Hetlioz(tasimelteon)使用说明书2014年1月第一版 

批准日期：2014年1月31日；公司：Vanda Pharmaceuticals Inc.

FDA批准Hetlioz:盲人非-24小时睡眠觉醒障碍的首个治疗 

FDA的药物评价和研究中心神经学产品部副主任Eric Bastings医学博士说“非-24-小时睡眠-觉醒疾病可能妨碍失明个体遵循一般的正常每天时间表，”“Hetlioz可改善在夜间睡眠能力和在白天期间活跃。”这种疾病的第一种治疗。

优先审评和孤儿产品

处方资料重点 

这些重点不包括安全和有效使用HETLIOZ所需所有资料。请参阅HETLIOZ 完整处方资料。

HETLIOZ™ (tasimelteon)胶囊，为口服使用 

美国初次批准：2014 

适应证和用途 

HETLIOZ是一种褪黑激素受体激动剂适用为非24-小时睡眠觉醒疾病治疗(非-24) (1) 

剂量和给药方法

20 mg睡前，每夜相同时间(2) 

不与食物服用 (2) 

剂型和规格

胶囊：20 mg (3) 

禁忌证

无 (4) 

警告和注意事项

可能引起嗜睡：服用HETLIOZ后，应限制患者活动准备睡觉，因为HETLIOZ可损害需要完整精神警觉性活动(5.1) 

不良反应 

最常见不良反应(HETLIOZ发生率>5%和比安慰剂至少高2倍)是头痛，谷丙转氨酶增高，噩梦或不寻常梦，和上呼吸道和泌尿道感染(6.1) 

报告怀疑不良反应，联系Vanda Pharmaceuticals公司电话1-844-438-5469或www.hetlioz.com或FDA电话1800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 

药物相互作用

（1）强CYP1A2抑制剂(如，氟伏沙明[fluvoxamine])：避免HETLIOZ与强CYP1A2抑制剂联用因为增加暴露(7.1，12.3) 

（2）强CYP3A4诱导剂(如，利福平[rifampin])：避免HETLIOZ与利福平或其他CYP3A4诱导剂联用，因为减低暴露(7.2，12.3) 

特殊人群中使用

（1）妊娠：根据动物数据，可能致胎儿危害(8.1) 

（2）肝受损：尚未在有严重肝受损患者研究HETLIOZ和这些患者中不建议使用(8.6) 

完整处方资料

1 适应证和用途 

HETLIOZ是适用为非-24-小时睡眠-觉醒疾病的治疗(非-24)。

2 剂量和给药方法

HETLIOZ的推荐剂量为20 mg每天在每夜相同时间睡前服用。

因为昼夜节律中的个体差异性，可能不发生药物效应共几周或几月。 

HETLIOZ应无食物服用[见临床药理学(12.3)]。

3 剂型和规格

胶囊：20 mg大小1个暗蓝色不透明，硬明胶胶囊印有白色“VANDA 20 mg”。

4 禁忌证

无。

5 警告和注意事项 

5.1 嗜睡

服用HETLIOZ后，应限制患者活动至准备睡觉。HETLIOZ可能潜在地损害需要完整精神警觉性活动。

6 不良反应 

6.1 临床试验经验 

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

总共1346例受试者用至少1剂HETLIOZ治疗，其中139例被治疗共 > 26周和93例被治疗共 > 1年。

一项在有非-24患者26-周，平行臂安慰剂-对照研究(研究1)HETLIOZ(n=42)与安慰剂(n=42)比较评价。一项随机化-撤出，安慰剂-对照8周时间研究(研究2)也在有非-24患者中HETLIOZ (n=10)与安慰剂(n=10)比较评价。

在安慰剂-对照研究中，暴露于HETLIOZ患者6%由于一种不良事件终止治疗，与之比较接受安慰剂患者为4%。

表1显示来自研究1不良反应的发生率。

7 药物相互作用

7.1 强CYP1A2抑制剂(如，氟伏沙明) 

避免HETLIOZ与氟伏沙明或其他强CYP1A2抑制剂联合使用因为tasimelteon暴露潜在大增加和不良反应的更大风险[见临床药理学(12.3)]。

7.2 强CYP3A4诱导剂(如，利福平) 

避免HETLIOZ与利福平或其他CYP3A4诱导剂联合使用因为tasimelteon暴露潜在大减低与减低疗效[见临床药理学(12.3)]。

8 特殊人群中使用

8.1 妊娠 

妊娠类别C 

在妊娠妇女中没有HETLIOZ的适当和对照良好研究。在动物研究中，妊娠期间给予tasimelteon在剂量大于临床上使用时，导致发育毒性(胚胎胎儿死亡率，子代神经行为受损，和生长和发育减慢)。妊娠期间只有潜在获益公正胜于潜在风险时才应使用HETLIOZ。

在妊娠大鼠中在器官形成期时给予tasimelteon在经口剂量5，50，或500 mg/kg/day。最高测试剂量在mg/m2基础上是推荐人剂量(RHD)20 mg/day约240倍，对胚胎胎儿发育没有影响。

在妊娠兔中在器官形成期时给予tasimelteon在经口剂量5，30，or 200 mg/kg/day，在最高剂量观察到胚胎致死和胚胎胎儿毒性(胎儿体重减轻和骨化延迟)。在mg/m2基础上不伴随不良效应的最高剂量(30 mg/kg/day)约是人RHD的30倍。

在器官形成期自始至终和哺乳期大鼠口服给予tasimelteon (50，150，或450 mg/kg/day)，在最高测试剂量导致子代体重持续减轻，性成熟和身体发育延迟，和神经行为受损。在中剂量也观察到子代体重减轻。在mg/m2基础上无效应剂量(50 mg/kg/day)约为人RHD的25倍。

8.3 哺乳母亲 

不知道此药是否排泄在人乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁，当对哺乳妇女给予HETLIOZ 应谨慎对待。

8.4 儿童使用 

尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。

8.5 老年人使用 

在老年人(>65岁)患者比较年轻患者中不良反应的风险可能较大因为与较年轻患者比较对tasimelteon暴露增高约2-倍。

8.6 肝受损 

在有轻度或中度肝受损患者中无需调整剂量。尚未在有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中研究HETLIOZ，因此，建议不在有严重肝受损患者中使用HETLIOZ[见临床药理学(12.3)]。

8.7 吸烟者 

吸烟致CYP1A2水平的诱导作用。在吸烟者中tasimelteon的暴露较低于不-吸烟者和因此在吸烟者中HETLIOZ的疗效可能减低[见临床药理学(12.3)]。

9 药物滥用和依赖性 

9.1 受控物质 

在美国受控物质法Tasimelteon不是一种受控物质。

9.2 滥用 

在动物行为研究中Tasimelteon不产生任何滥用-相关信号。大鼠不自我给予tasimelteon，提示药物没有受奖励性质[rewarding properties]。用HETLIOZ临床研究中也没有指示滥用潜能的体征和症状。

9.3 依赖性 

HETLIOZ在人类中在慢性给予后的终止不产生撤药征象。HETLIOZ似乎不产生身体依赖性。

10 药物过量 

HETLIOZ上市前药物过量临床经验影响有限。

如同处理任何过量，应使用一般性对症性和支持性措施，适当时用立即洗胃。需要时给予静脉液体。应监视呼吸，脉搏，血压，和其他生命体征，和应用一般支持措施。

而在有肾受损患者中血液透析在清除在HETLIOZ及其主要代谢物有效，不知道在过量情况中，血液透析是否将有效减低暴露。

如同任何过量处理，应考虑多药摄入的可能性。联系美国毒物控制中心为处过量当前信息。

11 一般描述 

HETLIOZ(tasimelteon)是一种褪黑激素受体激动剂，化学命名为(1R，2R)-N-[2(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropylmethyl]propanamide，含两个手性中心。分子式为C15H19NO2，和分子量为245.32。结构式为：

Tasimelteon是一种白色至灰白色结晶粉。极微溶于环己烷，微溶于水和0.1N盐酸，和易溶或非常易溶于甲醇，95％乙醇，乙腈，异丙醇，聚乙二醇300，丙二醇和乙酸乙酯中。

HETLIOZ可得到20 mg强度为口服胶囊。无活性成分为：无水乳糖，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，胶体二氧化硅，和硬脂酸镁。每粒硬明胶胶囊由明胶，二氧化钛，FD&C蓝#1，FD&C红#3，和FD&C黄#6组成。 

12 临床药理学

12.1 作用机制 

不知道tasimelteon在有非24患者发挥其治疗作用的精确机制。Tasimelteon是在褪黑激素MT1和MT2受体处的一种激动剂。这些受体被认为涉及控制昼夜节律。

12.2 药效动力学 

HETLIOZ是一种在MT1和MT2受体激动剂。HETLIOZ表现出对MT2比对MT1受体更大亲和力。HETLIOZ的最富有的代谢物对MT1和MT2受体两者的亲和力小于母体分子的十分之一。

12.3 药代动力学 

在跨越给药范围从3至300 mg(推荐每天剂量 0.15至15倍)HETLIOZ的药代动力学是线性。每天重复给药不改变HETLIOZ及其代谢物的药代动力学。

吸收

Tasimelteon的峰浓度时间(Tmax)约发生在空腹给药后0.5至3小时。

当与高脂肪餐给药时，tasimelteon的Cmax是低于空腹给予44%，而中位Tmax延迟约1.75小时。因此，HETLIOZ应无食物服用。

分布

在年轻健康受试者中tasimelteon在稳态时表观分布容积约为56-126 L。在治疗浓度时，tasimelteon是约90%结合至蛋白。

代谢

Tasimelteon被广泛代谢。Tasimelteon的代谢在多个部位组成主要氧化和氧化脱烷基导致二氢呋喃环开环接着进一步氧化为羧酸。CYP1A2和CYP3A4是涉及tasimelteon代谢的主要同工酶。

酚葡萄糖醛酸化是主要的II相代谢途径。

主要代谢物在褪黑激素受体处的活性与tasimelteon比较小13-倍或更低。

消除

口服放射性标记的tasimelteon后，在尿中排泄总放射性的80%和在粪中约4%，导致均数回收 84%。在尿中排泄的母体化合物低于剂量的1%。

对tasimelteon观察的均数消除半衰期是1.3 ± 0.4小时。主要代谢物的均数末端消除半衰期 ± 标准差范围从1.3 ± 0.5至3.7 ± 2.2。

用HETLIOZ每天1次重复给药不导致tasimelteon的药代动力学参数变化或显著积蓄。

特殊人群中研究

老年人 

在老年受试者中，与非老年成年比较tasimelteon暴露增高约2-倍。

性别 

女性受试者比男性受试者tasimelteon的均数总暴露较大约20-30%。

种族

未评价种族对HETLIOZ暴露的影响。

肝受损 

在8例有轻度肝受损受试者(Child-Pugh评分≥5和≤6点)，8例有中度肝受损受试者(Child-Pugh评分≥7和≤9点)，和13例健康匹配的对照中比较20 mg剂量HETLIOZ的药代动力学图形。在有中度肝受损受试者中Tasimelteon暴露增高小于2-倍。因此，在有轻度或中度肝受损患者中无需剂量调整。在有严重肝受损患者(Child-Pugh类别C)中未曾研究HETLIOZ和建议在这些患者不使用。

肾受损 

在8例有严重肾受损受试者(估算的肾小球滤过率[eGFR] ≤ 29 mL/min/1.73m2)，8例需要血液透析有肾病终末期(ESRD)受试者(GFR < 15 mL/min/1.73m2)，和16例健康匹配对照中比较20 mg剂量HETLIOZ的药代动力学图形。Tasimelteon的CL/F和用或估算的肌酐清除率或eGFR测定的肾功能间没有明显的相互关系。有严重肾受损受试者有一个30%较低清除率，而ESRD受试者中清除率与有健康受试者有可比性。对有肾受损患者无需调整剂量。

吸烟者(吸烟是一种中度CYP1A2诱导剂) 

吸烟者与不吸烟者比较，Tasimelteon暴露减低约40%[见特殊人群中使用(8.7)]。

药物相互作用研究 

在体外研究用CYP诱导剂或CYP1A1，CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9/2C19，CYP2E1，CYP2D6的抑制剂和运载蛋白包括P-蛋白，OATP1B1，OATP1B3，OCT2，OAT1和OAT3。未鉴定出潜在的药物相互作用

其他药物对HETLIOZ的影响

抑制CYP1A2和CYP3A4的药物预期改变tasimelteon的代谢。

氟伏沙明(强CYP1A2抑制剂)：当与氟伏沙明50 mg共同给药(氟伏沙明50 mg每天6天后)tasimelteon的AUC0-inf和Cmax分别增高7-倍和2-倍[见药物相互作用(7.1)]。

酮康唑[Ketoconazole](强CYP3A4抑制剂)：当与酮康唑400 mg共同给药时(酮康唑400 mg每天5天后)tasimelteon暴露增高约50% [见药物相互作用(7.2)]。

利福平(强CYP3A4和中度CYP2C19诱导剂)：当与利福平600 mg共同给药时(利福平600 mg每天共11天后)tasimelteon的暴露减低约90%。当HETLIOZ与强CYP3A4诱导剂例如利福平联用时疗效可能减低[见药物相互作用(7.2)]。

HETLIOZ对其他药物的影响

咪达唑仑[Midazolam](CYP3A4底物)：给予HETLIOZ 20 mg每天次共14天，咪达唑仑或1-OH 咪达唑仑的Tmax，Cmax，或AUC不产生任何显著变化。表明这个剂量tasimelteon对CYP3A4无诱导作用。

罗格列酮[Rosiglitazone](CYP2C8底物)：给予HETLIOZ 20 mg每天1次共16天后口服罗格列酮4 mg，其Tmax，Cmax，或AUC不产生任何临床意义变化。表明这个剂量tasimelteon对CYP2C8无诱导作用。

酒精对HETLIOZ的影响

在一项28例健康志愿者研究，单剂量乙醇(女性0.6 g/kg和男性0.7 g/kg)与20 mg剂量HETLIOZ共同给药。HETLIOZ和乙醇对有些心理运动试验有相加作用趋势。

13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损 

癌发生 

Tasimelteon经口给予小鼠 (30，100，和300 mg/kg/day)和大鼠(20，100，和250 mg/kg/day)直至2年。在小鼠中未观察到致癌性潜能的证据；最高测试剂量在mg/m2基础上是人推荐剂量(RHD)20 mg/day的约75倍。在大鼠中，在100和250 mg/kg/day雄性肝脏肿瘤(腺瘤和癌)和雌性(腺瘤)发生率增高；在250 mg/kg/day子宫肿瘤(子宫内膜样腺瘤)和子宫和宫颈(鳞状上皮癌)发生率增高。在大鼠中最低测试剂量肿瘤不增加，mg/m2基础上约RHD的10倍。 

突变发生 

在一项体外细菌回复突变(Ames)试验，一项人原代淋巴细胞体外细胞遗传学试验，和一项体内在大鼠中微核试验Tasimelteon是阴性。

生育能力受损 

当雄性和雌性大鼠被给予tasimelteon在口服剂量5，50，或500 mg/kg/day交配前和自始至终和继续在雌性至妊娠第7天，所有除最低测试剂量观察到动情周期破坏和减低生育能力。对雌性生殖能力无作用剂量(5 mg/kg/day)在mg/m2基础上约RHD的2倍。

14 临床研究 

在两项随机双-盲，安慰剂-对照，多中心，平行组研究(研究1和2)在完全失明有非-24患者中确定HETLIOZ对非-24-小时睡眠-觉醒疾病(非-24) 治疗的有效性. 

在研究1中，84例有非-24患者(中位年龄54岁)被随机化接受HETLIOZ 20 mg或安慰剂，在每夜相同时间睡前1小时，直至6个月。

研究2是一项随机撤药试验在20例有非-24患者(中位年龄55岁)被设计评价HETLIOZ 12-周后疗效的维持。患者用HETLIOZ 20 mg睡前1小时，在每夜相同时间治疗共约12周。在磨合阶段[during the run-in phase]其峰褪黑激素水平的计算时间(褪黑激素峰值相位[acrophase])发生在天的接近相同时间(与预计每天延迟相反)的患者被随机接受安慰剂或用HETLIOZ 20 mg 继续治疗共8周。 

研究1和研究2评价患者-记录日记提供的夜间睡眠和白天小睡的时间和持续时间。研究1期间，在筛选期间被记录患者日记平均共88天，而随机化期间为133天。研究2期间，患者被记录日记在磨合期平均57天，和随机化-撤药阶段为59天。

因为在有非-24患者夜间睡眠的症状破坏分裂和白天睡眠是周期性的，根据个体患者的昼夜节律对齐的状态[state of alignment]用24-小时天有不同的严重程度(当完全对齐严重程度最小，当对齐外12小时时，严重程度最大)，疗效终点对夜间总睡眠时间和白天小睡时间是根据有最小夜间睡眠夜的25%，和有最大白天小睡时间天的25%。在研究1中，在基线时，HETLIOZ组患者夜间睡眠25%最大症状性夜和天分别平均195分钟和白天小睡时间137分钟。在研究1和研究2治疗用HETLIOZ与安慰剂比较导致这些终点都显著改善(见表2)。

在研究1中进行一项有夜间睡眠增加≥ 45 分钟和白天小睡时间减少≥ 45分钟两者反应者患者分析：29% (n=12)用Hetlioz治疗患者，与之比较12% (n=5)用安慰剂治疗患者符合反应者标准。 

在与β肾上腺能受体拮抗剂共同给药受试者中HETLIOZ在治疗非-24的疗效可能减低。

16 任何供应/贮存和HANDLING 

可得到HETLIOZ 20 mg胶囊如大小1，暗蓝色不透明，应明胶胶囊印有白色“VANDA 20 mg”，每粒胶囊含20 mg tasimelteon。

●NDC 43068-220-01 30粒瓶 

贮存 

贮存HETLIOZ 20 mg胶囊在控制室温，25°C(77°F)；外出允许至15°C至30°C (59°F至86°F) [见USP控制室温]，保护HETLIOZ 20 mg胶囊避免暴露于光和潮湿。 

17 患者咨询资料 

忠告患者

●在每夜相同时间睡前服用HETLIOZ。 

●如果在某给药夜不能在接近相同时间服用HETLIOZ跳过该剂量。

●服用HETLIOZ后限制其活动至准备睡觉因为HETLIOZ可能潜在地损害需要完整精神警觉性活动. 

●因为在昼夜节律中个体差异性，可能需要几周或几个月才观察到来自HETLIOZ 的获益。

●整吞服胶囊。