在一项安慰剂-对照试验(根据120-周随访窗)见到SIRTURO治疗组(9/79，11.4%)死亡风险增加，与之比较安慰剂治疗组(2/81，2.5%)。1例死亡发生在SIRTURO给药第24周时。无法解释死亡的不平衡性。死亡和痰培养转化，复发，sensitivity 对其他药物用于治疗TB敏感性，HIV状态，或疾病严重程度间未观察到可识别的模式。只有当一个有效的治疗方案不能以其他方式提供才使用SIRTURO[见不良反应(6.0)]。
5.2 QT延长
SIRTURO延长QT间期。开始治疗前应得到ECG，和开始SIRTURO治疗后至少2，12，和24周。应得到血清钾，钙，和镁和如异常校正。如检测到QT延长应进行电解质随访[见不良反应(6.1)和药物相互作用(7.4)]。
当患者接受SIRTURO以下可能增加QT延长风险和因此应严密监视ECGs：
●与其他QT延长药物包括氟喹诺酮类[fluoroquinolones]和大环内酯类[macrolide]抗菌药和抗分枝杆菌药，氯法齐明使用
●尖端扭转型室性心动过速[Torsade de Pointes]史
●先天性长QT综合征史
●甲状腺功能减退症和缓慢性心律失常史
●失代偿心衰史
●血清钙，镁，或钾水平低于正常低限
如患者发生以下情况终止SIRTURO和所有其他QT延长药物：
o 临床意义的室性心律失常
o 一种QTcF间期 > 500 ms (通过重复ECG确证)
●频繁监视ECGs确证 QTc间期已返回基线.
●如发生晕厥，得到 ECG检测QT延长。
在有室性心律失常或近期心肌梗死患者中未曾研究SIRTURO。
5.3 肝相关不良药物反应 (ADRs)
使用SIRTURO加用于治疗TB其他药物与用于治疗TB其他药物没有增添SIRTURO比较报道更多肝相关不良药物反应。当用SIRTURO时应避免酒精和其他肝毒性药物，尤其是在肝脏储备减少患者。
●在基线，治疗时每月，和需要时监视症状和实验室检验(ALT，AST，碱性磷酸酶，和胆红素)。
●血清转氨酶增加至 > 3 × ULN应在48小时内重复检验。应进行病毒性肝炎检验和终止其他肝毒性药物。
●新肝功能不全或恶化的证据(包括临床意义转氨酶升高和/或胆红素和/或症状例如疲乏，厌食，恶心，黄疸，尿暗色，肝区压痛，肝肿大)在用SIRTURO患者应立即由处方者另外评价。
● 如以下情况终止SIRTURO：
o 转氨酶升高伴总胆红素 升高 > 2 × ULN
o 转氨酶升高> 8 × ULN
o 转氨酶升高持续超过2周。
5.4 药物相互作用
CYP3A4诱导剂/抑制剂
Bedaquiline是被CYP3A4代谢和因此与CYP3A4诱导剂的共同给药时可能减低其全身暴露和治疗作用。利福霉素[rifamycins](如，利福平，利福喷丁[rifapentine]和利福布丁[rifabutin])或其他强CYP3A4诱导剂的全身使用因此应避免SIRTURO治疗共同给药 [见药物相互作用(7.1)]。
SIRTURO与强CYP3A4抑制剂的共同给药对bedaquiline全身暴露可能增加，可能潜在地增加不良反应风险。 因此，当使用SIRTURO时应避免超过14天连续全身使用强CYP3A4抑制剂，除非用药物联用治疗的获益胜过风险[见药物相互作用(7.1)].。建议适当临床监视SIRTURO-相关不良反应。
5.5 HIV-TB共感染患者
没有在HIV/肺多药耐药性结核(MDR-TB)共感染患者抗逆转录病毒药和SIRTURO的临床数据而对在HIV/肺多药耐药性结核(MDR-TB)共感染不接受抗逆转录病毒(ARV)治疗患者使用SIRTURO只有有限的临床数据(n=22)[见药物相互作用(7.3)]。
5.6 治疗失败
应通过直接观察治疗(DOT)给予SIRTURO。SIRTURO只应与至少3个对患者的TB分离株有活性药物联合给予。从未能转换或治疗后复发患者得到的分离株应测试对bedaquiline的最小抑制浓度。
6 不良反应
在对照试验中用SIRTURO治疗时最频繁不良药物反应(> 10.0%患者)是恶心，关节痛，和头痛。用SIRTURO治疗患者报道的另外不良事件≥10%和比安慰剂治疗组较高频数为 咯血和胸痛。
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
来自335例暴露于bedaquiline患者接受8周(研究2)和24周(研究1和3)在建议剂量的合并安全性数据，确定SIRTURO不良药物反应。研究1和2是新诊断有肺肺多药耐药性结核(MDR-TB)患者随机化，双盲，安慰剂-对照试验。在两个治疗组，患者接受SIRTURO或安慰剂与其他药物用于治疗肺多药耐药性结核(MDR-TB)联用。研究3是一项在既往治疗过患者正在进行，开放，非比较性研究用SIRTURO给药作为个体化肺多药耐药性结核(MDR-TB)治疗方案的一部分。
在研究1总体，35.0%是B黑人，17.5%为西班牙裔，12.5%为白人，9.4%亚裔，和25.6%其他种族。SIRTURO组8/79(10.1%)患者和安慰剂治疗组16/81(19.8%)患者被HIV-感染。7例(8.9%)SIRTURO-治疗患者和6例(7.4%)安慰剂-治疗患者因为某种不良事件终止研究1，
从无对照研究3没有确定另外独特不良药物反应ADRs.
死亡：
在研究1，在第120周SIRTURO治疗组与安慰剂治疗组比较死亡率风险统计显著增加(9/79(11.4%)相比2/81 (2.5%)，p-值 = 0.03，差别的精确95%可信区间[1.1%，18.2%])。5/9例SIRTURO的死亡和2例安慰剂的死亡 是TB-相关的。SIRTURO治疗期24-周发生1例死亡。SIRTURO治疗组其余8例至死亡中位时间为末次服用SIRTURO后329天。无法解释死亡的不平衡：死亡和痰转换，复发， 对用于治疗TB其他药物敏感性，HIV状态，和疾病严重程度间未观察到明显的模式。
QT延长：
在研究1中，在SIRTURO治疗组与安慰剂治疗组组比较平均QTc，用Fridericia法校正，从治疗头一周增加较大(在第一周时对SIRTURO9.9 ms和对安慰剂3.5 ms)。第24周时SIRTURO治疗QTc最大平均增加是15.7 ms与安慰剂治疗(在18周时)比较6.2 ms。甚至SIRTURO治疗停止后SIRTURO组QT从基线增加持续。试验期间，任何死亡受试者没有先前显著QT延长或临床意义节律紊乱明确相关性。
在研究3中，其中患者无治疗选择接受用于治疗TB其他QT-延长药物，包括氯法齐明，与SIRTURO同时使用导致附加的QT延长，正比于治疗方案中QT延长药物数。单独接受SIRTURO患者无其他QT延长药物发生平均QTcF增加超过基线23.7 ms无QT段时间超过480 ms，而患者有至少2个其他QT延长药物发生平均QTcF延长超过基线30.7 ms，导致1例QTcF段时间超过500 ms。
在安全性数据库中无记录的尖端扭转型室性心动过速病例[见警告和注意事项(5.2)]。
肝相关不良药物反应ADRs (包括血清转氨酶异常)：
SIRTURO-治疗患者发生肝脏ADRs比其他药物用于治疗TB治疗更多。
实验室检验：在研究1和2两者中，SIRTURO治疗组可逆性氨基转移酶升高至少3 × ULN发生比安慰剂治疗组更频(11/102 [10.8%]相比 6/105 [5.7%]。
报道的不良反应：在研究1，SIRTURO治疗组报道7/79例(8.9%)患者转氨酶升高相比较安慰剂治疗组报道1/81例(1.2%)患者。
7 药物相互作用
CYP3A4是涉及bedaquiline的代谢和主要N-monodesmethyl代谢物(M2)形成其抗结核分枝杆菌效力较低4至6倍的主要CYP同工酶。
在体外，bedaquiline不显著抑制以下被测试CYP450酶的活性：CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8/9/10，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，CYP3A4/5和CYP4A，而且它不诱导CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，或CYP3A4 活性。
7.1 CYP3A4诱导剂/抑制剂
Bedaquiline与CYP3A4诱导剂共同给药时Bedaquiline暴露可能减低而与CYP3A4抑制剂共同给药时增高。
利福平 (强CYP3A4诱导剂)
在健康受试者中一项药物相互作用研究中，300 mg bedaquiline和利福平600 mg每天1次共21天，对bedaquiline的暴露(AUC)减低52%。由于因为全身暴露减低减低bedaquiline治疗作用的可能性，应避免 bedaquiline和利福霉素的共同给药(如，利福平，利福喷丁和利福布丁)或其他强CYP3A4诱导剂全身使用[见药代动力学 (12.3)]。
酮康唑[Ketoconazole](强CYP3A4抑制剂)
在健康受试者中400 mg bedaquiline每天1次共14天和酮康唑400 mg每天1次的共同给药共4天对bedaquiline暴露(AUC)增加22%。因为全身暴露增加延长由于对bedaquiline不良反应的潜在风险，应避免bedaquiline和强CYP3A4抑制剂的共同给药全身使用超过14连续天除非获益胜过风险[见药代动力学(12.3)]。建议适当临床监视SIRTURO-相关不良反应。
7.2 其他抗微生物药物
在健康受试者中400 mg bedaquiline每天1次共14天与异烟肼[isoniazid](300 mg每天1次共5天)/吡嗪酰胺(1000 mg每天1次共5天) 异烟肼或吡嗪酰胺联用不导致对bedaquiline暴露(AUC)临床意义变化。异烟肼或吡嗪酰胺与SIRTURO共同给药时不需要调整剂量。在有肺多药耐药性结核(MDR-TB)患者中一项安慰剂-对照临床试验，未观察到SIRTURO的共同给药对乙胺丁醇[ethambutol]，卡那霉素，吡嗪酰胺，氧氟沙星或环丝氨酸的药代动力学的重大影响。
7.3 抗逆转录病毒药物
在HIV/肺多药耐药性结核(MDR-TB)共感染患者中临床数据对联合使用Kaletra或奈韦拉平，以及其他抗逆转录病毒药物，不能得到与SIRTURO联用数据[见警告和注意事项(5)]。
Kaletra (400 mg[洛匹那韦]/100 mg利托那韦[ritonavir])
在一项健康志愿者400 mg单剂量bedaquiline和Kaletra每天2次共24天药物相互作用研究，对bedaquiline的暴露(AUC)增加22%。当SIRTURO与Kaletra共同给药必须谨慎使用和只有如获益胜过风险[见警告和注意事项(5.5)和药代动力学(12.3)].
奈韦拉平[Nevirapine]
在HIV-感染患者中bedaquiline 400 mg单剂量和奈韦拉平200 mg每天2次共4周的共同给药，用bedaquiline不导致对bedaquiline暴露临床意义变化。当与奈韦拉平共同给药时无需调整bedaquiline剂量[见药代动力学(12.3)]。
7.4 QT间期延长药物
在一项bedaquiline和酮康唑药物相互作用研究中，用bedaquiline和酮康唑联用重复给药后比重复给于个体药物观察到对QTc更大作用。当bedaquiline与延长QT间期其他药物共同给药观察到相加或协同。
在研究3中，在17例受试者在第24周用氯法齐明[clofazimine]与bedaquiline在QTc的平均增加(从参比平均变化31.9 ms)比在第24周不用氯法齐明与bedaquiline受试者(从参比平均变化12.3 ms)平均QTc增加更大[见警告和注意事项(5.2)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别B. 在大鼠和兔中进行生殖研究曾揭示没有由于bedaquiline危害胎兔的证据，在这些研究，在大鼠中相应血浆暴露(AUC)与人中比较为较高2-倍。但是在妊娠妇女中没有SIRTURO的适当和对照良好研究。因为动物生殖研究并非总能预测人反应，在妊娠时只有如明确需要才应使用这个药物。
8.3 哺乳母亲
不知道bedaquiline或其代谢物是否排泄在人乳汁中，但大鼠研究曾显示药物浓集在哺乳汁。
在大鼠中，用bedaquiline剂量1至2倍临床剂量处理(根据AUC比较)，在乳中浓度是6-至12-倍较高于母体血浆观察到的最高浓度。来自这些母兽的幼崽在哺乳期自始至终显示体重比对照动物减轻。
因为哺乳婴儿中不良反应的潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4儿童使用
尚未确定SIRTURO在小于18岁儿童和青少年中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
SIRTURO的临床研究未包括足够数量年龄65和以上患者以确定他们的反应是否不同于较年轻患者。
8.6 肝受损
有中度肝受损 (Child-Pugh B)受试者单剂量给予后评估bedaquiline的药代动力学[见药代动力学(12.3)]。根据这些结果，轻度或中度肝受损患者无需对SIRTURO调整剂量。尚未在有严重肝受损患者中研究SIRTURO和只有权衡获益胜过风险在这些患者中应谨慎使用。建议临床监视SIRTURO-相关不良反应[见警告和注意事项(5.3)]。
8.7 肾受损
SIRTURO主要曾在有正常肾功能患者中研究。肾排泄未变化bedaquiline不重要(< 0.001%)。轻度或中度肾受损患者无需调整剂量。在有严重肾受损或终末肾病需要血液透析或腹腔透析患者应谨慎使用SIRTURO [见药代动力学(12.3)]。
10 药物过量
没有治疗用SIRTURO急性过量的经验。在故意或意外过量的情况下，应采用支持生命功能一般措施包括监视生命征象和ECG(QT间期)。通过洗胃或给予活性炭去除未吸收的可实现。因为bedaquiline与蛋白高度结合，透析可能不显著从血浆去除 bedaquiline。
11 一般描述
SIRTURO (bedaquiline)为口服给药可得到为100 mg强度片。每片含120.89 mg的富马酸bedaquiline药物物质，等同于100 mg的bedaquiline。Bedaquiline是一种diarylquinoline抗分枝杆菌药。富马酸Bedaquiline是白色至几乎白色粉和几乎不溶于水介质。富马酸bedaquiline化学名为(1R，2S)-1-(6-bromo-2methoxy-3-quinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-(1-naphthalenyl)-1-phenyl-2-butanol compound with fumaric acid (1:1)。其分子式为C32H31BrN2O2•C4H4O4和分子量671.58 (555.50 + 116.07)。其结构式为：
SIRTURO(Bedaquiline)含以下无活性成分：胶体二氧化，玉米淀粉，交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素2910 15 mPa.s，一水乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚山梨醇20，纯水(加工过程中去除)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Bedaquiline是一种diarylquinoline抗分枝杆菌药[见微生物学(12.4)].
12.2 药效动力学作用
Bedaquiline主要进行氧化代谢导致形成N-monodesmethyl代谢物(M2)。在人中M2较低平均暴露(23%至31%)和与母体化合物比较较低抗结核分枝杆菌活性(较低4至6-倍)不认为M2对临床疗效有显著贡献。M2浓度似乎与QT延长相关。
12.3 药代动力学
吸收
Bedaquiline口服给药后最高血浆浓度(Cmax)典型地是在给药后约5小时实现。Cmax和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)呈正比例增高至健康志愿者研究的最高剂量(700 mg单剂量和每天1次400多剂量)。Bedaquiline的给药与标准餐含约22克脂肪(558总Kcal)与空腹条件下比较增加相对生物利用度约2-倍。因此，bedaquiline 应与食物服用一增强其口服生物利用度。
分布
Bedaquiline的血浆蛋白结合是> 99.9%。在中央室中的分布容积估算是约164 L。
代谢/排泄
CYP3A4是在体外bedaquiline的代谢涉及主要CYP同工酶和N-monodesmethyl代谢物的形成(M2)，以抗分支杆菌效力较低4至6-倍。根据临床前研究，bedaquiline主要在粪中消除。在临床研究中尿排泄未变化的bedaquiline < 剂量的0.001%，表明未变化药物的肾清除率微不足道。达到Cmax后，bedaquiline浓度以三指数下降。Bedaquiline和N-monodesmethyl代谢物(M2)的平均末端消除半衰期约5.5个月。这个长末端消除项很可能反映bedaquiline和M2 从外周组织缓慢释放。
特殊人群
肝受损
对8例有中度肝受损(Child-Pugh B)患者单次给予400 mg SIRTURO后与健康受试者比较，对bedaquiline和M2 平均暴露(AUC672h)较低约为20%。在有轻度或中度肝受损患者中被认为无需调整剂量。在有严重肝受损患者未曾研究SIRTURO和应谨慎使用在这些患者只有当获益胜过风险。建议临床监视对SIRTURO-相关不良反应[见警告和注意事项(5.3)]。
肾受损
SIRTURO曾主要有正常肾功能患者中研究。未变化bedaquiline的肾排泄很小(< 0.001%)。
在一项肺多药耐药性结核(MDR-TB)用SIRTURO治疗患者200 mg每周3次的群体药代动力学分析，发现肌酐清除率不影响bedaquiline的药代动力学参数。因此不期望轻度或中度肾受损将对bedaquiline暴露有临床意义影响，轻度或中度肾受损患者无需调整bedaquiline剂量。但是，在有严重肾受损或肾病终末期需要需要血液透析或腹膜透析患者，应谨慎使用bedaquiline和增加对不良反应监视，因为由于改变药物吸收，分布，和代谢继发于肾功能不全bedaquiline浓度可能增加。因为bedaquiline与血浆蛋白高度结合，血浆通过血液透析或富强透析不可能从血去除药物。
性别
在一项 肺多药耐药性结核(MDR-TB)用SIRTURO治疗患者的群体药代动力学分析，未观察到男性和女性间暴露临床意义差别。
种族
在一项肺多药耐药性结核(MDR-TB)用SIRTURO治疗患者群体药代动力学分析，发现黑人患者对bedaquiline全身暴露(AUC)比其他种族类别较低34%。不认为这个较低暴露有临床意义因肺多药耐药性结核(MDR-TB)临床试验未观察到暴露与bedaquiline和反应间明确相互关系。此外，完成24周bedaquiline治疗的不同种族类别反应率间有可比性。
HIV共感染
在HIV功感染患者中用SIRTURO数据有限[见警告和注意事项(5)和药物相互作用(7)]。
老年患者
在65 岁和以上TB患者中使用 SIRTURO的数据有限。
在一项肺多药耐药性结核(MDR-TB)用SIRTURO治疗患者的群体药代动力学分析，未发现年龄影响bedaquiline的药代动力学。
儿童患者
尚未在儿童患者中评价 SIRTURO的药代动力学。
药物-药物相互作用
酮康唑
在健康受试者中多剂量bedaquiline(400 mg每天1次共14天)和多剂量酮康唑(每天1次400 mg共4天)的共同给药，bedaquiline的AUC24h，Cmax和Cmin分别增加22% [90%CI (12：32)]，9% [90%CI (-2，21)]和33% [90% CI (24，43)]。应避免Bedaquiline和酮康唑或其他强CYP3A4抑制剂的共同给药，全身使用共多于连续14天，处方这些药物联合的获益升高风险。建议适当临床监视SIRTURO-相关不良反应。
利福平
在健康受试者中在一项药物相互作用研究，单剂量300 mg bedaquiline和多剂量利福平(每天1次600 mg 共21天)，暴露(AUC)至bedaquiline被减低52% [90% CI (-57：-46)]。应避免全身使用bedaquiline和利福霉素(如，利福平，利福喷丁和利福布丁)或其他强CYP3A4诱导剂的联用。
抗微生物药物
在健康受试者中，多剂量bedaquiline 400 mg每天1次与多剂量异烟肼/吡嗪酰胺(300 mg/2000 mg每天1次)的联用不导致对bedaquiline，异烟肼或吡嗪酰胺暴露(AUC)临床意义的变化。与用SIRTURO共同给药时无需调整异烟肼或吡嗪酰胺的剂量。
在一项有肺多药耐药性结核(MDR-TB)患者安慰剂-对照研究中观察到bedaquiline的共同给药对乙胺丁醇，卡那霉素，吡嗪酰胺，氧氟沙星或环丝氨酸的药代动力学无重大影响。
Kaletra (400 mg 洛匹那韦/100 mg 利托那韦)
在健康志愿者的一项药物相互作用研究单剂量bedaquiline(400 mg)和多剂量Kaletra给予每天2次共24天，bedaquiline的平均AUC增加22% [90% CI (11：34)]而平均Cmax无实质影响。
奈韦拉平
在HIV-感染患者中多剂量奈韦拉平200 mg每天2次共4周与单次400 mg剂量bedaquiline的共同给药不导致对bedaquiline的暴露临床意义变化。
12.4 微生物学
作用机制
Bedaquiline是一种diarylquinoline抗分枝杆菌药抑制结核分枝杆菌ATP(腺苷5'-三磷酸)合成酶，在结核分枝杆菌结核中一种对能量产生必须的酶。
耐药机制
影响bedaquiline结核分枝杆菌耐药性机制包括atpE目标基因的修饰。并非所有最小抑制浓度(MICs)增加 有atpE 突变，提示存在至少一种其他耐药性机制。
活性谱形
曾证明Bedaquiline对大多数结核分枝杆菌结核分离株有活性[见适应证和用途(1)和临床研究(14)]。
药敏试验方法
应按照发表的方法进行体外药敏试验1,2。根据可得到的信息药敏试验解释标准在这个时间对bedaquiline不能确定。当用7H10或7H11琼脂法进行药敏试验，应评估从0.008 µg/mL至1.0 µg/mL浓度范围。应测定最小抑制浓度(MIC)为导致残留的亚群生长小于或等于1%的最低bedaquiline浓度。当用天青微孔板检测[resazurin microtiter assay，REMA]法进行药敏试验，应评估浓度范围从0.008 µg/mL至1.0 µg/mL。应测定 MIC为防止天青颜色从蓝色至粉红色可见变化的最低bedaquiline浓度。应在聚苯板或管中进行所有分析。不应使用Löwenstein-Jensen (LJ)介质。
应报道真实MIC。应咨询一名TB药物耐药性专家评价治疗选择。
下面提供对来自研究1，2，和3异烟肼和利福平耐药临床分离株用bedaquiline琼脂法(左图)和REMA法(右图)的MIC分布。
图1：Bedaquiline的MIC分布对来自研究1，2，和3 mITT受试者基线MDRH&R-TB分离株：琼脂法(左图)和REMA 法(右图)
表2显示来自受试者在研究1和3基线结核分枝杆菌结核分离株的MICs和在第24周其痰培养转换率。培养转换率在第24周和基线MICs间未见相关性。
来自研究1，2，和3SIRTURO-治疗患者中，有bedaquiline MIC从基线至少增加4-倍和有atp操纵子测序结果，未见atp操纵子编码变异，提示atpE基因突变以外耐药性机制。对琼脂法这些受试者，患者经历痰转换失败或复发(n=9)有基线后分离株有MIC增加4-倍至大于8-倍(相对应的基线后MICs为0.24至大于0.48 µg/mL)。对REMA法，患者经历失败或复发有基线后分离株有MIC增加4-倍至大于16-倍(相当于基线后MICs为0.015至1.0 µg/mL)。所有有MICs增加和失败或复发的9例受试者是对在其治疗方案另外抗分枝杆菌药耐药的感染肺多药耐药性结核(MDR-TB)的分离株。
质量控制
药敏试验方法需要使用实验室对照以监测和确保试验的准确度和精密度。分析用标准bedaquiline粉应提供表3内下列MIC值范围。
13 非-临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，和生育力受损
在体外非-哺乳动物回复突变(Ames)试验，体外哺乳动物(小鼠淋巴瘤)正向突变试验和体内小鼠骨髓细胞微核试验中未检测到突变或染色体断裂效应。.
当在雄性和雌性大鼠中评价SIRTURO对生育力无影响。在大鼠和兔中未观察到对发育毒性参数药物有意义的相关效应。相应的血浆暴露(AUC)与人比较在大鼠中是2-倍较高和兔较低。母体用bedaquiline治疗在任何剂量水平对性成熟，行为发育，交配行为，生育力或F1代动物生殖能力均无效应。注意到在高剂量组中在哺乳期通过乳汁暴露于bedaquiline后幼兽体重下降和不是在子宫内暴露的结果。乳汁中bedaquiline的浓度是母体血浆中观察到最大浓度较高6- 至12-倍。
13.2 动物毒理学和/或药理学
Bedaquiline是一种 阳离子，亲两性[amphiphilic]药物在药物-处理动物中诱发磷脂质病[phospholipidosis](几乎所有剂量，即使非常短暴露后)，主要在单核巨噬细胞系统细胞内[monocytic phagocytic system ，MPS]，所有试验动物种属显示药物相关色素沉着和/或泡沫状巨噬细胞增加，大多数在淋巴结，脾脏，肺，肝，胃，骨骼肌，胰腺和/或子宫。治疗结束后，这些发现缓慢可逆。在几种动物种属中在最高试验剂量观察到肌肉退形变性。例如在大鼠在剂量根据AUC比较相似于临床暴露在治疗26周后横隔，食道，股四头肌和舌受影响。在治疗12周后，无治疗，恢复期未见到这些发现和大鼠每周给予相同剂量不呈现。还见到胃底黏膜退行变性，肝细胞肥大和胰腺炎。
14 临床研究
在新诊断有多药耐药性肺结核分枝杆菌结核患者中进行一项安慰剂-对照，双盲，随机试验(研究1)。患者被随机化至接受治疗用或SIRTURO和其他药物所用治疗肺多药耐药性结核(MDR-TB)(SIRTURO治疗组)(n=79)或安慰剂加其他药物所用治疗肺多药耐药性结核(MDR-TB)(安慰剂治疗组)(n=81)：其他药物所用治疗肺多药耐药性结核(MDR-TB)包括5种其他抗分枝杆菌药的组合(乙硫异烟胺[ethionamide]，卡那霉素[kanamycin]，吡嗪酰胺[pyrazinamide]，氧氟沙星[ofloxacin]，和环为HIV-阳性。大多数患者观察到一个肺空腔(62%)：18%患者两肺空腔。
头两周给予SIRTURO 400 mg每天1次和以后22周200 mg每周3次。24-周研究药物(SIRTURO或安慰剂)治疗期后，患者继续接受他们的其他药物所用治疗肺多药耐药性结核(MDR-TB)直至达到总治疗时间18至24个月，或首次确证阴性培养至少12个月后。
至痰培养转换时间被定义为研究药物首次给药日期和首次两次治疗期间至少25间隔天连续痰培养阴性日期的间隔天数。在这个正在试验，在第24周时SIRTURO治疗组与安慰剂治疗组比较减短至培养转换时间和改善培养转换率。SIRTURO治疗组至培养转换中位时间为83天与之比较安慰剂治疗组为125天。表4显示用SIRTURO或安慰剂治疗与其他药物所用治疗肺多药耐药性结核(MDR-TB)联用后24周和72周后痰培养转换患者比例(有终止或死亡患者被认为失败)。
研究2是一项较小安慰剂对照研究被设计成与研究1相似除了SIRTURO或安慰剂是只给予共8周而不是24 周。患者被随机化至或SIRTURO和其他药物所用治疗肺多药耐药性结核(MDR-TB)(SIRTURO治疗组)(n=23)或安慰剂和其他药物所用治疗肺多药耐药性结核(MDR-TB)(安慰剂治疗组)(n=24)。根据随机化前得到的基线有已确证肺多药耐药性结核(MDR-TB)结核分枝杆菌结核分离株的受试者，21例患者被随机化至SIRTURO治疗组和23例患者被随机化至安慰剂治疗组。在第8周SIRTURO治疗组与安慰剂治疗组比较至培养转换时间减短和培养转换率改善。在第8和24周，培养转换比例的差值分别是38.9% (95% CI：[12.3%，63.1%]和p-值：0.004)，15.7% (95% CI：[-11.9%，41.9%]和p-值：0.32)。
15 参考资料
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Susceptibility Testing of Mycobacteria，Nocardiaceae，an d other Aerobic Actinomycetes：Approved Standard – 2nd ed. CLSI document M24-A2. CLSI，950 West Valley Rd.，Suite 2500，Wayne，PA，19087，2011.
2. Martin A，Portaels F，Palomino JC. Colorimetric redox-indicator methods for the rapid detection of multidrug resistance in Mycobacterium tuberculosis ：a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2007：59 (2)：175-83.
16 如何供应/贮存和处理
如何供应
SIRTURO is supplied 以无涂层白色至几乎白色圆形双凸100 mg片一侧凹陷“T”另一侧“207”。片被包装在白色高密度聚乙烯(HDPE)瓶有耐儿童聚丙烯(PP)密封用感应密封衬垫。每瓶含188片。
NDC 59676-701-01
贮存和处理
保存在儿童拿不到地方。
在原容器内发放。在原容器外发放片应被贮存在紧密避光容器内过期日期不超过3个月。
贮存在25°C (77°F)：外出允许至15-30°C (59-86°F)。[见USP控制室温]
17 患者咨询资料
结核是一种严重疾病可能致死：有些患者有耐药TB可能限制治疗选择。应劝告患者使用SIRTURO可能发生以下严重副作用：死亡，心率异常，和/或肝炎。此外，应劝告患者关于其他潜在副作用：恶心，关节痛，头痛，血淀粉酶升高，咯血，胸痛，厌食，和/或皮疹。可能需要另外检验监视或减低不良反应的可能性。
服用SIRTURO与其他抗分枝杆菌药联用如处方。必须强调全疗程的依从性。跳过剂量或不完成整个疗程可能(1)减低治疗有效性和(2)增加其结核分枝杆菌可能发生耐药的可能性和疾病将来可能不被SIRTURO或其他抗菌药可治疗。
如治疗的头2周期间丢失一次剂量，患者不应补丢失剂量但应继续通常给药方案，从第3周开始，如丢失200 mg剂量，患者应尽可能立即服用丢失剂量，然后恢复1周3次方案。
应告知患者与食物服SIRTURO。应告知患者放弃酒精，肝毒性药物或草药产品。
应告知患者在开始用SIRTURO前与其医生讨论他们服用的其他药物和其他医疗情况。应劝告患者如他们有个人或家庭先天性QT延长或心衰咨询其医生。。
