· 【产品名称】注射用阿糖胞苷

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· 【商品名/商标】

赛德萨

· 【规格】0.1g

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· 【性状】本品为白色至类白色冻干块状物。

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· 【适应症】

阿糖胞苷主要适用于成人和儿童急性非淋巴细胞性白血病的诱导缓解和维持治疗。它对其它类型的白血病也有治疗作用，如：急性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病（急变期）。本品可单独或与其它抗肿瘤药联合应用；联合用药疗效更好。如果无维持治疗，阿糖胞苷诱导的缓解很短暂。本品曾实验性地用于其它不同肿瘤的治疗。一般而言，仅对少数实体肿瘤患者有效。含阿糖胞苷的联合治疗方案对儿童非何杰金氏淋巴瘤有效。伴或不伴其它肿瘤化疗药，2-3g/m2高剂量的阿糖胞苷在1-3小时内静脉滴注，每12小时一次，共2-6天，对高危白血病、难治性和复发性急性白血病有效。本品单独或与其它药物联合（甲氨蝶呤，氢化可的松琥珀酸钠）鞘内应用可预防或治疗脑膜白血病。

· 【用法用量】本品口服无活性。根据所用治疗方案设定不同的给药方法和疗程。本品可供静脉滴注，注射，皮下注射或鞘内注射。与缓慢的静脉滴注相比﹐给予快速静脉注射时患者能耐受更高的剂量。这个现象可能与快速注射后﹐药物迅速失活及短时间内高浓度的药物作用于可疑正常细胞和肿瘤细胞有关。正常和肿瘤细胞对这些不同的给药方法的反应似是类似的﹐没有证据表明两种给药方式中的哪一种更具临床优势。目前积累的临床经验提示﹐与以往的基本治疗过程相比﹐成功的应用阿糖胞苷是在治疗开始时就调整药物每日的剂量﹐以求得到在毒性耐受范围内最大的白血病细胞杀伤作用﹐这是因为药物毒性迫使对剂量作出相应调整。在大多数治疗过程中﹐本品需要与其他具细胞毒性药物联合使用﹐合用其他药物后需要对本品做相应剂量变化﹐下面是文献报道的本品在联合应用中的剂量表。剂量表、1. 急性髓细胞性白血病、(1) 诱导缓解﹐成人。低剂量化疗: 阿糖胞苷-2ｏ0 mg/m2﹐每日持续输入共5 天(12ｏ 小时)﹐总剂量1000 mg/m2﹐每2周重复1次﹐需要根据血象反应作调整。高剂量化疗:在开始高剂量化疗前﹐医师必须熟悉所有涉及此化疗药物的文献报道，不良反应，注意事项，禁忌症和警告。阿糖胞苷:- 2 g/m2每12 小时1次(每次输入时间大于3 小时)从第1天到第6天给药(包括第6 天﹐即12 次) ;或者- 3 g/m2每12 小时1次(每次输入时间大于1 小时)﹐从第1天到第6天给药(包括第6 天﹐即12 次) ;或者-3 g/m2每12 小时1次(每次输入时间大于75 分钟)﹐从第1天到第6天给药 (包括第6 天﹐即12 次)。阿糖胞苷﹐多柔比星:阿糖胞苷、3 g/m2每12 小时1次(每次输入时间大于2 小时)﹐从第1天到第6天给药(包括第6天﹐即12次) 多柔比星、30 mg/m2静脉注射﹐第6﹐7天。阿糖胞苷﹐门冬酰胺酶:阿糖胞苷 、3 g/m2﹐分别于0，12，24，36小时给药﹐每次输入大于3 小时﹐在第42 小时﹐门冬酰胺酶60ｏ0 单位/m2肌注﹐第1天及第2天给药﹐第8﹐9天重复一次。联合化疗:在开始高剂量化疗前﹐医师必须熟悉所有涉及此化疗药物的文献报道，不良反应，注意事项，禁忌症和警告。阿糖胞苷﹐多柔比星:阿糖胞苷 、100 mg/m2/天﹐持续静注﹐从第1天到第10天给药(含第10 天), 多柔比星 、30 mg/m2/天﹐30 分钟内静脉注射﹐第1到第3天给药(含第3 天),如果病情未缓解﹐在2-4周间歇后﹐必要时增加疗程(完整的疗程或作调整)。阿糖胞苷﹐硫鸟嘌呤﹐柔红霉素:阿糖胞苷 、100 mg/m2/天﹐静注(大于30 分钟)﹐每12小时1次﹐第1-7天(含第7天), 硫鸟嘌呤 、100 mg/m2口服﹐每12小时1次﹐第1-7天(含第7 天), 柔红霉素 、60 mg/m2/天﹐静脉注射﹐第5到第7天给药(含第7 天),如果病情未缓解﹐在2-4 周间歇后﹐必要时增加疗程(完整的疗程或作调整)。阿糖胞苷﹐多柔比星﹐长春新碱﹐泼尼松龙:阿糖胞苷 、100 mg/m2/天﹐持续静注﹐第1-7天给药(含第7 天), 多柔比星 、30 mg/m2/天﹐静注﹐第1-3 天(含第3 天), 长春新碱 、1.5 mg/m2/天﹐静脉注射﹐第1和第5天给药, 泼尼松龙 、40 mg/m2/天﹐每12 小时静注1次﹐第1到第5天给药(含第5 天),如果病情未缓解﹐在2-4 周间歇后﹐必要时增加疗程(完整的疗程或作调整)。阿糖胞苷﹐柔红霉素﹐硫鸟嘌呤﹐泼尼松龙﹐长春新碱: 阿糖胞苷 、100 mg/m2﹐每12小时静注一次﹐第1-7天给药(含第7 天), 柔红霉素 、7ｏ mg/m2/天﹐静注﹐第1-3 天(含第3天), 硫鸟嘌呤 、100 mg/m2﹐每12 小时口服1次﹐第1-7天给药(含第7 天), 泼尼松龙 、40 mg/m2/天﹐口服﹐第1-7天给药(含第7 天), 长春新碱 、1 mg/m2/天﹐静脉注射﹐第1和第7天给药如果病情未缓解﹐在2-4周间歇后﹐必要时增加疗程(完整的疗程或作调整)。阿糖胞苷﹐柔红霉素:阿糖胞苷 、100 mg/m2天﹐持续静注﹐第1-7天给药(含第7 天), 柔红霉素 、45 mg/m2/天﹐静注﹐第1-3天(含第3 天)。(2) 成人巩固治疗、巩固治疗方案是对诱导方案作调整﹐总体来看﹐治疗方案与诱导阶段相似﹐但在缓解后巩固阶段﹐每个疗程之间都有较长的时间间歇。(3) 儿童诱导及巩固治疗、大量研究表明﹐在同一方案治疗下﹐儿童急性髓性白血病较成人效果要好﹐当成人药物剂量是根据体重或体表面积计算时﹐儿童的剂量也相应计算﹐但一些药物特定为成人剂量时﹐儿童剂量则应根据年龄，体重，体表面积等因素做一调整。2. 急性淋巴细胞白血病。 总体上剂量表与急性髓细胞性白血病相应﹐略作调整。3. 脑膜白血病的鞘内应用。 (1) 在急性白血病中﹐本品鞘内应用的剂量范围为5 mg/m2-75 mg/m2。给药的次数可从每天一次﹐共4天至4天1次。最常用的方法是3ｏ mg/m2﹐每四天一次﹐直至脑脊液检查正常﹐然后再给予1个疗程治疗。一般根据中枢神经系统表现类型和严重程度﹐以及对以前治疗的反应来决定给药方案。本品与甲氨蝶呤和氢化可的松琥珀酸钠一起鞘内给药﹐可用于新诊断的急性淋巴细胞性白血病儿童的脑膜白血病的预防和治疗。(2) Sullivan报道三药联用预防治疗能防止以后的中枢神经系统受累﹐并使痊愈和生存率与开始即给予预防性中枢神经系统放疗加甲氨蝶呤鞘内给药相似。预防性三联治疗即、 本品30 mg/m2﹐氢化可的松琥珀酸钠15 mg/m2和甲氨蝶呤15 mg/m2。在开始上述治疗前﹐医生必须熟悉此报道。在急性脑膜白血病成功治疗后﹐三联预防治疗急性脑膜白血病治疗似是有效的。医生在开始治疗前﹐必须熟悉目前的有关文献。(3) 剂量调整。当出现严重的血象降低时﹐本品的剂量必须作调整或暂时终止治疗。总体上﹐当外周血小板

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· 【不良反应】1. 可预见的不良反应。(1) 阿糖胞苷是一种骨髓抑制剂﹐应用后会出现贫血﹑白细胞减少症﹑血小板减少症﹑巨幼红细胞增多症和网状红细胞减少。这些反应的严重程度取决于剂量和疗程。骨髓和周围血涂片可见细胞形态学改变。5天连续静脉滴注或50mg/m2-600 mg/m2快速注射后﹐呈双相白细胞抑制。与用药前的细胞计数﹑剂量或疗程无关﹐白细胞计数在24 小时内开始下降﹐7-9天达低谷﹐然后在12天时有一个短暂的上升。第2次更严重的下降出现在15-24天﹐白细胞计数在随后的10天内迅速上升至用药前水平。可明显观察到在第5天出现血小板抑制﹐并在12-15天降至最低点﹐然后在以后的10天内迅速上升至用药前水平。(2) 阿糖胞苷综合征。本品综合征主要表现为 、发热﹑肌痛﹑骨痛﹑偶尔胸痛﹐斑丘疹﹑结膜炎和不适。通常发生于用药后6-12小时。皮质类固醇能预防和治疗此征。如认为需要治疗此征﹐皮质类固醇可与本品同时应用。2. 最常见的不良反应。厌食﹑肝功能不正常﹑恶心﹑发热﹑呕吐﹑皮疹﹑腹泻﹑血栓性静脉炎﹑口腔或肛门炎症或溃疡﹐恶心和呕吐在快速静脉注射后最常见。3. 较少见的不良反应。 脓毒血症﹑肺炎﹑注射部位蜂窝组织炎﹑腹痛﹑皮肤溃疡﹑雀斑﹑尿潴留﹑黄疸﹑肾功能不全﹑结膜炎﹑神经炎 (可能伴皮疹)﹑神经毒﹑眩晕﹑咽痛﹑脱发﹑食道溃疡﹑过敏(见警告)﹑食道炎﹑过敏性水肿﹑胸痛﹑瘙痒﹑头痛﹑呼吸困难﹑荨麻疹。4. 大剂量治疗。有报道﹐与本品的常规给药方案不同﹐大剂量(2-3 g/m2)应用阿糖胞苷后可出现严重的﹑甚至是致命的中枢神经系统﹑胃肠道和肺部毒性,这些反应包括、(1) 可逆性的角膜毒性和出血性结膜炎,预防性局部应用皮质类固醇滴眼液能预防或减轻症状 。(2) 大脑和小脑功能失调﹐包括性格改变﹑嗜睡和昏迷﹐通常可逆。(3) 严重的胃肠道溃疡﹐包括小肠积气囊肿导致的腹膜炎。(4) 脓毒血症和肝脓肿 。(5) 肺水肿 。(6) 肝脏损害伴高胆红素血症 。(7) 肠坏死 。(8) 坏死性结肠炎。5. 两个成人急性非淋巴细胞性白血病患者联合应用本品﹑柔红霉素和门冬酰胺酶作为巩固治疗后﹐出现周围运动和感觉神经病变。(1) 由于可以通过改变剂量和疗程以避免罕见的不可逆神经病变﹐大剂量使用阿糖胞苷的患者应观察神经病变。(2) 10个患者应用中等剂量阿糖胞苷(1 g/m2)﹐伴或不伴其他化疗药物(meat-AMSA 胺苯丫啶﹑柔红霉素﹑鬼臼乙叉甙)﹐可出现不明原因的弥散性间质肺炎﹐并被认为与本品有关。6. 罕见导致脱皮的严重的皮疹。也有报道﹐与本品常规治疗方案相比﹐大剂量治疗时完全脱发更多见。7. 如果需大剂量治疗﹐不得使用含苯甲醇的稀释剂。已有报道﹐实验性应用大剂量本品和环磷酰胺作为骨髓移植的预处理时﹐出现心肌病变增加﹐并致死,这可能与疗程有关。8. 有医院实验性应用大剂量阿糖胞苷治疗复发性白血病后﹐出现突发呼吸窘迫并迅速发展成肺水肿﹐经X线证实有心肌肥大。其中一例患者因此最终致死。

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· 【禁忌】对阿糖胞苷过敏者禁用。

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· 【注意事项】本品使用苯甲醇作为溶媒﹐禁止用于儿童肌肉注射。1. 特别注意。 (1) 只有对肿瘤化疗有经验的医生才可用阿糖胞苷。(2) 患者在诱导治疗时﹐应有足够的实验室和辅助设备以监测患者对药物的耐受性﹐确保患者免遭药物的毒性损害。(3) 在考虑应用本品治疗时﹐医生必须考虑药物可能的有效作用和其毒性反应。(4) 在考虑应用或开始使用时﹐医生必须熟悉下列内容:本品是一种强效的骨髓抑制剂。对既往药物已引起骨髓抑制的患者必须谨慎地开始用药。患者用药时必须接受密切的医疗监护﹐在诱导治疗时﹐每天须测定白细胞和血小板计数。在周围血象粒细胞消失后﹐需经常进行骨髓检查。必须具备可处理复杂、可能致死的骨髓抑制(粒细胞减少和其他机体防御功能受损所致的感染和血小板减少所致的出血)的条件。有关过敏所致心跳呼吸停止﹐并需心肺复苏有1例报道。该例于静脉给予阿糖胞苷后立即发生。如果用大剂量治疗﹐不要用含苯甲醇的稀释剂。有报道未成熟婴儿的致死性的“痉挛综合征”与苯甲醇有关。许多医生用不含防腐剂的0.9%氯化钠制备注射剂并立即应用。应用本品的患者必须被密切观察。血小板、白细胞计数和骨髓的经常检查应视为常规。当药物引起骨髓抑制使血小板计数低于500ｏ0/mm3﹐或多核粒细胞计数低于1000/mm3时﹐应考虑停药或改变治疗方案。外周血有形成分计数在停药后可能进一步降低﹐在停药后12-24天达最低谷。需要时﹐当有确切骨髓恢复的表现(连续的骨髓检查)时﹐可再次开始治疗。当患者周围血象达所谓的“正常”时停药﹐可能会使病情不能控制。(5) 一些患者药物注射或滴注部位可出现血栓性静脉炎﹐很少患者有皮下注射部位疼痛和炎症。在大多数情况下﹐药物能被很好地耐受。当快速给予大剂量静脉注射时﹐患者常常在注射后数小时有频繁地恶心和呕吐。当静脉滴注时则恶心和呕吐的程度较轻。人体的肝脏可对大部分的所给药物解毒。肝功能不良的患者用药时需小心并减少剂量。应用本品的患者应定期测定骨髓、肝和肾功能。与其他细胞毒药物相似﹐本品可引起继发于肿瘤细胞快速分解的高尿酸血症。临床医生应观察患者血尿酸水平并准备在需要时用支持和药物治疗来控制病情。(6) 有报告本品联合应用其他药物时发生急性胰腺炎。(7) 两个急性髓细胞白血病患儿给予常规剂量鞘内和静脉注射阿糖胞苷﹐加用其他联合治疗药物后﹐产生延迟的进行性上行性麻痹﹐并导致其中的一人致死。(8) 两个患者给予常规剂量阿糖胞苷和表柔比星治疗导致腹部触痛（腹膜炎）和愈创树酯阳性的结肠炎。两者均经非手术治疗缓解﹐并有嗜中性粒细胞缺乏和血小板缺乏﹐同时接受其他药物治疗。作者建议对接受本品治疗时﹐如患者出现外科腹部症状但无确切的外科诊断时﹐应进行审慎、保守地处理。2. 鞘内应用。(1) 如果鞘内应用﹐不要使用含苯甲醇的稀释液。许多医生用不含防腐剂的0.9%氯化钠制备注射剂并立即应用。(2) 本品鞘内应用可引起全身毒性﹐需仔细观察造血系统。(3) 可能需要调整抗白血病的治疗。(4) 大部分毒性作用罕见。鞘内注射后最常见的反应是恶心、呕吐和发热 ；这些反应是轻微和自限性的。曾报道有截瘫。在5个儿童中出现脑白质坏死 ；这些患儿也接受了甲氨蝶呤和氢化可的松的鞘内注射及中枢神经系统的放射治疗。(5) 单独神经毒性也有报道。因接受全身联合化疗﹐预防性中枢神经系统放疗和本品鞘内注射﹐有2个患者在缓解期出现失明。(6) 中枢神经系统白血病局灶病变对本品的鞘内注射可能无反应﹐放疗可能疗效更好。致癌、致突变、对生殖力的影响。(7) 有报道本品可引起广泛的染色体损伤﹐包括染色质断裂﹐和嗤齿类细胞培养中的恶性转化。3. 配伍禁忌。本品物理性质上与肝素、胰岛素、甲氨蝶呤、5-氟脲嘧啶、乙氧奈胺青霉素、苯甲异恶唑青霉素、青霉素G和甲基强的松龙琥珀酸钠有配伍禁忌。配制后的稳定性和相容性:低剂量治疗；高剂量治疗。

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· 【药物相互作用】1. 地高辛患者接受含环磷酰胺，长春新碱和强的松的化疗方案，无论是否包括阿糖胞苷或甲基苄肼，联合β～醋地高辛治疗，其地高辛稳态血浆浓度和肾葡萄糖分泌发生可逆性地下降。洋地黄毒苷的稳态浓度似不变。因此接受类似联合化疗方案治疗的患者需密切监测地高辛的浓度。此类患者可考虑用洋地黄毒苷替代地高辛的使用。2. 庆大霉素在体外阿糖胞苷和庆大霉索药物相互作用的研究中，发现K．肺炎菌株对庆大霉紊敏感性的拮抗作用与阿糖胞苷相关。此研究建议:在使用庆大霉素治疗K．肺炎菌感染时，应用阿糖胞苷的患者如不迅速出现治疗作用可能需重新调整抗菌治疗方案。3. 氟胞嘧啶一例患者的临床证据显示在阿糖胞苷治疗期间氟胞嘧啶的疗效似受到抑制。这可能由于氟胞嘧啶的吸收受到竞争性的抑制所致。

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· 【孕妇及哺乳期妇女用药】1. 妊娠期用药无阿糖胞苷用于怀孕妇女的研究。已知本品对一些动物种属有致畸作用。对已经或可能怀孕妇女使用本品前需考虑对孕妇和胎儿潜在的利弊。建议育龄期妇女避孕。2. 怀孕期间接受过阿糖胞苷(单独或与其他药物联合应用)治疗的孕妇﹐可以分娩正常的婴儿﹐但也有可能是早产儿或低体重儿。一些接触过阿糖胞苷的正常婴儿从出生后六周开始随访一直到七岁﹐并未发现异常。有一名似乎正常的婴儿在出生90天时死于胃肠炎。3. 有先天性畸形的报道﹐特别是当胎儿在妊娠前3个月内接触了全身应用的阿糖胞苷时。此类畸形包括上肢和下肢远端缺损以及手足和耳的畸形。4. 宫内接触阿糖胞苷的婴儿﹐在新生儿期有发生全血细胞减少﹐白细胞减少、贫血、血小板减少、电解质异常、短暂的嗜酸眭粒细胞增多、IgM水平增高和高热、脓毒血症及死亡的报道。这些婴儿中也有部分是早产儿。5. 对接受阿糖胞苷治疗的孕妇曾施行过治疗性流产。尽管有胎儿正常的报道﹐但其他报告均显示对胎儿有影响﹐这种影响包括脾肿大和绒毛膜组织中C组染色体三体异常。6. 因为细胞毒药物潜在的致畸作用﹐特剐在妊娠早期(最初的三个月)﹐应将对胎儿潜在的危险性和是否适宜继续怀孕告知已经或可能怀孕的应用本品的患者。如果治疗开始于怀孕中后期﹐仍存在致畸危险﹐但相对较小。虽然有在怀孕全程均接受治疗的患者仍分娩正常婴儿﹐但应建议对这些婴儿进行随访。7. 哺乳期用药目前尚不知道药物是否从人乳汁中分泌。由于许多药物可从人乳汁中分泌﹐而且阿糖胞苷对哺乳婴儿具有潜在的严重不良反应﹐必须根据药物对母亲的重要性来决定是否停止哺乳或停用药物。

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· 【药理毒理】本品为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA 的合成，干扰细胞的增殖。阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA聚合及合成。本品为细胞周期特异性药物，对处于S增殖期细胞的作用最为敏感，对抑制RNA及蛋白质合成的作用较弱。

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· 【药代动力学】可静脉、皮下、肌内或鞘内注射而吸收。静脉注射后能广泛分布于体液、组织及细胞内，静脉滴注后约有中等量的药物可透过血脑屏障，其浓度约为血浆中浓度的40％。本品在肝、肾等组织内代谢，在血及组织中很容易被胞嘧啶脱氨酶迅速脱氨而形成无活性的尿嘧啶阿拉伯糖苷。在脑脊液内，由于脱氨酶含量较低，故其脱氨作用较缓慢。静脉给药时，T1/2α为10～15分钟。T1/2β2～2.5小时；鞘内给药时，T1/2可延至11小时。在24小时内约10％以阿糖胞苷，70%～90％以尿嘧啶阿糖胞苷为主的无活性物质形式从肾脏排泄。