Belsomra(suvorexant)使用说明书2014年第一版
批准日期：014年8月13日；公司：Merck，Sharpe & Dohme Corp.
FDA的药品评价和研究中心药品评价I室主任Ellis Unger，医学博士说：“帮助卫生保健专业人员和患者寻找对各个体患者失眠最佳治疗，FDA已批准Belsomra四种不同强度规格– 5，10，15，and 20 mg，”“使用最低有效剂量可减低副作用风险，例如下一天嗜睡。”。
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用BELSOMRA所需所有资料。请参阅BELSOMRA完整处方资料。
BELSOMRA® (suvorexant)片，为口服使用
美国初次批准：2014
适应证和用途
BELSOMRA是一种食欲素受体拮抗剂适用为治疗特征为难以入睡和/或维持睡眠的失眠(1)。
剂量和给药方法
⑴ 对患者使用最低有效剂量(2.1)。
⑵ 推荐剂量是10 mg，每夜不超过1次睡前30分钟内服用，计划觉醒时间前至少有7小时剩余。如10 mg剂量被良好耐受但无效，可增加剂量，剂量不超过每天1次20 mg (2.1，2.2)。
⑶ 如与食物或进餐后立即服用至起效时间可能延迟(2.5)。
剂型和规格
片，5 mg，10 mg，15 mg，20 mg (3).
禁忌证
有发作性嗜睡症[发作性睡病]患者不要使用(4)。
警告和注意事项
⑴ 白日嗜睡：损害警觉和运动协调风险，包括损害驾驶；随剂量风险增加；小心患者服用20 mg对下一天驾驶和需要完全精神警觉其他活动(5.1)。
⑵ 需要评价对共病的诊断：如失眠持续7至10天治疗后重新评估(5.2)。
⑶ 夜间“睡眠-驾驶”和其他复杂的行为当下床和没有完全清醒。随剂量风险增加，与使用CNS 抑制剂，和与酒精(5.3)。
⑷抑郁症：可能发生抑郁症的恶化或自杀思想。随剂量风险增加。立即评价任何新行为变化 (5.4)。
⑸ 损害呼吸功能：应考虑对呼吸功能影响(5.5，8.6)。
⑹睡眠性麻痹[Sleep paralysis]，催眠[hypnagogic]/半醒状态幻觉，和猝倒症样症状：随剂量风险增加(5.6)。
不良反应
用BELSOMRA最常见不良反应(用BELSOMRA治疗患者报道5%或更多和至少两倍于安慰剂率)是嗜睡(6.1)。
报告怀疑不良反应，联系Merck Sharp & Dohme Corp.，Merck & Co.，公司的子公司，电话1-877-888-4231或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
⑴ CYP3A抑制剂：当与中度CYP3A抑制剂使用推荐剂量是5 mg。如5 mg剂量无效剂量可能增加至10 mg每天1次。在服用强CYP3A抑制剂患者不建议使用(2.4，7.2)。
⑵ 强CYP3A诱导剂：疗效可能减低(7.2)。
⑶地高辛[Digoxin]：监测地高辛浓度(7.3)。
特殊人群中使用
⑴ 妊娠：根据动物数据，可能致胎儿危害(8.1)。
⑵患者有严重肝受损：不建议(8.7)。
完整处方资料
1 适应证和用途
BELSOMRA®(suvorexant)适用为以难以入睡和/或维持睡眠为特征的失眠的治疗。
2 剂量和给药方法
2.1 给药资料
对患者使用最低有效剂量。
对BELSOMRA推荐剂量是10 mg，每夜服用不超过1次和睡前30分钟内，计划觉醒时间前剩余有至少7小时，如10 mg剂量被耐受良好但无效，剂量可增加。BELSOMRA的最大推荐剂量是20 mg每天1次。
2.2 特殊人群
在肥胖与非-肥胖患者比较和妇女与男性比较暴露至BELSOMRA增加。增加剂量前应考虑尤其是肥胖妇女中，暴露-相关不良反应风险增加[见临床药理学(12.3)]。
2.3 与CNS抑制剂使用
当BELSOMRA与其他CNS抑制药物联用时，可能需要调整BELSOMRA和/或其他药物剂量因为潜在地相加作用[见警告和注意事项(5.1)]。
2.4 与CYP3A抑制剂使用
当与中度CYP3A抑制剂使用时ELSOMRA推荐剂量是5 mg和这些患者中剂量一般不应超过10 mg。建议BELSOMRA不与强CYP3A抑制剂使用[见药物相互作用(7.2)]。
2.5 食物效应
如与食物或进餐后立即服用BELSOMRA至效应时间可能被延迟。
3 剂型和规格
● 5 mg片是黄色，圆，薄膜衣片一侧上有 “5”和另一侧上平坦。
● 10 mg片是绿色，圆，薄膜衣片一侧上有“33”和另一侧上平坦。
● 15 mg片是白色，椭圆，薄膜衣片一侧上有Merck标志和另一侧上“325”。
● 20 mg片是白色，圆，薄膜衣片一侧有Merck标志和“335”和另一侧上平坦。
4 禁忌证
发作性睡病患者中禁忌BELSOMRA。
5 警告和注意事项
5.1 CNS抑制效应和白天受损
BELSOMRA是一种中枢神经系统(CNS)抑制剂可能损害白天觉醒即使当按处方使用。处方者应监视嗜睡和CNS抑制效应，但在缺乏症状可能发生受损，而且用普通临床检查可能不能可靠地检测(即，白天觉醒低于低于正规测试和/或精神运动性能)。有些患者CNS抑制效应可能终止BELSOMRA后持续数天。
BELSOMRA可能损害驾驶技巧和当驾驶可能增加入睡的风险。如驾驶患者发生白日嗜睡终止或减低剂量。在一项健康成年研究，在服用20 mg BELSOMRA有些个体中驾驶能力受损[见临床研究(14.2)]。
虽然随着每天使用对BELSOMRA的有些不良抑制效应可能发生药效动力学耐受或适应， 使用20 mg剂量BELSOMRA患者应谨慎小心对下一天驾驶和需要完全精神警觉其他活动。服用较低剂量BELSOMRA患者也应对驾驶受损潜能谨慎小心因为对BELSOMRA灵敏度有个体变异性。
与其他CNS抑制剂共同给药(如，苯二氮卓类[benzodiazepines]，阿片类[opioids]，三环类抗抑郁药[tricyclic antidepressants]，酒精)增加CNS抑制的风险。应劝告患者不要与BELSOMRA联合食用酒精因为相加作用[见药物相互作用(7.1)]。当BELSOMRA和同时CNS抑制剂可能需要剂量调整因为潜在地相加效应。不建议BELSOMRA与治疗失眠其他药物使用[见剂量和给药方法(2.3)]。
如BELSOMRA服用的睡眠剩余与低于完整夜，如服用较高于推荐剂量，如与其他CNS抑制剂共同给药，或如与增加BELSOMRA血水平其他药物共同给药，下一天受损的风险增加，包括受损的驾驶。如在这些情况中服用BELSOMRA患者对驾驶和需要完全精神警觉其他活动应小心谨慎。
5.2 需要评价对共病的诊断
因为睡眠障碍可能是存在一种身体和/或精神疾病的表现，只应在仔细评价患者后开始失眠的治疗。7至10天治疗后失眠的失败可能表明存在某种原发性精神和/或医学疾病应被评价。失眠的恶化或出现新认知或行为异常可能是一种未认识到潜在精神或身体疾病的结果，和用催眠药物例如BELSOMRA治疗过程期间可能出现。.
5.3 异常思维和行为变化
伴随催眠药例如BELSOMRA的使用曾报道发生各种认知和行为变化(如，健忘，焦虑，幻觉和其他神经精神症状)。伴随催眠药的使用曾报道复杂行为例如"睡眠-驾驶" (即，服用一种催眠药后当没有完全清醒驾驶)和其他复杂的行为(如，准备和吃食物，打电话，或性行为)，对事件有健忘。这些事件可能发生在催眠药未用过以及经受催眠药人们。使用酒精和其他CNS抑制剂可能增加这类行为的风险。对报告任何复杂睡眠行为患者应强烈考虑终止BELSOMRA。
5.4 抑郁症恶化/自杀意念
在临床研究中，服用BELSOMRA患者当用问卷评估观察到自杀意念剂量-依赖增加。立即评价有自杀意念或任何新行为体征或症状患者。
在原发性抑郁用镇静-催眠药治疗患者，曾报道抑郁症恶化，和自杀念头和行动(包括完成自杀)。在这类患者可能存在自杀倾向而可能需要保护性措施。这组患者中更常见故意过量；因此，在任何一次时间应对患者处方最少片数是可行的。
任何关注需要小心新行为体征或症状的出现和立即评价。
5.5患者有受损呼吸功能
如对有受损呼吸功能患者开处方时应考虑BELSOMRA对呼吸功能的影响。未曾在有严重阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)或严重慢性阻塞性肺病(COPD)患者中研究BELSOMRA[见特殊人群中使用(8.6)]。
5.6 睡眠麻痹，催眠/半醒状态幻觉，猝倒症样症状
BELSOMRA的使用可能发生睡眠麻痹，睡眠-觉醒转换期间一种不能移动或说话至几分钟，和催眠/半醒状态幻觉，包括由患者生动[vivid]和令人不安。处方者当处方BELSOMRA时应向患者解释这些事件的性质。
可能发生症状相似于轻度猝倒，随BELSOMRA的给药风险增加。这类症状可能包括腿软弱持续从几秒至数分钟，可能发生在夜间和白天，而且可能不伴随一个确定的激发事件(如，笑声或惊喜)。
6 不良反应
在其他节内更详细讨论以下严重不良反应：
● CNS抑制效应和白天受损[见警告和注意事项(5.1)]
● 异常思维和行为变化[见警告和注意事项(5.3)]
● 抑郁症恶化/自杀意念[见警告和注意事项(5.4)]
●睡眠麻痹，催眠/半醒状态幻觉，猝倒症样症状[见警告和注意事项(5.6)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在3-个月对照疗效试验(研究1和研究2)，1263例患者被暴露至BELSOMRA包括493例患者接受BELSOMRA 15 mg或20 mg (见表1)。
在一项长期研究中，另外患者(n=521)被用BELSOMRA在较高于推荐剂量治疗，包括总共160例患者接受BELSOMRA共至少一年。
下面描述合并安全性数据(见表2)反映头3个月治疗期间不良反应图形。
不良反应导致终止治疗
对用15 mg或20 mg BELSOMRA治疗患者由于不良反应终止的发生率为3%与之比较对安慰剂5%。无个体不良反应导致终止在发生率≥1%。
最常见不良反应
在有失眠患者用BELSOMRA 15 mg或20 mg治疗临床试验，最常见不良反应(报道5%或用BELSOMRA治疗患者更多和至少两倍安慰剂率)是嗜睡(BELSOMRA 7%；安慰剂3%)。
表2显示治疗头3个月期间有不良反应患者的百分率，根据来3-个月对照疗效试验(研究1和研究2)合并数据。
在15或20 mg剂量，嗜睡的发生率在女性(8%)比男性(3%)较高。表2报道不良反应，妇女发生以下发生率至少两倍于男性：头痛，异常梦，口干，咳嗽，和上呼吸道感染。
在老年患者中不良反应图形与非老年患者一般一致。长期治疗直至1年报道的不良反应一般地与治疗头3个月期间观察到一致。
对不良反应剂量相互关系
对伴随BELSOMRA使用许多不良反应存在剂量相互关系证据，尤其是某些CNS不良反应。
在一项安慰剂-对照交叉研究(研究3)，非老年成年患者用BELSOMRA剂量10 mg，20 mg，40 mg (最大推荐剂量2倍)或80 mg(最大推荐剂量4倍)治疗直至一个月。用BELSOMRA治疗患者10 mg(n=62)中, 虽然没有报道发生率≥2%不良反应，观察到不良反应类型与用BELSOMRA治疗患者20 mg观察到相似。BELSOMRA伴随有嗜睡剂量-相关增加：在10 mg剂量时2%，在20 mg剂量时5%，在40 mg剂量时12% ，和在80 mg剂量时11%，与之比较对安慰剂<1%。BELSOMRA 还伴随剂量-相关血清胆固醇增加：在4周治疗后，10 mg剂量时1 mg/dL，20 mg剂量时2 mg/dL，在40 mg剂量时3 mg/dL，和在剂量80 mg剂量时6 mg/dL，与之比较对安慰剂减低4 mg/dL。
7 药物相互作用
7.1 CNS-阳性药物
当BELSOMRA与酒精共同给药，被证实相加精神远动受损。BELSOMRA的药代动力学没有改变[见警告和注意事项(5.1，5.3)和临床药理学(12.3)]。
7.2 其他药物对BELSOMRA的影响
对suvorexant通过CYP3A代谢是主要消除途径。
CYP3A抑制剂
不建议BELSOMRA与CYP3A的强抑制剂的同时使用(如，酮康唑[ketoconazol]，伊曲康唑[itraconazole]，泊沙康唑[posaconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，奈法唑酮[nefazodone]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，奈非那韦[nelfinavir]，茚地那韦[indinavir]，波普瑞韦[boceprevir], 特拉匹韦[telaprevir]，泰利霉素[telithromycin]和考尼伐坦[conivaptan]) [见临床药理学(12.3)]。
接受中度CYP3A抑制剂受试者BELSOMRA的推荐剂量是5 mg(如, 安普那韦[amprenavir]，阿瑞吡坦[aprepitant]，阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，地尔硫卓[diltiazem]，红霉素[erythromycin]，氟康唑[fluconazole]，福沙那韦[fosamprenavir]，西柚汁[grapefruit juice]，伊马替尼[imatinib]，维拉帕米[verapamil])。如疗效需要这些患者中剂量可增加至10 mg[见临床药理学(12.3)]。
CYP3A诱导剂
当与强CYP3A诱导剂(如，利福平[rifampin]，卡马西平[carbamazepine]和苯妥因[phenytoin])共同给药Suvorexant 暴露可实质上减低。BELSOMRA的疗效可能减低[见临床药理学(12.3)]。
7.3 BELSOMRA对其他药物的影响
地高辛
BELSOMRA与地高辛的同时给药略微增加地高辛水平由于肠道P-gp的抑制作用。当BELSOMRA与地高辛共同给药应监视地高辛浓度[见临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险才应使用BELSOMRA。对妊娠大鼠器官形成自始自终Suvorexant的给药在两项分开研究在口服剂量时30，150，和1000 mg/kg或30，80，和325 mg/kg。在剂量大于80 mg/k导致胎儿体重减低g. 在无效应剂量是人最大推荐剂量(MRHD) 20 mg/day人血浆暴露(AUC)约25倍。
Suvorexant的给药对妊娠兔器官形成自始自终在两项分开的研究在口服剂量时40，100，和300 mg/kg或50，150，and 325 mg/kg对胚胎-胎儿发育导致无明显不良效应。在325 mg/kg过量毒性导致提早杀死妊娠动物。最高母体血浆暴露(AUC)其中有胎儿数据直至在人中在MRHD约40倍。
妊娠和哺乳自始自终Suvorexant的给药(口服剂量30，80，and 200 mg/kg)至妊娠大鼠导致在最高测试剂量子代体重减低。血浆AUC在无效应剂量是约人中在MRHD的25倍。
8.3 哺乳母亲
Suvorexant和一种羟基-suvorexant代谢物被排泄在大鼠乳汁在较高水平(分别9和1.5倍)比母体血浆。不知道药物是否分泌在人乳汁。因为许多药物排泄在人乳汁，当BELSOMRA被给至哺乳妇女应谨慎对待。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者的安全性和有效性。
8.5 老年使用
在对照临床安全性和疗效研究用BELSOMRA治疗患者总数(n=1784)，其中829例患者是65 随和以上，而159例患者是75随和以上。这些患者和较年轻患者间在推荐剂量时未观察到安全性和有效性中临床上有意义差别[见临床药理学(12.3)和临床研究(14)]。
8.6 有受损呼吸功能患者
如对有受损呼吸功能患者处方应考虑BELSOMRA对呼吸功能的影响.
阻塞性睡眠呼吸暂停
在一项(n=26)有轻度至中度阻塞性睡眠呼吸暂停患者随机化，安慰剂-对照，2-阶段交叉研究评价一夜和四次连续夜后BELSOMRA治疗的呼吸抑制效应。在第4天1天1次剂量40 mg后，中位呼吸暂停/低通气指数[Hypopnea Index]治疗差别(suvorexant – 安慰剂)为2.7(90% CI：0.22至5.09)，但有宽广个体间-和个体内变异性这样不能排除阻塞性睡眠呼吸暂停中BELSOMRA临床上有意义呼吸效应。尚未在有严重阻塞性睡眠呼吸暂停患者中研究BELSOMRA[见警告和注意事项(5.5)]。
慢性阻塞性肺病
在(n=25)有轻度至中度慢性阻塞性肺病(COPD)患者的一项随机化，安慰剂-对照，2-阶段交叉研究评价一夜和四次连续夜治疗后BELSOMRA的呼吸抑制效应。BELSOMRA(40 mg在非-老年，30 mg在老年中)在轻度至中度COPD患者中当通过氧饱和度测量无呼吸抑制效应。有宽广个体间和个体内变异性这样不能除外BELSOMRA在COPD中临床上有意义呼吸效应。未曾在有严重COPD患者中研究BELSOMRA[见警告和注意事项(5.5)]。
8.7有肝受损患者
在有轻度和中度肝受损患者中无需调整剂量。未曾在严重肝受损患者中研究BELSOMRA和对这些患者不建议[见临床药理学(12.3)]。
8.8 有肾受损患者
在有肾受损患者中无需调整剂量[见临床药理学(12.3)]。
9 药物滥用和依赖性
9.1 受控物质
BELSOMRA含suvorexant，一种受控物质。
9.2 滥用
BELSOMRA的滥用造成嗜睡，白天瞌睡，减低反应时间和受损的驾驶技巧的风险增加[见警告和注意事项(5.1)]。处在滥用风险患者可能包延长BELSOMRA使用患者，药物滥用史患者，和BELSOMRA与酒精或其他滥用药物联用患者。
药物滥用是有意使用非治疗使用的非处方或处方药，即使1次，为得到其奖励[rewarding]心理或生理效应。药物成瘾是处方或非处方药重复滥用可能发生的行为，认知，和生理集群现象，包括：强烈渴望用药，难以控制药物使用，持续药物使用不顾危害后果，较高优先给予药物使用而不是其他活动和承担义务，以及发生耐受性或发生身体依赖性的可能性(如戒断综合征表现)。药物滥用和药物成瘾是独立和不同于身体依赖性和耐受性(例如，滥用或成瘾不总是伴耐受性或身体依赖性)。
在娱乐场所吸食多种毒品使用者(n=36)中进行一项滥用责任[liability]研究，对管性评价"喜好药物"和其他主观药物效应测量，suvorexant (40，80和150 mg)产生与唑吡坦[zolpidem](15，30 mg)相似效应当。因为对酒精或其他药物滥用史或成瘾史个体可能处在对BELSOMRA滥用和成瘾风险增加，小心随访这类患者。
9.3 依赖性
身体依赖性是对重复药物使用反应中生理学适应的结果发生的一种状态。通过终止或显著减低药物剂量后药物类别-特异性戒断症状身表现体依赖性。在用BELSOMRA完成的临床试验，没有随延长使用BELSOMRA对身体依赖性的证据。无报道终止BELSOMRA后戒断症状。
10 药物过量
上市后BELSOMRA过量临床经验有限。在临床药理学研究中，健康受试者被给予早晨剂量至240 mg suvorexant显示剂量-依赖嗜睡频数和时间增加。
应使用一般对症性和支持性措施，适当时立即洗胃。需要时静脉输液。如同所有药物过量，应监视生命征象和应用一般支持性措施。尚未确定透析在过量治疗的价值。因suvorexant与蛋白高度结合，预计血液透析对消除suvorexant无贡献.
如同所有药物过量处理，应考虑到多药摄入可能性。考虑连续美国中毒控制中心对催眠药品药物过量的处理更新资料。
11 一般描述
BELSOMRA片含 suvorexant，一种高选择性对食欲素受体OX1R和OX2R拮抗剂。
Suvorexant化学上被描述为：
[(7R)-4-(5-chloro-2-benzoxazolyl) hexahydro-7-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl][5-methyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl]methanone
其经验式为C23H23ClN6O2和分子量450.92。其结构式为：
Suvorexant是白色至灰白色粉不溶于水。
每片薄膜衣片含5 mg，10 mg，15 mg，或20 mg的suvorexant和下列无活性成分：聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(copovidone)，微晶纤维素，一水乳糖，羧甲基纤维素钠，和硬脂酸镁。
此外，膜包衣含以下无活性成分：一水乳糖，羟丙甲纤维素，二氧化钛，和三醋精。膜包衣对5 mg片还含氧化铁黄和氧化铁黑，而对10 mg片膜包衣也含氧化铁黄和FD&C蓝 #1/亮蓝FCF铝色淀。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Suvorexant在失眠中发挥其治疗作用机制被假设是通过对食欲素受体的拮抗作用。The食欲素神经肽信号系统是一个觉醒中央启动子。阻断觉醒-促进神经肽食欲素A和食欲素B与受体OX1R和OX2R的结合被认为一致觉醒驱动。
食欲素手的拮抗作用可能也有潜在不良作用例如发作性睡病/猝倒的征象。Genetic mutations in the在动物中食欲素系统的遗传突变导致遗传性发作性睡病；曾报道在人有发作性睡病中食欲素神经元的丧失。
12.2 药效动力学
QTc间期的评价
在一项健康受试者(n=53)随机化，安慰剂-，和阳性对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)交叉研究中评价suvorexant对QTc间期的影响。根据suvorexant剂量至240 mg，大推荐剂量的12倍的分析最大安慰剂-校正，基线-校正QTc间期单侧95%可信区间的上限是低于10 ms。因此BELSOMRA不延长QTc间期至任何临床意义的程度。
12.3 药代动力学
跨越10-80 mg范围Suvorexant暴露以低于严格地剂量-正比例方式增加因为在较高剂量吸收减低。在健康受试者和有失眠患者中Suvorexant药代动力学相似。
吸收
在空腹条件下在中位Tmax 2小时(范围30分钟至6小时)发生Suvorexant峰浓度。10 mg的均数绝对生物利用度为82%。
与高脂肪餐suvorexant的摄取导致AUC或Cmax无意义变化但延迟Tmax约1.5小时。Suvorexant 可有或无食物服用；但是开始睡眠较快，suvorexant不应与餐或餐后立即给予。
分布
Suvorexant的平均分布容积为约49 L。Suvorexant被广泛结合(>99%)至人血浆蛋白和不优先分布至红细胞。Suvorexant结合至人血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白。
代谢
Suvorexant主要通过代谢消除，主要地被CYP3A 与次要贡献来自CYP2C19。主要循环实体是suvorexant和一个羟基-suvorexant代谢物。这个代谢物预计没有药理学活性。
消除
消除的主要途径是通过粪，约66%的放射性标记剂量在粪中被回收在尿中相比为23%。Suvorexant全身药代动力学是线性有积蓄约每天给药的1-至2-倍。至3天实现稳态。均数t1/2是约12小时(95% CI：12至13)。
特殊人群
性别，年龄，体重指数(BMI)，和种族被包括作为因子在群体药代动力学模型评价suvorexant药代动力学评估在健康受试者中和预计患者群中暴露。年龄和种族对suvorexant 药代动力学 不预测有任何临床上意义的变化；因此，无需根据这些因子调整剂量。
在女性中Suvorexant暴露比男性较高。在女性中，BELSOMRA 40 mg给予后AUC和Cmax分布增加17%和9%。跨越研究剂量范围(10-40 mg)给药后9小时女性suvorexant平均浓度是较高5%。 一般不需要只根据性别调整BELSOMRA剂量。
Suvorexant的表观口服清除率是与体重指数倒数相关。在肥胖患者中， AUC和Cmax分别增加31%和17%。在肥胖患者(BMI > 30 kg/m2) 20 mg剂量后约9小时 suvorexant的平均浓度相对有正常BMI (BMI ≤ 25 kg/m2)患者较高15%。
在肥胖女性中，与非肥胖女性比较AUC和Cmax分别增加46%和25%。增加剂量前应考虑在肥胖女性中对suvorexant较高暴露[见剂量和给药方法(2.2)]。
在特殊药代动力学研究中评价肾和肝受损对suvorexant 药代动力学的影响。
有中度肝功能不全患者(Child-Pugh 类别7至9)和健康匹配对照受试者单次剂量后Suvorexant暴露相似；但是，在健康受试者suvorexant表观末端半衰期从约15小时(范围10 - 22小时)增加至有中度肝功能不全患者约19小时(范围11 - 49小时)[见在特殊人群中使用(8.7)]。
有严重肾受损患者(尿肌酐清除率 ≤30 mL/min/1.73m2)和健康匹配对照受试者间Suvorexant暴露(以总和未结合浓度表示)是相似。有肾受损患者中无需调整剂量[见在特殊人群中使用(8.8)]。
药物相互作用
CNS-阳性药物
当单剂量40 mg suvorexant与单剂量0.7 g/kg酒精共同给药观察到对精神运动性能相加效应。Suvorexant不影响酒精浓度和酒精不影响suvorexant浓度[见警告和注意事项(5.1, 5.3)和药物相互作用(7.1)]。
健康受试者用单次剂量40 mg suvorexant和帕罗西汀[paroxetine]20 mg一项相互作用研究稳态水平没有显示临床意义的药代动力学或药效动力学相互作用。
其他药物对BELSOMRA的影响
图1中展示其他药物对suvorexant药代动力学作为相对于单独给予suvorexant(受试/参比)变化的影响。强(如，酮康唑或伊曲康唑)和中度(如，地尔硫卓[diltiazem]) CYP3A抑制剂显著增加suvorexant暴露。强CYP3A诱导剂(如，利福平)实质上减低suvorexant暴露[见药物相互作用(7.2)]。
图1:共同给药药物对Suvorexant的药代动力学的影响
BELSOMRA对其他药物的影响
体外代谢研究证实suvorexant有抑制CYP3A和肠道P-gp潜能；但suvorexant可能不致人CYP1A2，CYP2B6, CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP2D6临床意义抑制作用。此外，预计无临床意义OATP1B1, BCRP和OCT2转运蛋白抑制作用。慢性Suvorexant给药可能不诱导被主要CYP同工型代谢药物。图2展示对咪达唑仑[midazolam]，华法林，地高辛和口服避孕药药代动力学特异性体内影响作为相对于单独给相互作用药物(受试/参比)变化[见药物相互作用(7.3)].
* 在所有研究中Suvorexant 40 mg被评价，处理咪达唑仑其中给予80 mg suvorexant。
# 临床指示时监视地高辛浓度[见药物相互作用(7.3)].
图 2: Suvorexant* 对共同给药药物的药代动力学影响
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
在Tg.rasH2小鼠一项26-周研究，在口服剂量时25，50，200，和650 mg/kg/day没有suvorexant-诱导肿瘤的证据。.
在大鼠一项 2-年研究(口服suvorexant剂量80，160，和325 mg/kg/day)，观察到甲状腺内(在较高剂量雌性滤泡细胞腺瘤和组合腺瘤/癌；在中-和高剂量雄性滤泡细胞腺瘤)和肝(在高剂量雄性肝细胞腺瘤)肿瘤增加。这些发现分别与增加TSH和肝酶诱导一致，被认为是啮齿类特异性机制。在大鼠在不伴随药物诱导肿瘤剂量时血浆暴露(AUC)为人最大推荐剂量(MRHD) 20 mg约7倍。
突变发生
在体外(细菌回复突变和染色体畸变)和体内(小鼠和大鼠微核)试验Suvorexant是阴性。
生育力受损
在两项独立研究中，雄性和雌性大鼠交配前和期间和在雌性继续直至妊娠第7天用suvorexant处理。当处理雄性和雌性与未处理动物交配，在最高测试剂量(1200或325 mg/kg)围植入丢失和再吸收增加，导致或胎鼠减少。在对雄性和雌性生育力无效应剂量，血浆AUCs为人在MRHD 约20倍。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在犬中，每天口服Suvorexant的给药(5，30 mg/kg)共4-7天导致猝倒的行为特征(如，短暂肢体屈曲，俯卧的姿势)当提供丰富食物时，一种显示有遗传发作性睡病犬诱导刺激诱发猝倒。
在大鼠中2-年致癌性研究，在所有剂量观察到视网膜萎缩发生率增加。在最低测试剂量血浆AUCs为人在MRHD时约7倍。
在白色和色素大鼠suvorexant随后研究，视网膜萎缩延迟给药后约一年开始和， of dosing，was of lower incidence和severity in pigmented rats.
14 临床研究
14.1 对照临床研究
在三项有失眠特征为难以入睡和维持睡眠患者临床试验中评价BELSOMRA。
进行两项小时设计的，3-个月，随机化，双盲，安慰剂-对照，平行组研究(研究1和研究2)。在两项研究，非老年(年龄18-64)和老年(年龄 ≥ 65)患者被分开随机化。对研究一起，非老年成年(平均年龄46岁；465女性，275男性)用BELSOMRA 20 mg (n=291)或安慰剂(n=449)治疗。老年患者(均数年龄71岁，346女性，174男性)用BELSOMRA 15 mg(n=202)或安慰剂(n=318)治疗。
在研究1和研究2中，对睡眠潜伏期 当都用多导睡眠图客观地评估(表3)和被患者主观地-估计睡眠潜伏期(表4)BELSOMRA 15 mg或20 mg对睡眠都优于安慰剂。当都被多导睡眠图客观地评估(表5)和subjectively 被患者-主观地估计总睡眠时间(表6)；对维持睡眠BELSOMRA 15 mg或20 mg也都优于安慰剂。以后时间点BELSOMRA的效应在夜1(客观)和周1(主观)一般一致。妇女和男性间BELSOMRA的疗效相似和，根据有限数据，高加索人和非-高加索人间。研究1和研究2中27%用BELSOMRA 15 mg或20 mg治疗患者是非-高加索人。大多数(69%)非-高加索患者是亚裔。
在1-个月交叉研究(研究3)中，非老年成年(年龄18-64岁，平均年龄44岁)被用安慰剂(n=249)和BELSOMRA剂量10 mg (n=62)，20 mg (n=61)，或至80 mg治疗。当用多导睡眠图客观地评估时对睡眠潜伏期和维持睡眠BELSOMRA 10 mg和20 mg 是优于安慰剂。
BELSOMRA还在剂量30 mg和40 mg在3-个月安慰剂-对照试验(研究1和研究2)被评价。发现较高剂量与较低剂量有相似疗效，但在较高剂量报道显著更多不良反应。
14.2 特殊安全性研究
对驾驶的影响
两项随机化，双盲，安慰剂-和阳性-对照，四阶段交叉研究评价夜间给予BELSOMRA对给药后9小时下一天晨驾驶性能的影响，在24健康老年受试者(≥65岁，平均年龄69 岁；14男性，10妇女)接受15 mg和30 mg BELSOMRA，和28例非老年受试者(平均年龄46 岁；13男性，15妇女)接受20 mg和40 mg BELSOMRA。是用这些剂量BELSOMRA进行一夜和8连续夜治疗进行测试。
测量的主要结局是车道位置的标准偏差(SDLP)变化，驾驶性能的一种测量，利用对称性分析评估。分析显示在有些受试者中临床上有意义损伤的驾驶性能。一夜给药后，或20 mg或40 mg剂量BELSOMRA后在非-老年受试者中观察到这种影响。在老年受试者15 mg或30 mg剂量BELSOMRA后未观察到统计显著影响。跨越这些两项研究, 5例受试者(4例非老年妇女用BELSOMRA；1例老年妇女用安慰剂)由于嗜睡提早停止她们驾驶测试。用20 mg剂量BELSOMRA患者对下一天驾驶和需要完全精神警觉其他活动应谨慎。服用较低剂量BELSOMRA患者也应谨慎关于驾驶受损的潜能因为对BELSOMRA敏感性有个体变异[见警告和注意事项(5.1)]。
在老年和非老年中对下一天记忆和平衡的影响
四项安慰剂-对照试验评价夜间给予BELSOMRA对下一天记忆和平衡的影响分别利用单词学习和身体摇摆测试。三项试验显示与安慰剂比较对记忆或平衡无显著影响。在一项第四试验中在健康非老年受试者，单次剂量40 mg BELSOMRA后在早晨词汇展示受试者后词汇记忆显著减低，而在早晨单次剂量20 mg或40 mg BELSOMRA身体摇摆面积显著增加。
在老年受试者中夜中间安全性
一项双盲，随机化，安慰剂-对照试验在健康老年受试者(n=12)评价单次剂量BELSOMRA对夜间正在被惊醒期间平衡，记忆和精神运动性能的影响。BELSOMRA 30 mg当与安慰剂比较夜间给药导致在90分钟平衡受损(用身体摇摆面积测量)。在给药后4小时用立即和延迟词汇回忆测试评估记忆没有受损。
反弹效应[Rebound Effects]
在3-个月对照安全性和疗效试验(研究1，研究2)，在非老年成年患者接受BELSOMRA 40 mg或20 mg和在老年患者中接受BELSOMRA 30 mg或15 mg评估终止BELSOMRA后相对于安慰剂和基线反弹失眠。睡眠开始或维持的测量未观察到明确影响。
戒断反应[Withdrawal Effects]
在3-个月对照安全性和疗效试验(研究1，研究2)，在非老年成年患者接受BELSOMRA 40 mg或20 mg和老年患者接受BELSOMRA 30 mg或15 mg评估终止后戒断反应。在总体研究人群中根据患者对Tyrer戒断症状问卷或BELSOMRA终止后戒断相关不良事件，分析显示无明确戒断证据。
呼吸安全性
有正常 呼吸功能健康受试者中使用
一项随机化，安慰剂-对照，双盲，交叉试验在健康非老年受试者(n=12)评价BELSOMRA (40 mg和150 mg)一夜治疗后呼吸抑制效应。在被研究剂量，当用氧饱和度测量BELSOMRA没有呼吸抑制效应[见警告和注意事项(5.5)和特殊人群中使用(8.6)]。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
No. 3062 — BELSOMRA片，5 mg，黄色，圆，薄膜衣片，一侧有“5”和另一侧平坦。它们供应如下：NDC 0006-0005-30 30片单位使用泡卡
No. 3063 — BELSOMRA片，10 mg，绿色，圆，薄膜衣片，一侧有“33”和另一侧平坦。它们被供应如下：NDC 0006-0033-30 30片单位使用泡卡
No. 3981 — BELSOMRA片，15 mg，白色，椭圆，薄膜衣片一侧有Merck标志和另一侧“325”。供应如下：NDC 0006-0325-30 30片单位使用泡卡
No. 3982 — BELSOMRA片，20 mg，白色，圆，薄膜衣片一侧有Merck标志和“335” 和另一侧平坦。它们供应如下：NDC 0006-0335-30 30片单位使用泡卡
16.2 贮存和处置
贮存在20°C致25°C(68°F至77°F)；外出允许至15°C至30°C(59°F至86°F)，[见USP控制室温]。用前贮存在原始包装保护免受光和潮湿。
17 患者咨询资料
劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
告知患者用药指南的可供利用和指导他们开治疗前和每次重甜处方前阅读用药指南。开始治疗前与每位患者复习BELSOMRA用药指南。
CNS抑制效应和下一天受损
告诉患者BELSOMRA有致下一天受损潜能，和用较高剂量或如没有完全遵循给药指导这个风险增加。使用20 mg剂量患者应对下一天驾驶和需要完全精神警觉其他活动谨慎小心因这个剂量伴随受损的驾驶较高风险。患者服用较低剂量也应对驾驶受损潜能小心谨慎因为存在对BELSOMRA敏感性个体变异性。
BELSOMRA给药8小时内患者不应驾驶或从事需要完全警觉其他活动。
睡眠-驾驶和其他复杂行为
指导患者告知他们家庭BELSOMRA曾伴随当不是完全清醒时下床告诉患者和他们家庭如发生时电话他们的卫生保健提供者。
催眠药，像BELSOMRA，曾伴随有不完全清醒时“睡眠-驾驶”和其他复杂的行为(准备和吃食物，打电话，或性行为)。告诉患者和其家庭如他们发生任何这些症状电话其卫生保健提供者。
自杀
告诉患者立即报告任何抑郁症恶化或自杀念头。
酒精和其他药物
询问患者关于酒精耗量，正在服用的处方药，和可能服用非处方药。劝告患者如他们旁晚或睡前饮酒不要使用BELSOMRA。
耐受性，滥用，和依赖性
告诉患者自己不要增加BELSOMRA剂量，如认为不起作用告知医生。
给药指导
劝告患者只有当准备好或上床和只有再次活动前如他们可整晚在床上才服用BELSOMRA。劝告患者报告他们所用的所有处方药和非处方药，维生素和草药添加剂至处方者。
