Potiga(ezogabine)使用说明书2011年第一版
批准日期： 2011年6月13日；公司：GlaxoSmithKline和Valeant Pharmaceuticals International

FDA药物评价和研究中心神经学产品部主任Russell Katz, M.D说：“约三分之一有癫痫的人用正在使用的治疗不能达到有效控制癫痫发作”“对于有癫痫患者重要是有各种各样的治疗选择。”

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用POTIGA所需所有资料。请参阅下文为POTIGA的完整处方资料
POTIGA (ezogabine)片
美国初次批准：2011

适应证和用途
POTIGA是一种钙通道开放剂适用在年龄18岁和以上患者作为部分发作的癫痫发作的辅助治疗。(1)

剂量和给药方法
（1）每天分3次给药，有或无食物。(2)
（2）初始剂量应是100 mg每天3次(300 mg/天)共1周。(2)
（3）通过增加剂量在每周间隔不超过150 mg/天递增调整至维持剂量。(2)
（4）优化有效剂量间200 mg每天3次(600 mg/天)至400 mg每天3次(1,200 mg/天)。(2)
（5）在对照临床试验中，400 mg每天3次(1,200 mg/天)与300 mg每天3次(900 mg/天)比较显示有限的改善，增加不良反应和终止药物。(2)
（6）当终止POTIGA时，逐渐减低剂量跨越时期至少3周。(2, 5.6)
（7）对老年人患者和有中度至严重肾或肝受损患者许亚萍调整剂量。 (2)

剂量和规格
片：50 mg，200 mg，300 mg，和400 mg。(3)
 
禁忌证
无 (4)

警告和注意事项
（1）尿潴留：应仔细监视患者泌尿症状。(5.1)
（2）神经精神症状：监视混乱状态，精神病症状，和幻觉。(5.2)
（3）眩晕和嗜睡： 监视眩晕和嗜睡。(5.3)
（4）QT延长：同时服用已知增加QT间隔药物或有某些心脏情况患者中应监视QT间隔。. (5.4)
（5）自杀行为和观念：监视自杀想法和行为。(5.5)

不良反应
最常见不良反应(发生率 ≥4%和接近安慰剂2倍)为头晕，嗜睡，疲乏，混乱状态，眩晕，震颤，异常协调, 复视，注意障碍，记忆障碍，虚弱，视力模糊，步态不稳，失语症，构音障碍，和平衡障碍。(6.1)

为报告怀疑不良反应，联系GlaxoSmithKline电话1-888-825-5249或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用
（1）Ezogabine血浆水平可能减低通过同时给予苯妥英[phenytoin]或卡马西平[carbamazepine]。当添加苯妥英或卡马西平时应考虑增加POTIGA剂量。(7.1)
（2）Ezogabine的N-乙酰代谢物可能抑制地高辛的肾清除率，一种P-糖蛋白底物。监视地高辛水平。(7.2)

特殊人群中使用
妊娠：根据动物资料，可能致胎儿危害。可得到妊娠注册。 (8.1)
儿童使用：尚未确定18岁以下患者中安全性和有效性。(8.4)

完整处方资料

1 适应证和用途
POTIGA™是适用于在年龄18岁和以上患者中作为部分发作癫痫发作的辅助治疗.

2 剂量和给药方法
初始剂量应是100 mg每天3次(300 mg/天)。根据一项个体患者反应和耐受性研究，剂量应在每周间隔逐渐地增加不要超过50 mg每天3次(每天剂量增加不超过150 mg/天)直至维持剂量200至400 mg每天3次(600至1,200 mg/天)。在表1在在一般给药下总结了这个信息。在对照临床试验中，400 mg每天3次显示在癫痫发作减少与300 mg每天3次剂量比较另外改善有限的证据，但增加不良事件和终止给药。在对照试验中未曾检查大于400 mg每天3次(1,200 mg/天)剂量的安全性和疗效。

对有轻度肾或肝受损患者无需调整剂量(见一般给药，表1)。在有中度和更大肾或肝受损患者中需要调整剂量(见特殊人群中给药，表1)。

POTIGA应口服给药在3份等同分次剂量每天, 有或无食物.

POTIGA片应整片吞服。

如终止POTIGA，剂量应在一时期至少3周逐渐地减低，除非安全性担忧需要突然撤药。

3 剂量和规格
50 mg，紫色，圆，薄膜衣片，一侧凹有“RTG 50”。
200 mg，黄色，椭圆形，薄膜衣片一侧凹有“RTG-200“。
300 mg，绿色，椭圆形，薄膜衣片一侧凹有“RTG-300”。
400 mg，紫色，椭圆形，薄膜衣片一侧凹有“RTG-400”。

4 禁忌证
无。

5 警告和注意事项
5.1 尿潴留
在临床试验中POTIGA引起尿潴留。一般在治疗的头6个月报道尿潴留，但在以后也观察到。尿潴留被报道为不良事件在29/1,365(接近2%)用 POTIGA治疗患者在开放和安慰剂-对照癫痫数据库[见临床研究(14)]。这些29例患者中，4例(14%)需要导尿，排尿后残留达到1,500 mL。POTIGA终止后，所有4例需，其中1例伴肾功能受损在终止POTIGA后解决。安慰剂患者中未报道肾积水。

在安慰剂-对照癫痫试验中，用POTIGA患者分别报道0.9%，2.2%，和2.3%的“尿潴留”，“尿急”，和“排尿困难”，而安慰剂分别为0.5%，0.9%，和0.7%患者。

因为用POTIGA增加尿潴留风险，应仔细监视泌尿症状。建议严密监视有其它尿潴留风险因子的患者(如，良性前列腺增生[BPH])，不能沟通临床症状的患者(如，认知受损患者)，或who use 同时使用可能影响排尿的药物患者(如，抗胆碱药)。在这些患者中。用POTIGA治疗前和期间全面仔细评价泌尿症状可能适当。

5.2 神经-精神病学症状
在安慰剂-对照癫痫试验中用POTIGA治疗患者比用安慰剂治疗患者报道混乱状态，精神病症状，和幻觉不良反应报道更频(见表2)。药物-治疗组这些反应导致终止更常见(见表2)。这些效应是剂量-相关和一般地出现在治疗头8周内。在对照试验中半数患者终止POTIGA由于幻觉或精神病需要住院。在对照试验中接近2/3有精神病患者无既往精神病学史。在对照和开放试验绝大多数患者的精神病学症状都在终止POTIGA的 7天内解决。迅速递增调整在大于推荐剂量似乎增加精神病和幻觉的风险。
5.3 眩晕和嗜睡  
POTIGA引起剂量-相关眩晕和嗜睡增加[见不良反应(6.1)]。在安慰剂-对照试验中用POTIGA治疗患者报道有癫痫，眩晕患者23%和用安慰剂治疗患者为9%。用POTIGA治疗患者报道嗜睡22%和用安慰剂治疗患者为12%。在这些试验中用POTIGA患者6%和用安慰剂1.2%因为有眩晕终止治疗；用POTIGA患者3%和用安慰剂<1.0%因为有嗜睡终止治疗。

这些不良反应大多数强度是轻至中度和发生在递增调整剂量期，对继续用POTIGA患者, 眩晕和嗜睡  似乎减少继续使用。

5.4 QT间隔效应
一项心脏传导研究显示健康志愿者递增调整至400 mg每天3次时POTIGA产生QT延长均数7.7-msec。QT-延长效应发生在3小时内。当POTIGA与增加QT间隔药物处方和有已知延长QT间隔，充血性心衰，心室肥大，低钾血症，或低镁血症患者时，应监视QT间隔[见临床药理学(12.2)]。

5.5 自杀行为和观念
在患者为任何适应证服用这些药物时抗癫痫药(AEDs)，包括POTIGA，增加自杀想法或行为风险。治疗患者为任何适应证用任何AED应监视抑郁的出现或恶化，自杀念头或行为，和/或情绪或行为的任何不寻常的变化。

11种不同抗癫痫药[AEDs]的199项安慰剂-对照临床试验(单药-和辅助治疗)的合并分析显示患者随机化至一种AEDs与随机化至安慰剂患者比较自杀想法或行为风险接近两倍(调整后相对风险1.8, 95%可信区间[CI]：1.2，2.7)。在这些试验中，中位治疗时间12周，27,863例AED-治疗患者中自杀行为或意念估算发生率为0.43%与之比较16,029例安慰剂-治疗患者中0.24%，代表每治疗530患者接近增加1例自杀想法或行为。本试验中药物-治疗患者有4例自杀和安慰剂-治疗患者无，但数目太小不允许关于药物影响自杀任何结论。

早在开始用AEDs治疗后1周自杀念头或行为风险增加并在评估治疗期间持续。因为包括在分析中大多数试验没有延伸超过24周，不能评估超过24周自杀念头或行为的风险。

在被分析数据药物中自杀念头或行为的风险一般一致。不同作用机制和跨越范围适应证AEDs增加风险的发现提示风险应用于为任何适应证所用的所有AEDs。在被分析临床试验中按年龄(5至100岁)风险实质上没有变化。

表3 显示对所有被评价AEDs按适应证的绝对和相对风险。

临床试验中有癫痫患者中比临床试验中有精神病学或其它情况患者中自杀念头或行为的相对风险较高，但对癫痫和精神病学适应证绝对风险差别相似。

任何人考虑处方POTIGA或任何其它AED必须平衡这种风险与不治疗疾病的风险。癫痫和AEDs被处方的许多其它疾病本身伴随发病率和死亡率和自杀想法和行为风险增加。治疗期间自杀想法和行为出现时，处方者需要考虑任何给予药物患者这些症状的出现是否可能与被治疗疾病相关。

应告知患者，其护理人员，和家庭AEDs增加自杀想法和行为的风险和应告知需警惕对抑郁征象和症状的出现或恶化; 情绪或行为的任何不寻常的变化；或将出现关于自残自杀的想法，行为，或想法。应立即向医疗服务提供者报告值得关注的行为。

5.6 撤药癫痫发作
如同所有AEDs一样，当POTIGA终止时，应逐渐地撤药，可能缩小增加癫痫发作的潜能[见剂量和给药方法(2)]。应POTIGA的剂量减少跨越时间至少3周，除非安全性关注需要突然撤药。

6 不良反应
在说明书警告和注意事项节更详细描述以下不良反应：
（1）尿潴留[见警告和注意事项(5.1)]
（2）神经-精神病学症状[见警告和注意事项(5.2)]
（3）眩晕和嗜睡[见警告和注意事项(5.3)]
（4）QT间隔效应[见警告和注意事项(5.4)]
（5）自杀行为和观念[见警告和注意事项(5.5)]
（6）撤药癫痫发作[见警告和注意事项(5.6)]

6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件性进行，在某药临床试验中观察到不良反应率不能直接与另一药物临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在上市前开发期间在所有对照和非对照临床研究中，POTIGA作为辅助治疗被给予1,365例癫痫患者。总共801例患者被治疗共至少6个月，585例患者被治疗共1年或更长，和311例患者被治疗至少共2年。

在所有对照临床研究中不良反应导致终止治疗： 在3项随机化，双盲，安慰剂-对照研究，199/813例患者(25%)接受POTIGA和45/427例患者(11%)接受安慰剂因为有不良反应终止治疗。在接受POTIGA患者最常见不良反应导致撤药是眩晕(6%)，混乱状态(4%)，疲乏(3%)，和嗜睡(3%)。

在所有对照临床研究中常见不良反应：总之，在接受POTIGA患者报道最常见不良反应(≥4%和发生接近安慰剂率两倍)是头晕(23%)，嗜睡(22%)，疲乏(15%)，混乱状态(9%)，眩晕(8%)，震颤(8%)，异常协调(7%)，复视(7%)，注意障碍(6%)，记忆障碍(6%)，虚弱(5%)，视力模糊(5%)，步态不稳(4%)，失语症(4%)，构音障碍(4%)，和平衡障碍(4%)。大多数病例反应严重程度是轻度或中度。
 在这些3项研究中用POTIGA治疗患者报道的其它不良反应<2%和数值上大于安慰剂是食欲增加，幻觉，肌阵挛, 周边水肿, 运动功能减退，口干，吞咽困难，多汗症，尿潴留，不适，和肝酶增加。

不良反应的大多数表现剂量相关(尤其是那些被分类为精神病学和神经系统症状)，包括头晕，嗜睡，混乱状态，震颤，异常协调，记忆障碍，视力模糊，步态不稳，失语症，平衡障碍，便秘，排尿困难，和色尿。

POTIGA伴有剂量-相关体重增加，600-mg/day，900-mg/day，和1,200-mg/day组分别比安慰剂均数增加体重0.2，1.2，1.6，和2.7 kg。

所有2和3期临床试验期间观察到的另外不良反应：所有临床试验期间用POTIGA治疗患者报道不良反应清单如下：皮疹，眼球震颤，呼吸困难，白细胞减少, 肌肉痉挛，脱发, 肾结石，晕厥，中性粒细胞减少，血小板减少，欣快情绪，肾绞痛，昏迷，脑病。

性别，年龄，和种族的比较：女性和男性POTIGA 的不良反应总谱形相似。

支持按年龄或性别或种族有意义分析资料不充分。接近86%被研究人群为高加索人和0.8%人群老于65岁。

7 药物相互作用
7.1 抗癫痫药
表5中总结POTIGA和同时AEDs间潜在有意义相互作用。
[见临床药理学(12.3)]

7.2 地高辛
来自在体外研究资料显示the Ezogabine的N-乙酰化代谢物(NAMR)以浓度依赖方式抑制P-糖蛋白–介导地高辛[digoxin]的转运，表明NAMR可能抑制地高辛肾清除。给予治疗剂量POTIGA可能增加地高辛血清浓度。应监视地高辛血清水平[见临床药理学(12.3)]。

7.3 酒精
酒精增加对POTIGA全身暴露。应告知患者如他们服用POTIGA与酒精ezogabine的一般剂量-相关不良反应可能恶化[见临床药理学(12.3)]。

7.4 实验室检验
Ezogabine曾显示干扰临床实验室分析血清和尿胆红素二者，可能导致假升高读数。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C。在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。妊娠期间只有如潜在效益正当地大于对胎儿潜在风险时才应使用POTIGA。

在动物研究中，当给予妊娠大鼠和兔剂量伴随母体血浆暴露(AUC)至ezogabine及其主要循环代谢物，ezogabine的N-乙酰化代谢物NAMR，相似于或低于期望在人中在最大推荐人用剂量(MRHD)1,200 mg/day时产生发育毒性。被评价的最大剂量受母体毒性限制(急性神经毒性)。

妊娠大鼠器官形成期自始至终用ezogabine治疗(口服剂量至46 mg/kg/day)增加胎鼠骨骼变异发生率。在大鼠中对胚胎毒性无效应剂量(21 mg/kg/day)伴随母体血浆暴露(AUC)至ezogabine和NAMR低于在人中在 MRHD的暴露。妊娠兔器官形成期自始至终用ezogabine治疗(口服剂量至60 mg/kg/day)导致胎兔体重减轻和增加胎兔骨骼变异发生率。在兔中对胚胎毒性无效应剂量(12 mg/kg/day)伴随母体血浆暴露至ezogabine和NAMR低于在人中在MRHD时的暴露。

妊娠和哺乳自始至终给予大鼠ezogabine(口服剂量至61.9 mg/kg/day)导致出生前和后死亡率增加，减低子代体重增量，和延迟反射发育。在大鼠中对出生前和后发育效应无效应剂量(17.8 mg/kg/day)是伴随母体血浆暴露至ezogabine和NAMR低于在人中在MRHD的暴露。

妊娠注册: 未提供关于在子宫内暴露至POTIGA的效应信息，建议医生妊娠患者服用POTIGA纳入北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠注册。通过免费电话1-888-233-2334可做到，和必须由患者自身做。在网址www.aedpregnancy.org也可找到注册。

8.2阵痛和分娩
在人中POTIGA对阵痛和分娩的影响不知道。

8.3 哺乳母亲
不知道ezogabine是否排泄至人乳汁。但是，ezogabine和/或其代谢物是存在哺乳大鼠乳汁中。因为有哺乳婴儿来自POTIGA潜在严重不良反应，应做出决策是否直至哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用
未确定18岁下尚患者POTIGA的安全性和有效性。

在幼年动物研究中，观察到在幼大鼠比成年鼠对急性神经毒性敏感性和泌尿膀胱毒性增加。在研究中大鼠在出生后第7天开始给药，在剂量≥2 mg/kg/day观察到ezogabine-相关死亡率，神经毒性临床征象，和肾和泌尿毒性。无效应水平伴随血浆ezogabine暴露(AUC)低于人成年在MRHD 1,200 mg/day期望暴露。在研究在出生后第28天开始给药，在剂量直至30 mg/kg/day观察到急性中枢神经系统效应，但无明显肾或泌尿道效应。这些剂量伴随血浆ezogabine暴露低于临床在MRHD达到的暴露。

8.5 老年人使用
在部分-发作癫痫发作对照试验中纳入老年患者数量不充分(n = 8患者用ezogabine)不能确定POTIGA在这个人群中的安全性和疗效。建议年龄65岁和以上患者中调整剂量[见剂量和给药方法(2)，临床药理学(12.3)]。
 
POTIGA可引起尿潴留。有症状性良性前列腺增生[BPH]老年人可能增加对尿潴留风险。

8.6 有肾受损患者
对有肌酐清除率<50 mL/min患者或有终末肾病(ESRD)接受透析治疗患者建议调整剂量[见剂量和给药方法(2)，临床药理学(12.3)]。

8.7 有肝受损患者
对患者有轻度肝受损无需调整剂量。

有中度或严重肝受损患者，POTIGA的初始和维持剂量应减低[见剂量和给药方法(2)，临床药理学(12.3)]。

9 药物滥用和依赖性
9.2 滥用
在娱乐镇静-催眠滥用者中进行一项人滥用潜能研究(n = 36)，其中单次口服剂量ezogabine(300 [n = 33]，600 [n = 34]，900 mg[n =6])，给予镇静-催眠阿普唑仑[alprazolam](1.5和3.0 mg)，和安慰剂。欣快-型主观反应对300-和600-mg剂量ezogabine统计上不同于安慰剂但统计上与任一种剂量阿普唑仑没有区别。给予单剂量口服300，600，和900 mg ezogabine后报道不良事件无递增调整包括欣快情绪(分别为18%，21%，和33%；安慰剂8%), 幻觉(分别0%，0%，和17%；安慰剂0%)和嗜睡(分别18%，15%，和67%；安慰剂15%)。

在1期临床研究中，健康个体接受口服ezogabine(200至1,650 mg)报道欣快感(8.5%)，醉酒感(5.5%)，幻觉(5.1%)，定向障碍(1.7%)，和异常感(1.5%)。

在3项随机化，双盲，安慰剂-对照2和3期临床研究中，有部分癫痫发作患者接受口服ezogabine(300至1,200 mg)报道欣快情绪(0.5%)和醉酒感(0.9%)，而接受安慰剂患者没有报道任何一种不良事件(0%)。

9.3 依赖性
没有适当资料评估ezogabine对诱导撤药症状表示身体依赖性的能力。但是，在镇静-催眠滥用者的人滥用潜能研究中欣快情绪不良事件报道(18%[6/33例受试者至33%[2/6例受试者])和在参加1期研究健康个体不良事件报道欣快感(8.5%)提示性ezogabine产生精神依赖性的能力。

10 药物过量
10.1 征象，症状，和实验室发现
用POTIGA过量的经验有限。临床试验期间报道POTIGA的每天总剂量超过2,500 mg 。除了在治疗剂量见到的不良反应，用POTIGA过量报道的症状包括焦虑不安，攻击行为，和兴奋性。没有后遗症的报道。

在一项滥用潜能研究，接受单次900-mg剂量POTIGA的2例志愿者在3小时内发生心律失常(心跳停止或室性心动过速)。心律失常自发性解决和两例志愿者恢复无后遗症。

10.2 过量的处理
对用POTIGA过量无特异性抗毒药。在过量事件中，应使用为处理任何过量标准医学实践。应确保适宜气道，给氧，和通风；建议监视心律和生命征象测量。为取得处理过量POTIGA的更新信息，应联系一个经认证的中毒控制中心。

11 一般描述
Ezogabine的化学名是N-[2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-phenyl] carbamic acid ethyl ester,和有以下结构：
经验式为C16H18FN3O2，代表分子量303.3。Ezogabine是一种白色至略有色，无臭，无味，结晶粉。在室温，ezogabine在pH值4以上特别不溶于水性介质，而在极性有机溶剂中溶解度较高，在胃pH时，ezogabine是有节制地溶于水(约16 g/L)。pKa是接近3.7(碱)。

POTIGA供应为口服给药为50-，200-，300-，和400-mg薄膜包衣立即释放片。各片含标记量ezogabine和下列无活性成分：洋红(50-和400-mg片)，交联羧甲基纤维素钠，FD&C蓝No. 2(50-, 300-,和400-mg片)，羟丙甲纤维素，氧化铁黄(200-和300-mg片)，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇3350，聚乙烯醇，滑石粉，和二氧化钛。

12 临床药理学
12.1 作用机制
Ezogabine发挥其治疗作用的机制尚未完全阐明。体外研究表明ezogabine增强由KCNQ(Kv7.2至7.5)离子通道家族介导的跨膜钾电流。通过激活KCNQ通道，被认为ezogabine使静止膜电位稳定化和减低脑兴奋性。体外研究提示ezogabine也可能通过GABA-介导电流的增强发挥治疗作用。

12.2 药效动力学
在健康受试者中评价POTIGA的QTc延长风险。在一项随机化，双盲，阳性-和安慰剂-对照平行组研究，120例健康受试者(各组40例)被给予POTIGA递增调整至最终剂量400 mg每天3次，安慰剂，和安慰剂和莫西沙星[moxifloxacin](在第22天)。在受试者达到1,200 mg/day，给药后第22 天，根据一项Fridericia校正方法基线-和安慰剂-校正QTc间隔 (QTcF) 最大均数(上限单-侧，95% CI)的增加是7.7 msec(11.9 msec)和在给药后3小时观察到。注意到对心率，PR，或QRS间隔无影响。

被处方 POTIGA患者与药物已知增加 QT间隔或已知延长QT间隔，慢性充血性心衰，心室肥大，低钾血症，或低镁血症应严密观察[见警告和注意事项(5.4)].

12.3 药代动力学
在有癫痫患者中在每天剂量600和1,200 mg间药代动力学图形是接近线性。重复给药后无非期望积蓄。在健康志愿者和有癫痫患者中ezogabine的药代动力学相似。

吸收：在单次和多次口服给药后，ezogabine被迅速吸收有达峰中位时间(Tmax)值一般0.5和2小时间。Ezogabine的口服绝对生物利用度相对于静脉给ezogabine是接近60%。根据血浆AUC值高脂肪食不影响ezogabine被吸收程度，但增加峰浓度(Cmax)接近38%和延迟Tmax约0.75小时。

POTIGA可有或无食物服用。

分布：来自体外研究资料表明ezogabine和ezogabine的N-乙酰化代谢物NAMR是分别接近80%和45%结合至血浆蛋白。预计没有通过从蛋白取代其它药物临床意义相互作用。静脉给药后Ezogabine的稳态分布容积是2至3 L/kg，提示ezogabine充分分别在机体内。

代谢：Ezogabine在人中主要通过葡萄苷酸化作用和乙酰化作用被广泛代谢。Ezogabine剂量的实质性部分被转换为无活性N-葡萄糖醛酸苷，在人中主要循环代谢物。Ezogabine也被代谢为ezogabine的N-乙酰化代谢物[NAMR]它随后也被葡糖醛酸化。NAMR有抗癫痫活性，但在动物癫痫发作模型中比ezogabine效力较低。Ezogabine的另外次要代谢物是ezogabine的N-葡萄由N-乙酰转移酶[NAT2]进行，而葡萄苷酸化作用主要由UDP-葡萄糖苷酸基转移酶1A4 [UGT1A4]进行，与UGT1A1， UGT1A3，和UGT1A9贡献。

体外研究未显示ezogabine或NAMR被细胞色素P450酶氧化代谢的证据。所以Ezogabine与细胞色素P450酶抑制剂和诱导剂药物的共同给药很可能不影响 ezogabine或NAMR的药代动力学。

消除：物料平衡研究结果提示对ezogabine和N-乙酰化代谢物[NAMR]，肾排泄是主要消除途径。在尿中回收约85%剂量，with the 未变化母体药物和NAMR分别占给药剂量的36%和18%，和ezogabine和NAMR的总N-葡萄糖醛酸苷占给药剂量的24%。在粪中回收接近14%放射性，未变化ezogabine占总剂量3%。给药后240小时内尿和粪二者平均总回收是接近98%。

Ezogabine及其N-acetyl代谢物有相似消除半衰期(t½)7至11小时。静脉给药后ezogabine的清除率是接近0.4至0.6 L/hr/kg。Ezogabine积极分泌至尿液。

特殊人群：种族： 未进行研究研究种族对的药代动力学的影响。一项群体药代动力学分析比较高加索和非-高加索(主要非洲美国人和西班牙裔患者)显示无显著药代动力学差别。建议对种族无需调整ezogabine剂量。

性别：在单剂量POTIGA给予健康年轻(年龄21至40岁)和老年年龄66至82岁)受试者后检查性别对ezogabine的药代动力学的影响。在年轻女性与年轻男性比较AUC值接近较高20%和在老年女性与老年男性比较接近较高30%。在年轻女性与年轻男性比较Cmax值接近较高50%和老年女性与老年男性比较接近较高100%。体重归一化清除率无性别差异。总之，建议无需根据性别调整POTIGA的剂量。

儿童患者：尚未在儿童患者中研究ezogabine的药代动力学。

老年人：单剂量ezogabine至健康年轻(年龄21至40岁)和老年年龄66至82岁)受试者后检查了年龄对ezogabine的药代动力学的影响。老年人与年轻受试者比较，.Ezogabine的全身暴露(AUC)是接近较高40%至50%和末端半衰期延长接近30%。峰浓度(Cmax)与较年轻受试者观察相似。建议老年人减低剂量[见剂量和给药方法(2), 特殊人群中使用(8.5)]。

肾受损：T在受试者有正常(CrCL >80 ml/min)，轻度(CrCL ≥50至<80 mL/min)，中度(CrCL ≥30至<50 mL/min)，或严重肾受损(CrCL <30 mL/min) (n = 6各队列)和在有ESRD需要血液透析受试者(n = 6)中单次100-mg剂量POTIGA后研究ezogabine的药代动力学。有轻度肾受损患者中Ezogabine的AUC增加接近30%和有中度受损至ESRD患者(CrCL <50 mL/min)相对于健康受试者加倍。在不同程度肾受损观察到N-乙酰化代谢物[NAMR]暴露相似增加。尚未确定血液透析对ezogabine清除率的影响。建议对有肌酐清除率<50 mL/min患者和对有ESRD接受透析患者减低剂量[见剂量和给药方法(2)，特殊人群中使用(8.6)]。

肝受损：有正常，轻度(Child-Pugh评分5至6)，中度(Child-Pugh评分7至9)，或严重肝(Child-Pugh评分>9)受试者(n = 6个队列中) 受试者中单次100-mg剂量POTIGA后研究ezogabine的药代动力学。相对于健康受试者，ezogabine AUC不被轻度肝受损影响，但在有中度肝受损受试者中增加接近50%和在有严重肝受损受试者加倍。有中度至严重受损患者中对N-乙酰化代谢物[NAMR]暴露增加接近30%。建议有中度和严重肝受损患者减低剂量[见剂量和给药方法(2)，特殊人群中使用(8.7)]。

药物相互作用：用人肝微粒体体外研究表明ezogabine不抑制对CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1,和CYP3A4/5酶活性。尚未评价ezogabine对CYP2B6的抑制作用。此外，体外研究在人原代肝细胞中显示ezogabine和NAMR不诱导CYP1A2或CYP3A4/5活性。所以，ezogabine很可能不影响通过抑制或诱导重要细胞色素P450同工酶底物的药代动力学。

Ezogabine不是一种流出转运蛋白P-糖蛋白的底物，也不是它的抑制剂。N-乙酰化代谢物[NAMR]是一种P-糖蛋白抑制剂。来自一项体外研究显示NAMR以浓度依赖方式抑制P-糖蛋白–介导地高辛的转运，表明NAMR可能抑制地高辛肾清除。给予治疗剂量的POTIGA可能增加地高辛血清浓度[见药物相互作用(7.2)]。

与抗癫痫药物相互作用： e表6中总结了POTIGA和同时AEDs间相互作用。

口服避孕药：在一项研究在20例健康女性ezogabine(150 mg每天3次for 3 days)和组合口服避孕药甲基炔诺酮[norgestrel]/炔雌醇[ethinyl estradiol](0.3 mg/0.03 mg)片间检查相互作用潜能，观察到任何一种药物的药代动力学均为显著变化。

在25例健康女性中第二项研究检查重复ezogabine给药(250 mg每天3次共14天)和组合口服避孕药炔诺酮[norethindrone]/炔雌醇(1 mg/0.035 mg)片的潜在相互作用，未观察到任何一种药物药代动力学的显著变化。

乙醇：在一项健康志愿者研究中，, the 的共同给药乙醇1g/kg (5个标准酒精饮料)历时20分钟和ezogabine (200 mg)导致ezogabine Cmax和AUC分别增加23%和37%。[见药物相互作用(7.3)]。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生：在一项1年新生小鼠ezogabine的研究(2次单剂量口服给予直至96 mg/kg在产后第8和15天)，在处理雄性中观察到剂量-相关肺肿瘤(细支气管肺泡癌和/或腺癌)频数增加。在大鼠中口服给予ezogabine后(经口灌胃剂量至50 mg/kg/day)共2年未观察到致癌性证据。血浆暴露(AUC)至ezogabine在最高测试剂量是低于在人中最大推荐人用剂量(MRHD) 1,200 mg/day。

突变发生：高度纯制ezogabine在体外Ames试验中，在在体外中国仓鼠卵巢(CHO) Hprt 基因突变试验，和体内小鼠微核试验是阴性。Ezogabine在人淋巴细胞在体外染色体畸变试验是阳性。Ezogabine的主要循环代谢物，NAMR，在体外Ames试验中，是阴性但在CHO细胞在体外染色体畸变试验是阳性。

生育力受损：Ezogabine当交配前和时，和雌性继续直至妊娠第7天给予雄性和雌性大鼠剂量至46.4 mg/kg/day(伴随血浆ezogabine暴露[AUC]低于在人中在MRHD时暴露)对生育力, 一般生育行为，或早期胚发育无影响。。