Zontivity(vorapaxar)片使用说明书2014年6月第一版
Zontivity(vorapaxar)片使用说明书2014年6月第一版
批准日期：2014年5月8日；公司：Merck
FDA的药物评价和研究中心药物评价I室主任Ellis Unger医学博士说：“在有心脏发作或有外周动脉疾病患者，此药将减低心脏发作，中风，和心血管死亡的风险。在支持药物批准的研究中，Zontivity 减低风险从9.5%至7.9%跨越3-年阶段 – 每年约0.5%”。 增加出血风险黑框警告
http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/z/zontivity/zontivity_pi.pdf
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/204886s000lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用ZONTIVITY所需所有资料。请参阅ZONTIVITY完整处方资料。
ZONTIVITY™(vorapaxar)片2.08 mg*,为口服使用
*等同于2.5 mg硫酸vorapaxar
美国初次批准：2014
适应证和用途
ZONTIVITY是一种蛋白酶激活受体-1(PAR-1)拮抗剂适用为心肌梗死(MI)或有外周动脉疾病(PAD)史患者中血栓性心血管事件的减低。ZONTIVITY曾显示减低心血管死亡，MI，中风，和紧急冠状动脉血运重建的组合终点发生率。(1.1)
剂量和给药方法
⑴ 口服一片ZONTIVITY每天1次。(2.1)
⑵按其适应证或标准医护与阿司匹林[aspirin]和/或氯吡格雷[clopidogrel]使用。用其他抗血小板药物临床经验有限或用ZONTIVITY作为唯一的抗血小板药物。(2.2)
剂型和规格
片：2.08 mg vorapaxar。 (3)
禁忌证
⑴ 中风，TIA，或ICH史。(4.1)
⑵ 活动性病理性出血。(4.2)
警告或无注意事项
⑴ 像其他抗血小板药物，ZONTIVITY增加出血风险。(5.1)
⑵ 避免使用强CYP3A抑制剂或诱导剂。(5.2)
不良反应
出血，包括危及生命和致命性出血，是最常见报道的不良反应。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Merck Sharp & Dohme Corp公司，一个Merck & Co.，Inc.公司的子公司，电话1-877-888-4231或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 有心肌梗死(MI)或外周动脉疾病(PAD)病史患者
ZONTIVITY™是适用为心肌梗死(MI)或有外周动脉疾病(PAD)病史患者中减低血栓性心血管事件，ZONTIVITY曾显示减低心血管死亡，MI，中风，和紧急冠状动脉血运重建(UCR)组合终点的发生率。
2 剂量和给药方法
2.1 一般给药信息
与食物或无食物口服每天ZONTIVITY 2.08 mg一片每天1次。
2.2 与其他抗血小板药物同共给药
没有单独使用ZONTIVITY作为抗血小板药物经验。ZONTIVITY只曾研究添加至阿司匹林和/或氯吡格雷。按其适应证或标准医护与阿司匹林和/或氯吡格雷使用ZONTIVITY[见临床研究(14)]。
与其他抗血小板药物临床经验有限。.
3 剂型和规格
ZONTIVITY 片，2.08 mg vorapaxar，are yellow，oval-shaped，film-coated 片 with “351” on one side和the Merck logo on the other side.
4 禁忌证
4.1 中风，短暂缺血发作(TIA)，或颅内出血(ICH)病史
有中风，TIA，或ICH病史患者禁忌ZONTIVITY因为此人群增加ICH风险[见不良反应(6)]。
经历一次中风，TIA，或ICH患者终止ZONTIVITY[见不良反应(6.1)和临床研究(14)]。
4.2 活动病理性出血
有活动病理性出血例如ICH或胃溃疡患者禁忌ZONTIVITY[见警告或无注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。
5 警告或无注意事项
5.1 出血的一般风险
抗血小板药物，包括ZONTIVITY，增加出血风险，包括ICH和致命性出血[见不良反应(6.1)]。
潜在出血风险患者中ZONTIVITY成比例地增加出血风险。开始ZONTIVITY前考虑潜在出血风险。对出血一般风险因子包括年龄老，低体重，肾或肝功能低下，出血病史，和使用某些同时药物(如，抗凝剂，溶栓治疗，慢性非甾体抗炎药物[NSAIDS]，选择性五羟色胺[serotonin]再吸收抑制剂，五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂)增加出血风险[见特殊人群中使用(8.7)和临床药理学(12.3)]。避免同时使用华法林或其他抗凝药。
怀疑出血在任何低血压和最近曾进行冠状动脉造影，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，冠状动脉旁路移植术(CABG)，或其他外科手术患者。
因为其长半衰期短时间不给ZONTIVITY将对处理急性出血事件有用。没有已知的治疗逆转ZONTIVITY的抗血小板作用。终止后血小板聚显著集抑制作用维持4周[见药物过量(10)和临床药理学(12.2，12.3)]。
5.2 强CYP3A抑制剂或诱导剂
强CYP3A抑制剂增加和诱导剂减低ZONTIVITY暴露。避免ZONTIVITY与强CYP3A抑制剂或诱导剂同时使用[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。
6 不良反应
说明书其它部分也讨论以下严重不良反应：
● 出血[见黑框警告和警告或无注意事项(5.1)]。
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在3期研究TRA 2°P TIMI 50试验(Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events)在13,186患者，包括2,187例治疗3年以上患者中评价ZONTIVITY的安全性。研究总体人群，患者有证据或动脉粥样硬化涉及冠状动脉(MI后)，脑(缺血性中风)，或外周血管(记录的PAD史)系统病史，用ZONTIVITY (n=13,186)或安慰剂(n=13,166)每天1次治疗。患者随机化只ZONTIVITY接受中位2.3年治疗。
下面显示ZONTIVITY-治疗(n=10,059)和安慰剂-治疗(n= 10,049)MI后或PAD患者无中风或TIA病史的不良事件[见禁忌证(4)].
出血
GUSTO严重出血被定义为致命性，颅内，或出血危及血液动力学要求干预；GUSTO中度出血被定义为出血需要输注全血或压缩红细胞未危及血液动力学。(GUSTO：链激酶和组织型纤溶酶原激活剂对动脉闭塞全球利用[Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Arteries])。
表1中显示MI后或PAD无中风或TIA病史患者出血终点的结果。ZONTIVITY增加GUSTO 中度或严重出血55%。
根据人口统计指标和其他基线特征检查了在一些亚组ZONTIVITY对出血的影响。图1中显示这些的许多。这类分析必须小心解释，因为可能反应巨大数量分析中差别。
图1：在TRA 2°P研究(首次剂量至末次剂量+ 30天)MI后或PAD患者无中风或TIA病史亚组分析(GUSTO中度或严重出血)。
在TRA 2°P中，367例MI后或PAD无中风或TIA病史患者进行CABG手术。研究的研究人员被鼓励上市前不终止用研究药物治疗(即，ZONTIVITY或安慰剂)。约12.3%患者CABG前30天以上终止ZONTIVITY。对ZONTIVITY相比安慰剂对GUSTO中度或严重出血相对风险为约1.2。
用ZONTIVITY治疗发生的出血事件如对其他抗血小板药物相同方式。
在有中风，TIA，或ICH病史患者中使用
在TRA 2°P研究中，有缺血性中风病史患者用ZONTIVITY比用安慰剂有较高ICH发生率。有中风，TIA，或ICH病史患者禁忌ZONTIVITY[见禁忌证(4)]。
其他不良反应
在19,632例用ZONTIVITY治疗患者[TRA 2°P研究13,186例患者和TRA•CER (基线冠状动脉综合征凝血酶受体拮抗剂对临床事件减低)研究6,446例患者]评价除了出血外不良反应。表2中显示ZONTIVITY组发生率至少2%和也还大于安慰剂组10%除出血外不良事件。
在ZONTIVITY组以下不良反应发生率至少小于2%但比安慰剂至少较大40%。ZONTIVITY组发生率以下降顺序排列：铁缺乏, 视网膜病变或视网膜病，和复视/眼球运动障碍。
用ZONTIVITY治疗(30例受试者，0.2%)相比安慰剂(10例受试者，0.06%)观察到复视率的增加和相关眼球运动障碍。而有些病例在继续治疗期间解决，对有些病例不能得到症状解决的信息。
7 药物相互作用
7.1 其他药物对ZONTIVITY的影响
Vorapaxar被消除主要地通过有来自CYP3A4和CYP2J2贡献代谢。
强CYP3A抑制剂
避免ZONTIVITY与强CYP3A抑制剂的同时使用(如，酮康唑[ketoconazole], 伊曲康唑[itraconazole]，泊沙康唑[posaconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，奈法唑酮[nefazodone]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，奈非那韦[nelfinavir]，茚地那韦[indinavir], 波普瑞韦[boceprevir]，特拉匹韦[telaprevir]，泰利霉素[telithromycin]和考尼伐坦[conivaptan])[见警告或无注意事项(5.2)和临床药理学(12.3)].
避免ZONTIVITY与CYP3A的强诱导剂同时使用(如，利福平[rifampin]，卡马西平[carbamazepine]，圣约翰草[St. John’s Wort]和苯妥英[phenytoin])[见警告或无注意事项(5.2)和临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠l类别B
在妊娠妇女这没有使用ZONTIVITY适当和对照良好的研究。
风险总结
根据在大鼠和兔中数据，ZONTIVITY预计有背景以上低概率增加不良发育结局。在大鼠妊娠期间暴露在推荐人剂量(RHD)人全身暴露56倍未观察到胚胎/胎儿毒性，畸形或母畜毒性。兔妊娠期间暴露在RHD人全身暴露56倍未观察到胚胎/胎儿毒性，畸形或母体毒性。在子宫内和哺乳期间为RHD时人全身暴露31倍是在子代对减低围产期生存和体重的无不良作用水平(NOAEL)。雄性和雌性幼畜在断奶时暴露RHD人暴露67倍时都显示对感觉功能和神经行为发育短暂作用，而在RHD为人暴露31倍雌性幼畜记忆减低。但是，动物研究经常是不能预测人类反应。妊娠期间只有对母体潜在获益胜过对胎儿潜在危害时才应使用ZONTIVITY。
动物数据
在大鼠胚胎/胎儿发育毒性研究，妊娠大鼠从植入至胎儿硬腭闭合(妊娠第6至第17天)接受每天口服剂量vorapaxar在0，5，25，和75 mg/kg。母体全身暴露根据AUC大于在RHD时被治疗妇女暴露为约0，7，56，和285倍。在大鼠接受暴露为RHD时全身暴露56倍时未观察到胚胎/胎儿毒性，畸变，或母体毒性。
在兔胚胎/胎儿发育毒性研究中，妊娠兔从植入至胎儿硬腭闭合(妊娠第7天至第19天)接受每天口服剂量vorapaxar在0，2，10，或20 mg/kg。对母体和胎儿NOAEL毒性是等同于或高于最高测试剂量。
但是，在最高剂量观察到有任何畸形窝数的总体增加，其全身暴露是较高于在RHD是人暴露89-倍。妊娠大鼠从植入至哺乳结束时给予剂量在0，5，25，或50 mg/kg/day，评估在vorapaxar对围产期和产后发育的影响。大鼠幼畜在RHD时暴露为人暴露67倍时从出生至产后第4天整个断奶前期生存减低和体重增量减低。雄性和雌性幼畜都显示在发育中对感觉功能影响(听惊恐音时眨眼反应[acoustic startle])和神经行为(运动试验[locomotor assay])发育对产后天(PND)第20和21天，但不是后面(PND产后第60，61天)，而在暴露为RHD时人暴露31倍时，观察到雌性幼畜在产后PND第27天记忆减退。子宫内和哺乳暴露子代暴露直至人推荐剂量[RHD]暴露的直至67倍不影响生育力或生殖行为。
8.3 哺乳母亲
不知道vorapaxar或其代谢物是否被排泄在人乳汁中，但它被主动分泌在大鼠乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁中，和因为哺乳婴儿来自ZONTIVITY潜在严重不良反应，终止哺乳或终止ZONTIVITY。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者ZONTIVITY安全性和疗效。
8.5 老年人使用
在TRA 2°P试验中，MI后或PAD无中风或TIA病史患者，33%患者是≥65岁和9%是≥75岁。跨越年龄组出血的相对风险(ZONTIVITY与安慰剂比较)相似。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性或有效性总体差别。ZONTIVITY增加出血风险与患者的风险成正比例。因为较老患者一般地处在较高出血风险，开始ZONTIVITY前考虑患者年龄[见不良反应(6.1)]。
8.6 肾受损
在有肾受损患者中无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
在有轻度和中度肝受损患者中无需剂量调整。根据在有严重肝受损患者中出血的固有风险增加，这类患者不建议ZONTIVITY[见警告或无注意事项(5.1)和临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
无已知的逆转ZONTIVITY抗血小板作用治疗，而且如果过量后发生出血，不能期望透析，也不能期望血小板输注获益。终止正常给药后预期血小板聚集的抑制作用数周[见临床药理学(12.2)]。不能得到标准测试评估在药物过量情况中出血的风险。
11 一般描述
ZONTIVITY含硫酸vorapaxar，一种三环喜巴辛-衍生的通过PAR-1介导的血小板聚集选择性抑制剂。
硫酸vorapaxar的化学名是ethyl[(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-{(1E)-2-[5-(3- fluorophenyl)pyridin-2-yl]ethen-1-yl}-1-methyl-3-oxododecahydronaphtho[2,3-c]furan-6-yl]carbamate硫酸盐。经验式为C29H33FN2O4•H2SO4，而其分子量为590.7，结构式为：
硫酸Vorapaxar是白色淡白色固体。硫酸Vorapaxar易溶于甲醇和微溶于乙醇，丙酮，2-丙醇，和乙腈。在水溶液中，它微溶于在pH 1；其溶解度随pH值增加而降低。ZONTIVITY片用硫酸vorapaxar制剂化，但制造和贮存期间，可能发生从硫酸vorapaxar部分转化为vorapaxar游离碱。
可得到口服使用ZONTIVITY片含2.08 mg vorapaxar，等同于2.5 mg硫酸vorapaxar。
每片薄膜包衣片ZONTIVITY含以下无活性成分：一水乳糖，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，聚维酮，和硬脂酸镁。此外，膜包衣含以下无活性成分：一水乳糖，羟丙甲纤维素, 二氧化钛，三醋酸甘油酯，和氧化铁黄。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Vorapaxar是一种表达在血小板上蛋白酶激活受体-1(PAR-1)的可逆性拮抗剂，但其长半衰期使它有效地不逆转。在体外研究中Vorapaxar抑制凝血酶-诱导和凝血酶受体激动剂肽(TRAP)-诱导的血小板聚集。Vorapaxar不抑制通过二磷酸腺苷(ADP)，胶原或一个血栓素模拟物诱导血小板聚集和在体外[ex vivo]不影响凝血参数。PAR-1受体也在广泛各种细胞类型上表达，包括内皮细胞，神经元，和平滑肌细胞，但未曾在这些类型细胞中评估药效动力学作用。
12.2 药效动力学
在ZONTIVITY推荐剂量在治疗开始1周内实现TRAP-诱导血小板聚集的≥80%抑制作用。血小板抑制时间是剂量-和浓度-依赖的。可以预期在每天给予ZONTIVITY 2.08 mg终止后4周时TRAP-诱导血小板聚集可抑制在50%水平，与vorapaxar末端消除半衰期一致[见临床药理学(12.3)]。
在健康志愿者研究中，单次-或多剂量(28天)给予of vorapaxar后血小板P-选择素[selectin]和可溶性CD40配体(sCD40L)表达或凝血试验参数(TT，PT，aPTT，ACT，ECT)没有发生变化。在2/3期临床试验用vorapaxar治疗患者未观察到P-选择素，sCD40L，或hs-CRP浓度有意义变化。
Vorapaxar对QTc间期的评价
在一项彻底QT研究和在其他研究评价vorapaxar对QTc间期的影响。在单剂量直至Vorapaxar推荐剂量的48倍时对QTc间期没有影响。
12.3 药代动力学
单次剂量至推荐剂量16倍后Vorapaxar暴露以接近剂量-正比例方式增加。在健康受试者和患者中Vorapaxar药代动力学相似。
吸收
在空腹条件下单次口服给予ZONTIVITY 2.08 mg剂量后，在给药后1小时发生(范围：1至2 h)峰浓度(Cmax)。来自一项微剂量研究测量均数绝对生物利用度约100%。
vorapaxar与一个高脂肪餐摄入导致AUC无意义变化与Cmax小(21%)减低和峰浓度时间延迟 (45分钟)。ZONTIVITY可与食物或无食物服用。
分布
Vorapaxar的均数分布容积是接近424 L(95% CI：351-512)。
Vorapaxar和主要循环活性代谢物，M20，被广泛结合(≥99%)至人血浆蛋白。Vorapaxar与人血清白蛋白高度结合和不优先分布至红细胞。
代谢
Vorapaxar通过CYP3A4和CYP2J2被代谢消除。主要循环活性代谢物是M20(单羟基代谢物)和在排泄物中被鉴定的主要代谢物是M19(胺代谢物)。M20的全身暴露是对vorapaxar暴露~20% 。
排泄
消除的主要途径是通过粪。在一项6-周研究，回收给予放射性标记剂量总放射性的84%有58%在粪中收集和25%在尿中。Vorapaxar主要地以代谢物形式被消除，在尿中为检测到未变化 vorapaxar。
Vorapaxar表现出多-指数处置与有效半衰期3-4天和一个表观末端消除半衰期8天。每天1次给药后21天实现稳态与累积5-至6-被。对vorapaxar表观末端消除半衰期接近8天(范围5-13天)和对活性代谢物相似。末端消除半衰期确定对弥补[to offset]药效动力学作用时间很重要[见临床药理学(12.2)]。
特殊人群
图2展示内在因子对vorapaxar药代动力学的影响[见特殊人群中使用(8.5，8.6，8.7)]。
一般说来，根据年龄，种族，性别，体重和中度肾功能不全对暴露的影响是适度的(20-40%；见图2)。无需对于这些因子调整剂量。因为在有严重肝受损患者固有出血风险，在这类患者不建议ZONTIVITY[见警告或无注意事项(5.1)和特殊人群中使用(8.7)]。
图2：内在因子对对Vorapaxar药代动力学影响药物相互作用[也见药物相互作用(7)]
抗凝剂和抗血小板药物
在健康受试者一项相互作用研究用vorapaxar和华法林[warfarin]没有显示临床意义药代动力学或药效动力学相互作用[见警告或无注意事项(5.1)和图4]。
在稳态时多次给药后Vorapaxar不影响普拉格雷[prasugrel]药代动力学和普拉格雷不影响vorapaxar药代动力学[见警告或无注意事项(5.1)和图3和4]。尚未评价vorapaxar和氯吡格雷间药代动力学相互作用。但是，来自TRA 2°P和TRA•CER临床数据支持在氯吡格雷的背景使用vorapaxar [见不良反应(6.1)和临床研究(14)]。
其他药物对Vorapaxar的影响
在图3其他药物对作为相对与单独给予vorapaxar的变化(受试/参比)展示对vorapaxar药代动力学的影响。3期数据提示coadministration of a 弱或中度CYP3A抑制剂与vorapaxar的共同给药不增加出血风险或改变vorapaxar疗效。在服用弱至中度CYP3A抑制剂患者中无需调整ZONTIVITY的剂量。
图3：其他药物对Vorapaxar药代动力学的影响
Vorapaxar对其他药物的影响
体外代谢研究显示vorapaxar或M20可能不致临床意义的抑制或诱导主要CYP同工型或OATP1B1，OATP1B3，BCRP, OAT1，OAT3，和OCT2转运蛋白的抑制作用。
在图4展示地高辛[digoxin]，华法林，罗格列酮[rosiglitazone]和普拉格雷相对于作为单独给予相互作用药物(受试/参比)特异性对药代动力学在体内药代动力学影响。Vorapaxar是肠道P-糖蛋白(P-gp)转运蛋白的弱抑制剂。无需对地高辛或ZONTIVITY调整剂量。
图4：Vorapaxar对其他药物药代动力学的影响
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
在大鼠和小鼠口服给予vorapaxar共两年进行致癌性研究。雄性和雌性大鼠剂量0，3，10或30 mg/kg/day在雄性和雌性全身暴露(AUC)分别是在RHD人全身暴露的9-和29-倍时，显示无致癌性潜能。在雄性和雌性小鼠给予剂量0，1，5，和15 mg/kg/day，在全身暴露(AUC)直至人全身暴露30-倍时vorapaxar未显示致癌性潜能。
突变发生
在Ames细菌回复突变试验Vorapaxar没有致突变性和在体外人外周学淋巴试验或在腹腔给药后体内小鼠微核试验不致染色体断裂。
生育力受损
在大鼠生育力研究显示vorapaxar在剂量直至50 mg/kg/day，一个剂量导致在雄性和雌性大鼠全身暴露(AUC)分别是人推荐剂量[RHD]人全身暴露40和67倍时对或雄性或雌性生育力没有影响。
13.2 动物药理学
在非人灵长类中当单独给药时Vorapaxar不增加出血时间。阿司匹林或阿司匹林加vorapaxar给药时出血时间被略微延长。阿司匹林，vorapaxar，和氯吡格雷联用产生出血时间的显著延长。输注人血小板富集血浆出血时间正常化体外[ex vivo] 用花生四烯酸诱导血小板聚集部分恢复，但用ADP或TRAP不诱导。贫血小板血浆对出血时间或血小板聚集没有影响[见警告或无注意事项(5.1)]。
14 临床研究
TRA 2°P - TIMI 50试验临床证据支持对ZONTIVITY的有效性。TRA 2°P试验是在有或动脉粥样硬化涉及冠状(自发性MI ≥2周但≤12个月前)，脑(缺血性中风)，或外周血管(记录的外周动脉病[peripheral arterial disease])系统病史患者进行的一项多中心，随机化，双盲，安慰剂-对照研究。患者被随机化接受用ZONTIVITY(n=13,225)或安慰剂(n=13,224)添加至标准医护每天治疗。研究的主要终点是心血管死亡，MI，中风，和紧急冠状动脉血运重建(UCR)的组合。心血管死亡，MI，和中风的组合作为关键次要终点被评估。中位随访为2.5年(直至4年)。
在所有随机化患者对主要疗效组合终点发现显示在ZONTIVITY组3-年K-M事件率为11.2% 与之比较安慰剂组为12.4%(危害比[HR]：0.88；95%可信区间[CI]，0.82至0.95；p=0.001)。
对关键次要疗效终点发现显示ZONTIVITY组3-年Kaplan-Meier(K-M)事件率9.3%与之比较安慰剂组为10.5%(HR 0.87；95% CI，0.80至0.94；p<0.001)。
尽管TRA 2°P不是被设计评价ZONTIVITY在各个患者亚组的相对获益和风险，有中风或TIA病史患者显示ICH风险增加。组成MI后和外周动脉病[PAD]层和没有基线中风或TIA病史患者10,080例被随机化用ZONTIVITY治疗和10,090例至安慰剂。这些患者89%是高加索人，22% 女性，和33% ≥65岁，有中位年龄60岁。人群包括有糖尿病(24%)患者和有高血压患者(65%)。对试验合格患者有MI无中风或TIA病史，当纳入本试验时98%正在接受阿司匹林，78%正在接受一种噻吩并吡啶[thienopyridine]，和77%正在接受阿司匹林和一种噻吩并吡啶两者。对试验合格患者有外周动脉病[PAD]无中风或TIA病史，88%正在接受阿司匹林，35%正在接受一种噻吩并吡啶，和27%正在接受阿司匹林和一种噻吩并吡啶两者。
ZONTIVITY组中MI后或外周动脉病[PAD]无中风或TIA病史患者对主要疗效终点(至首次CV死亡，MI，中风，或紧急冠状动脉血运重建[UCR]组合的时间)3-年K-M事件率为10.1%与之比较安慰剂组为11.8%(HR 0.83；95% CI，0.76至0.90；p<0.001)(见图5和表3)。
ZONTIVITY组对关键次要疗效终点(至首次CV死亡，MI，或中风时间的组合)结果显示3-年K-M事件率7.9%与之比较安慰剂组为9.5%(HR 0.80；95% CI，0.73至0.89；p<0.001) (见表3)。
在试验时间(中位随访至2.5年，直至4年)用ZONTIVITY慢性给药对主要和关键次要终点的影响维持。
图5：在TRA 2°P试验中MI后或外周动脉病[PAD]患者至无中风或TIA史CV死亡，MI，中风或紧急冠状动脉血运重建[UCR]首次发生时间组合终点。
活存的MI后或外周动脉病[PAD]患者研究疗效事件，用ZONTIVITY随后事件发生率较低。
从以前MI至随机化时间与对主要研究结局治疗获益无相互关系。
图6中显示检查人口统计指标，当前基线药物，和其他治疗差别的范围对结局的影响。这类分析必须小心解释，因为差别可能反映巨大数量分析中机会的作用。
图6：TRA 2°P试验MI后或外周动脉病[PAD]无中风或TIA病史患者的亚组分析(主要终点)。
16 如何供应/贮存和处置
ZONTIVITY片，2.08 mg vorapaxar，是黄色，卵圆-形，薄膜包衣片一侧有 “351”另一侧和Merck标志。
它们供应如下：
● NDC 0006-0351-31 30片瓶
● NDC 0006-0351-54 90片瓶
● NDC 0006-0351-48 100片单位剂量包装(一纸盒含10个10-计数泡卡)
瓶的贮存
贮存在20-25°C (68-77°F)，外出允许15-30°C间(59-86°F间)。[见USP控制室温.]贮存片在原始包装与瓶紧密闭。将干燥剂放在瓶中防潮保护。
泡卡的贮存
贮存在20-25°C (68-77°F)，外出允许15-30°C间(59-86°F间).[见USP控制室温.]贮存用前在原始包装。
17 患者咨询资料
忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
获益和风险
● 总结ZONTIVITY的获益和潜在副作用。
● 告诉患者服用ZONTIVITY与处方精确一样。
● 告知患者未与处方医生讨论不要终止ZONTIVITY。
● 告诉患者阅读用药指南。
出血
告知患者他们：
● 可能更易出血和瘀伤。
● 应报告任何意外，延长或过量出血，或他们粪或尿血。
侵入性操作
告知患者：
● 在任何手术或牙科操作前告知医生牙科师他们正在服用ZONTIVITY。
● 在停止ZONTIVITY前告诉进行任何手术或牙科操作与处方医生交谈。
同时药物
告诉患者列出他们服用和计划服用所有处方药物，非处方药物，或膳食补充剂所以医生知道可能关于影响出血风险其他治疗。
