Northera屈昔多巴[droxidopa])胶囊
使用说明书2014年第一版
Northera(屈昔多巴[droxidopa])胶囊使用说明书2014年第一版
批准日期：2014年2月18日；公司：Chelsea Therapeutics International，Ltd.
FDA药物评价和研究中心心血管和肾药部主任Norman Stockbridge，医学博士，哲学博士说：“有神经源性体位性低血压人们常限制其需要走路或站立进行常规每日活动的能力，”“对有NOH人们治疗选择有限和我们致力于帮助使可得到安全和有效治疗。”
这些重点不包括安全和有效使用NORTHERA所需所有资料。请参阅NORTHERA完整处方资料。
NORTHERA(屈昔多巴[droxidopa])胶囊，为口服使用
美国初次批准：2014
适应证和用途
NORTHERA是适用于在成年有症状性神经源性体位性低血压患者为治疗原发性自主神经性衰竭(帕金森氏病，多系统萎缩，和纯自主神经衰竭)，所致体位性眩晕，头晕，或“感觉眼前漆黑”多巴胺β-羟化酶缺乏症，和非-糖尿病性自主神经病变。尚未证实超过2周以上有效性。应定期评估NORTHERA的继续有效性。(1)
剂量和给药方法
（1）起始剂量是100 mg白天三次(2.1)
（2）通过100 mg每天3次滴定调整至最大剂量600 mg每天3次(2.1)
（3）恒定地有或无食物服用(2.1)
（4）为减低卧位高血压潜能，升起床头和至少在睡前3小时给予末次剂量(2.1)
（5）整服NORTHERA胶囊(2.1)
剂型和规格
100 mg，200 mg和300 mg胶囊(3)
禁忌证
无。 (4)
警告和注意事项
（1）NORTHERA可致卧位高血压和如卧位高血压没有得到很好处理可能增加心血管风险。(5.1)
（2）体温过高和混乱(5.2)
（3）在存在缺血性心脏病，心律失常和慢性心力衰竭患者可能加重症状(5.3)
（4）过敏反应 (5.4)
不良反应
头痛，眩晕，恶心，高血压，和疲劳(大于5%) (6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Chelsea Therapeutics，Inc. 电话1-855-351-2879或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
使用DOPA脱羧酶抑制剂可能需要调整NORTHERA剂量(7.2)
在特殊人群中使用
（1）哺乳母亲：选择哺乳或NORTHERA (8.3)
（2）有肾受损患者：对有GFR小于30 mL/min患者不能提供给药建议(8.6)
完整处方资料
1. 适应证和用途
NORTHERA是适用为原发性自主神经衰竭[帕金森氏病(PD)，多系统萎缩和纯自主神经衰竭]，多巴胺β-羟化酶缺乏症，和非-糖尿病性自主神经病变所致在成年有症状性神经源性体位性低血压(NOH)患者体位性眩晕，头晕，或“感觉眼前漆黑[feeling that you are about to black out]”的治疗。尚未确定超过2周治疗的有效性。应定期评估NORTHERA 的继续有效性。
2. 剂量和给药方法
2.1 给药信息
推荐的NORTHERA起始剂量是100 mg，口服每天3次：早晨起床，白天中间，和下午睡前至少3小时(以减低睡眠前卧位高血压潜能)。恒定地给予NORTHERA，或有或无食物。整服NORTHERA胶囊。滴定调整症状性反应，以每24-48小时增量100 mg每天3次至最大剂量600 mg每天3次(即，每天最大总剂量1800 mg)。
开始NORTHERA前和增加剂量后监视卧位血压。丢失1剂NORTHERA患者应时间表服用下一剂。
3. 剂型和规格
可得到NORTHERA胶囊100 mg，200 mg,和300 mg强度如下：
● 100 mg：硬明胶胶囊有“Northera”在白体上和“100”在亮蓝帽。
● 200 mg：硬明胶胶囊有“Northera”在白体上和“200”在亮黄帽。
● 300 mg：硬明胶胶囊有“Northera”在白体上和“300”在亮绿帽。
4. 禁忌证
无。
5. 警告和注意事项
5.1 卧位高血压
在有神经源性体位性低血压(NOH)患者中NORTHERA治疗可能致或加重卧位高血压。应劝告患者在休息或睡眠时升起床头。在仰卧位和在建议头部抬高睡眠位置二者都监视血压。如卧位持续高血压则减低或终止NORTHERA。如卧位高血压未能得到很好处理，NORTHERA可能增加心血管事件风险。
5.2 体温过高和混乱
在日本上市后监察期间NORTHERA使用曾报道症状复杂类似抗精神病药恶性症候群(NMS)的上市后病例。当NORTHERA剂量改变或当同时突然减低左旋多巴[levodopa]或终止药物时仔细观察患者，特别是如果患者正在接受抗精神病药。
NM是一种不常见但危及生命综合征特征为发热或高热，肌强直，不自主运动，意识改变，和精神状态变化。这个情况的早期诊断对适当处理这些患者很重要。
5.3 缺血性心脏病，心律失常，和充血性心力衰竭
NORTHERA可能加重已存在缺血性心脏病，心律失常和充血性心力衰竭。在有这些情况患者中开始治疗前应仔细考虑这个潜在风险。
5.4 过敏反应
产品含FD+C黄No.5(柠檬黄[tartrazine])在某些敏感人中可能引起过敏类型反应(包括支气管哮喘)。虽然在一般人群FD+C黄No.5(柠檬黄)敏感性总体发生率低，有阿司匹林超敏性患者中频见。
6. 不良反应
在说明书警告和注意事项节包括更详细用NORTHERA以下不良反应：
● 卧位高血压[见警告和注意事项(5.1)]
● 体温过高和混乱[见警告和注意事项(5.2)]
● 可能加重已存在缺血性心脏病，心律失常，和充血性心力衰竭[见警告和注意事项(5.3)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
根据两项安慰剂-对照研究1-2周时间(研究301和302)，一项8-周安慰剂-对照研究(研究306)和两项长期开放延伸研究(研究303和304)评价NORTHERA安全性。在安慰剂-对照研究，总共485例患者有帕金森氏病，多系统萎缩，纯自主神经衰竭，多巴胺β-羟化酶缺乏症，或非-糖尿病自主性神经病变被随机化和治疗，245粒用NORTHERA和240例用安慰剂[见临床试验(14)]。
安慰剂-对照经验
在三项安慰剂-对照试验期间NORTHERA-治疗患者最常观察到不良反应(在NORTHERA组发生率大于5%和在NORTHERA组比安慰剂组发生率较大至少3%)是头痛，眩晕，恶心，高血压。最常见不良反应导致终止NORTHERA是高血压或血压增高和恶心。
用NORTHERA长期，开放试验
在长期开放延伸研究，总共422例患者，平均年龄65岁，用NORTHERA治疗平均总暴露约一年。常报道不良事件为跌交(24%)，尿道感染(15%)，头痛(13%)，昏厥(13%)，和眩晕(10%)。
7. 药物相互作用
7.1 增加血压药物
NORTHERA与其他增加血压药物联合给药(如, 去甲肾上腺素，麻黄素[ephedrine]，米多君[midodrine]，和曲坦[triptans])将预计增加仰卧高血压风险。
7.2 帕金森病的药物
多巴脱羧酶抑制剂可能需要调整NORTHERA剂量。
8. 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
在妊娠妇女中没有适当和对照良好试验。.
连续口服给予剂量60，200，和600 mg/kg/day至妊娠Sprague Dawley大鼠后，注意到在胎儿中较低体重发生率增加和波状肋骨发生，但它们是轻和产生后自发逆转。根据剂量每体表面积，这些三个剂量分别相当于在60 kg患者最大推荐每天总剂量1800 mg的约0.3，1和3倍。在大鼠中600 mg/kg/day观察到怀孕期缩短。在胎儿形成期用屈昔多巴处理的雌性大鼠肾表面观察到低发生率肾病变(囊肿，凹痕或肾盂扩张)。在大鼠或兔中未观察到其他潜在畸胎性作用。
8.3哺乳母亲
选择哺乳或选择服用NORTHERA。在大鼠中，屈昔多巴被排泄在乳汁中，和当在哺乳期时药物被给予哺乳母兽，观察到子代体重增量和生存减少。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者中确定NORTHERA的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
总共197例有症状性神经源性体位性低血压(NOH)患者年龄75岁或以上被包括在NORTHERA 临床计划。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性和有效性总体差别，和其他临床经验报道没有确定老年和较年轻患者间反应的差别，但不能除外某些老年个体更大敏感性。
8.6 有肾受损患者
NORTHERA及其代谢物主要被肾清除。有轻度或中度肾受损患者(GFR大于30 mL/min)被包括在临床试验中和没有较高频数不良反应。在有严重肾功能受损(GFR小于30 mL/min)患者中用NORTHERA临床经验有限。
10 药物过量
10.1 症状
在日本上市后监察期间报道一例过量。患者摄入7700 mg的NORTHERA和经受一个高血压危象用治疗及时解决。
10.2 治疗
没有已知的对NORTHERA药物过量的抗毒药。在过量情况中可能导致一种过度的高血压，终止NORTHERA和用适当的对症和支持治疗。与患者商讨维持在站立或坐姿直至其血压下降至可接受的限度below an acceptable limit.
11 一般描述
NORTHERA胶囊含屈昔多巴[droxidopa]，是一种合成氨基酸去甲肾上腺素的前体，为口服给药。化学上，屈昔多巴是(–)-threo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-丝氨酸。有下列结构式：
屈昔多巴是一种无臭的，无畏，白至灰白色结晶或结晶粉。微溶于水，和实际上不溶于甲醇，冰醋酸，乙醇，丙酮，乙醚，和氯仿。溶于稀盐酸。其分子量213.19和分子式C9H11NO5。
NORTHERA胶囊还含以下无活性成分：甘露醇，玉米淀粉，和硬脂酸镁。胶囊壳用黑墨水。黑墨水含虫胶釉，乙醇，氧化铁黑，异丙醇，n-丁醇，丙二醇，和氢氧化铵。胶囊壳含以下无活性成分：100 mg - 明胶，二氧化钛，FD & C 蓝No. 2，黑和红氧化铁；200 mg – 明胶，二氧化钛，FD & C蓝No. 2，黑和黄氧化铁；300 mg – 明胶，二氧化钛，FD&C蓝No. 1，FD & C黄No. 5 (柠檬黄[tartrazine])和FD & C红No. 40。NORTHERA胶囊按强度大小和颜色不同[见剂型和规格(3)]。
12 临床药理学
12.1 作用机制
NORTHERA在神经源性体位性低血压的治疗的确切作用机制不知道。NORTHERA是一种合成氨基酸类似物通过多巴脱羧酶直接代谢为去甲肾上腺素，多巴脱羧酶在机体内广泛地分布。NORTHERA被认为是通过去甲肾上腺素发挥其药理学作用而不是通过母体分子或其他代谢物。去甲肾上腺素通过诱发周边动脉和静脉血管收缩增加血压。NORTHERA在人中诱发血浆去甲肾上腺素小和短暂升高。
12.2 药效动力学
血浆屈昔多巴峰浓度伴随收缩和舒张压增加。在有自主神经衰竭患者中屈昔多巴对站立或卧位心率没有临床意义的影响。
心电生理学
在一项专门彻底QT研究中显示用NORTHERA在单次口服剂量直至2,000 mg未观察到QTc间期延长。
12.3 药代动力学
吸收
在健康志愿者中在给药后1至4小时达到屈昔多巴的血浆峰浓度(Cmax)(均数约2小时)。高脂肪餐对屈昔多巴暴露有中度影响有Cmax和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)分别减低35%和20%。Cmax随高脂肪餐延后约2小时。
分布
临床前研究提示屈昔多巴可跨越血脑屏障。屈昔多巴表现出血浆蛋白结合，在100 ng/mL时75%和在10,000 ng/mL时26%。在人中屈昔多巴估算的表观分布容积约200 L。
代谢
屈昔多巴的代谢是通过儿茶酚胺途径介导而不是通过细胞色素P450系统。屈昔多巴最初转化为甲氧基二羟苯基丝氨酸(3-OM-DOPS)，一个主要代谢物，通过儿茶酚-O-甲基转移酶 (COMT)，通过DOPA脱羧酶(DDC)转化为去甲肾上腺素，或通过DOPS铨缩酶转化为原儿茶醛[protocatechualdehyde]。在人中口服给药后，血浆去甲肾上腺素水平峰值在3至4小时内但是一般非常低(低于1 ng/mL)和变异与剂量无恒定相互关系。屈昔多巴的代谢物对其药理学作用的贡献除了去甲肾上腺素还不是很清楚。
排泄
在人中屈昔多巴的平均消除半衰期是约2.5小时。屈昔多巴及其代谢物在动物和在人中的主要消除途径都是通过肾。在动物中研究显示~75%的放射标记剂量是口服给药24小时内在尿中排泄。
特殊人群
年龄，体重指数或性别对屈昔多巴的药代动力学无临床相关的影响。一项群体药代动力学 分析提示肝脏功能，通过天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，谷丙转氨酶(ALT)，碱性磷酸酶，和总胆红素评估，对屈昔多巴暴露没有影响。对照临床试验包括有轻至中度肾受损患者。在有轻至中度肾受损患者中无需剂量调整。.
药物相互作用
对屈昔多巴没有进行专门的药物-药物相互作用研究。在用NORTHERA 3期试验中患者同时接受左旋多巴/卡比多巴[carbidopa]，多巴胺受体激动剂，MAO-B抑制剂，儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂和用于治疗帕金森氏病其他药物。卡比多巴，一种周边多巴脱羧酶抑制剂，可能在中枢神经系统(CNS)外阻止NORTHERA转化为去甲肾上腺素。患者服用NORTHERA与L-DOPA/多巴脱羧酶抑制剂联合药物有减低NORTHERA的清除，增加对屈昔多巴暴露(AUC)约100%，和增加对代谢物3-OM-DOPS暴露约50%。但是，在临床试验中，发现清除率减低不伴随有显著需求为不同治疗剂量或减低伴不良事件。多巴胺激动剂，金刚烷胺[amantadine]衍生物。和MAO-B抑制剂似乎不影响NORTHERA清除，和无需剂量调整。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
在小鼠中曾进行长期研究在剂量至1000 mg/kg/day和在大鼠中至100 mg/kg/day无致癌作用指示。根据剂量每单位体表面积，这些两个剂量在一例60 kg患者最大推荐每天总剂量1800 mg分别相当于约3和0.5倍。屈昔多巴在中国仓鼠卵巢细胞(染色体致畸试验)是致染色体断裂的，但在细菌(Ames试验)不是致突变的，和在小鼠微核试验不是只染色体断裂的。
在大鼠中研究显示屈昔多巴对生育能力无影响。
13.2 动物毒理学和药理学
大鼠和小鼠分别处理共52和80周在剂量相似于人类剂量(大鼠100-300 mg/kg/day和小鼠300-1000 mg/kg/day)增加肾和心脏病变发生率(大鼠和小鼠)和死亡(只有大鼠)。猴或犬给予屈昔多巴共13周在剂量当根据体表面积为60 kg患者中最大推荐每天总剂量1800 mg分别32倍(3000 mg/kg/day)和37倍(2000 mg/kg/day)未观察到毒性征象。
14 临床研究
14.1 在神经源性体位性低血压研究
临床研究(下面描述)检查在短期(1至2周)和历时长期阶段(8周；3个月)NORTHERA的疗效。研究301和306B显示NORTHERA在第1周时的治疗作用，但没有研究证实超过2周治疗的继续疗效。
研究306B是一项有症状性神经源性体位性低血压(NOH)和帕金森氏病患者多中心，双盲，随机化，安慰剂-对照，平行-组研究。患者进入研究被要求有至少一个减低20 mmHg或10 mmHg，分别，在收缩或舒张压，站立后3分钟内，以及伴随神经源性体位性低血压症状。研究有一个初始剂量滴定调整期持续至2周其中患者接受安慰剂或100至600 mg的NORTHERA每天3次，接着一个8周治疗期。
在第1周时，在患者已完成滴定调整和维持治疗的第1周时用OHSA[美国职业安全与健康管理局(Occupational Safety and Health Administration)]项目 #1量表测量疗效(“眩晕，头晕，感觉头晕，和感觉眼前漆黑”)。
总共被纳入171例患者，和147粒患者被包括在疗效分析。平均年龄为72岁，和患者大多数为高加索人。在研究期间，94%的安慰剂和88%用NORTHERA患者被服用多巴脱羧酶[dopa-decarboxylase]抑制剂；17%的安慰剂-治疗和26%用NORTHERA患者被服用氟氢可的松[fludrocortisone]。在NORTHERA组中(28%)比安慰剂组(20%)有更多过早停药。
在两组中，平均基线眩晕计分在一个11点计分量表上为5.1。在第1周时，用NORTHERA相比安慰剂患者眩晕显示一个统计显著均数减低0.9-单位(p = 0.028)，但超过1周时效应没有持续。 在图1中显示所有时间点的数据。.
接受NORTHERA患者与安慰剂比较在第1周内站立后3分钟内最小站立收缩压也有更大增加(5.6 mmHg；p = 0.032)。
图1. 在研究306B中OHSA项目1量表计分每周的平均变化。
图2. 在研究306B中患者按在OHSA项目1中基线至1周变化的分布。
图2显示从基线至1周在OHSA项目#1计分变化的分布。总体而言图显示用NORTHERA治疗患者比用安慰剂治疗患者改善更多。
研究301是在有症状性神经源性体位性低血压患者中一项多中心，多国，双盲，随机化，安慰剂-对照，平行-组研究。这个研究包括一个初始开放剂量滴定调整期，一个7-天冲洗期，和一项随机化双盲7-天治疗期。为纳入合格，要求患者在站立后3分钟内收缩和舒张压分别至少减低有20或10 mmHg。研究被充实，这样只有在滴定调整期被确定为“反应者”的患者被随机化至NORTHERA或安慰剂。被考虑为一个反应者，一个患者必须证实在开放剂量点滴调整期时改善对OHSA项目#1计分至少1点，以及站立后增加收缩压至少10 mmHg。
在滴定调整期因为副作用或其他理由被撤出患者也没有包括研究的双盲部分。患者有原始诊断帕金森氏病(n=60)，纯自主神经衰竭(n=36)，或多系统萎缩 (n=26)。平均年龄为60岁，和大多数是高加索人。45%的患者服用多巴脱羧酶抑制剂，和29%服用氟氢可的松。
用体位性低血压问卷(OHQ)测量疗效，一例患者报告神经源性体位性低血压(NOH)的症状测量结局和它们对患者需要站立和走路进行每日活动能力的影响。OHQ包括OHSA项目#1作为几个组分之一。没有证实对OHQ统计显著的治疗效应(治疗效应0.4单位，p-值=0.19)。
均数基线眩晕计分在OHSA项目#1(“眩晕，头晕，感觉头晕，和感觉眼前漆黑”)在一个11-点计分上为5.2单位。在治疗第1周时，用NORTHERA相比安慰剂患者显示眩晕减低均数0.7单位(p=0.06)。
研究302(n=101)是一项在有症状性神经源性体位性低血压(NOH)患者安慰剂-对照2-周随机化NORTHERA撤出研究。研究303 (n=75)是研究301和302的延伸，其中患者接受其滴定调整剂量NORTHERA共3个月和然后进入一个2-周随机化撤出期。任何一个研究治疗组间对其主要终点均未显示统计显著差别。考虑这些数据， NORTHERA超过2周的有效性是不确定的。和应定期评价患者确定NORTHERA是否继续提供获益。
16 如何供应贮存和处理
16.1 如何供应
NORTHERA胶囊以下列剂量强度供应：
100 mg：硬明胶，大小3粒胶囊，有一个不透明亮蓝帽和一个不透明白色体部，在体上印有“Northera”和“100”在帽上，填充白色至浅棕色粉末。
200 mg：硬明胶，大小2粒胶囊，有一不透明亮黄色帽和一个不透明白色体，体上印有“Northera”和“200”在帽上，填充白色至浅棕色粉末.
300 mg：硬明胶，大小1粒胶囊，有一不透明亮绿色帽和一个不透明白色体，体上印有“Northera”和“300”在帽上，填充白色至浅棕色粉末.
100 mg 90-粒瓶 (NDC code# 76320-100 90)
200 mg 90-粒瓶(NDC code# 76320-200-90)
300 mg 90-粒瓶(NDC code# 76320-300-90)
16.2 贮存和处置
NORTHERA胶囊应被贮存在室温，20°C-25°C (68°F-77°F)；外出允许15 °C至30 °C (59 °F至86 °F)[见USP控制室温]。
17患者咨询资料
血压升高
与患者商讨NORTHERA致血压升高和卧位高血压增高风险，可能导致卒中，心发作和死亡。 指导患者在上体升高位置休息和睡眠和监视血压。指导患者如何处理观察到的血压升高。减低卧位高血压风险，除了升起上体，至少在睡前3小时服用晚下午的NORTHERA剂量。
同时治疗
与患者商讨关于治疗其他情况同时使用的药物与NORTHERA可能有相加作用[见药物相互作用(7)]。
妊娠
与患者商讨当服用NORTHERA如果她们哺乳，妊娠，或计划成为妊娠时咨询医生。
食物
患者应每次用相同方法或有或无食物服用NORTHERA。
丢失给药
如一剂被丢失，患者应规则时间表服用下一剂和不应加倍给药…
