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通用名称：四烯甲萘醌软胶囊  

用法用量:通常成人口服本品45mg/d,分3次,饭后服。  

药理作用：本品为维生素K2同类药物之一，具有强效血液凝固作用（1972年已批准作为促凝血药上市）。此外，它有促进成骨和抑制骨质吸收两方面的作用，可改善骨组织代谢不均衡的骨质疏松症。将雌性大鼠摘除两侧卵巢后以低钙饲料喂养3个月，再以中钙饲料喂养6个月造成骨质疏松模型。与含中等钙饲料一起按30 mg/kg·d）给药，可见股骨的骨折强度、含钙量、羟脯胺酸量、甲酸提取的γ羧基谷酰胺酸(Gla)量，股骨干骨皮质率的恢复或增加。另一项试验,两侧卵巢摘除动物以正常含钙的饲料喂养进行试验6个月,以本品按3mg/(kg·d)以上给与,可见骨折强度降低受到抑制,含钙量，股骨干的羟脯胺酸含量的降低也呈剂量依赖性抑制。另一项实验以本品10mg/kg,给予卵巢摘除的幼龄大鼠,可抑制股骨及颈椎骨密度降低。对以类固醇引起的骨质疏松模型，给予本品0.4mg/(kg·d)以上，可见明显的改善作用。

本品对各种骨质疏松症动物模型都显示抑制作用。
观察本品对由抗生素类药物引起维生素K缺乏的大鼠的钙平衡影响，以本品1mg/(kg.d)与对照组相比，可见明显的改善。同样的效果也见于氯化钠负荷引起的维生素K缺乏的大鼠。本品2.25μmol/L可促进人成骨细胞的钙化。这种作用可被(OH)2D3增强。在体内本品活化成骨细胞可由尿中排出Gla量增加证实。此外,本品0.1mol/L可抑制由鼠破骨细胞在象牙切片上的骨吸收窝的形成。在本品1μmol/L以上浓度时,可抑制骨髓细胞的破骨细胞分化。

因此，本品不仅能活化成骨细胞，促进钙化，而且能抑制破骨细胞的分化，进而抑制破骨细胞的骨质吸收能力，从而抑制骨质疏松。用犬进行的急性毒性实验，给予最大剂量3000mg/kg，单次口服未见死亡发生，一般状态或各种检查也无显著改变。犬亚急性毒性实验中本品分为20、200及2000mg/(kg·d)组。经口给药3个月，无毒性剂量为200 mg/(kg·d)。2000 mg/(kg·d)组可见毛及肠内容物的黄染及一过性体重增加抑制，但停药1个月可恢复。用大鼠及犬进行的慢性毒性实验中，大鼠分0.04%、0.2%及1.0%用量组，混合于饲料中给予12个月。无毒性剂量为0.04%，相当于20 mg/(kg·d)。0.2%以上给药组，可见红细胞数、细胞比容及血红蛋白值降低及脾髓外造血及含铁血黄素沉着增加。而犬分为20、200及2000 mg/(kg·d)组，连续12个月经口给药，无毒性剂量为200 mg/(kg·d)。2000 mg/(kg·d)组可见毛及粪便黄染，停药3个月后可恢复。致突变性试验：用哺乳类染色体异常试验直接法，可见本品对染色体异常的诱变作用。但小鼠微核试验为阴性，微生物修复能力及回复变异试验也是阴性。因此，认为在体内可能无致突变性。用大鼠及小鼠进行的致癌试验中，大鼠分为0.04%、0.2%及1.0%组给药104周；小鼠分为0.02%、0.1%及0.5%组，将药物混合于食饵中喂养78周。未见由本品引起的肿瘤发生率增加。将本品分解产物menachromenol、VK2氢过氧化物、氢氧化物给大鼠、小鼠经口及静脉单次给予。毒性试验结果，LD50值经口为8000mg/kg，静注为200mg/kg或更大。以代谢产物K酸Ⅰ及K酸Ⅱ给大鼠及小鼠静脉内单次给予进行毒性试验，LD50值为可能给予的最大量（200mg/kg左右）或更大。对繁殖胚胎的毒性试验，以大鼠及家兔在妊娠第Ⅱ阶段进行试验。本品分为10、100、1000mg/kg组，观察母体动物的一般状态、体重、摄食量。妊娠20d剖检，脏器重量、病理组织学检查都未发现与本品有关的改变。子宫切开观察妊娠末期胎仔未见胚胎致死作用、发育抑制作用、致畸形作用。对新生仔进行观察，一般状态、发育、功能未见异常，并在出生第21天进行病理组织学检查及断乳后的活动、学习及生殖能力检查，都未发现本品的不良影响。因此，推测本品对妊娠及子代发生无影响剂量为1000mg/kg。对家兔妊娠第Ⅱ阶段进行试验，本品分为10、100、1000mg/kg组。无论哪一组都未见对母体动物的一般状态及体重的影响。在妊娠第28天剖检也未见与本品有关的改变。但1000mg/kg组在给药期间摄食、摄水量减少。妊娠末期子宫切开观察，未见本品的胚胎致死作用、发育抑制作用及致畸形作用。因此，推测对母体动物无影响剂量为100mg/kg，对胚胎发生无影响剂量为1000mg/kg。
  
适应症

本品适用于骨质疏松症的骨量和疼痛的改善。
  
不良反应：不良反应少见(0.1%以下,有时为0.1%～5%):
①消化系：有时胃部不适、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良等。
②有时可见皮疹、皮肤发红、瘙痒等，并有时头痛。③可有GOT、GPT、γ-GTP、BUN等升高。  
制剂
软胶囊剂：每粒胶囊含本品15mg。  
注意事项 
(1)使用本品时,参考骨量有无减少、有无骨折、有无腰背痛，确诊骨质疏松症以骨量减少、疼痛的病人作为对象。
(2)出现皮疹、发红、瘙痒等情况，应停药。
(3)药物相互作用：本品可减弱华法林钾的作用，因此服用华法林钾的病人禁用本品.
（4）老年病人应用本品应密切观察。
（5）小儿使用尚无经验。
（6）妊娠及授乳期使用的安全性尚未确定（动物实验向乳汁大量转移）。
（7）本品空腹服用吸收减少，必须饭后服。本品的吸收，根据饮食中脂肪含量而增加。

Description

This medicine stimulates bone formation, suppresses bone resorption, and consequently enhances bone density and bone strength.It is usually used for the improvement of bone mass and pain in osteoporosis.

Presentation

Feature

Active Ingredients

1cap:Menatetrenone15mg

Effect/Efficacy

Usage/Dosage

Cautions

Contraindication

グラケーカプセル15mg

 

作成又は改訂年月

**2014年４月改訂（第10版）

*2009年11月改訂

日本標準商品分類番号

87316

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月（最新）

*2009年６月

国際誕生年月

1972年６月

薬効分類名

骨粗鬆症治療用ビタミンK2剤

承認等

販売名

グラケーカプセル15mg

販売名コード

3160002M2028

承認・許可番号

承認番号

20700AMZ00525000

商標名

Glakay

薬価基準収載年月

1995年８月

販売開始年月

1995年10月

貯法・使用期限等

*貯　　法

室温保存
PTP包装はアルミ袋開封後、バラ包装は開栓後、高温・湿気を避けて保存すること（カプセル皮膜の軟化・変色及びPTPへのはりつきが起こることがある）。

使用期限

外箱又はラベルに表示の使用期限内に使用すること。

組成

本剤は、１カプセル中にメナテトレノン15mgを含有する橙色の軟カプセル剤である。なお、添加物としてL‐アスパラギン酸、黄色５号、カルナウバロウ、硬化油、酸化チタン、ゼラチン、D‐ソルビトール液、濃グリセリン、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセリンを含有する。

性状

販売名

グラケーカプセル15mg

剤形

軟カプセル

識別コード

「グラケー」の印字あり

外形

 

長径

9.6mm

短径

5.6mm

質量

190mg

性状

カプセル
　橙色
内容物
　淡黄色の粘稠な液又は半固形物

一般的名称

メナテトレノン製剤

禁忌 （次の患者には投与しないこと） ワルファリンカリウム投与中の患者〔「相互作用」の項参照〕

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量

骨粗鬆症における骨量・疼痛の改善

用法及び用量

通常、成人にはメナテトレノンとして１日45mgを３回に分けて食後に経口投与する。

使用上の注意

重要な基本的注意

1.

本剤の適用にあたっては、厚生省「老人性骨粗鬆症の予防及び治療法に関する総合的研究班」の診断基準（骨量減少の有無、骨折の有無、腰背痛の有無などの総合による）等を参考に、骨粗鬆症との診断が確立し、骨量減少・疼痛がみられる患者を対象とすること。

2.

発疹、発赤、そう痒等があらわれた場合には投与を中止すること。

相互作用

併用禁忌 （併用しないこと） 薬剤名等 ワルファリンカリウム （ワーファリン） 臨床症状・措置方法 ワルファリンの期待薬効が減弱する可能性がある。 患者がワルファリン療法を必要とする場合はワルファリン療法を優先し、本剤の投与を中止する。プロトロンビン時間、トロンボテストなど血液凝固能検査を実施し、ワルファリンが維持量に達するまで定期的にモニタリングを行う。 機序・危険因子 ワルファリンは肝細胞内のビタミンK代謝サイクルを阻害し、凝固能のない血液凝固因子を産生することにより抗凝固作用、血栓形成の予防作用を示す製剤である。本剤はビタミンK2製剤であるため、ワルファリンと併用するとワルファリンの作用を減弱する。

副作用

副作用等発現状況の概要

*総症例6,321例中、302例（4.78％）の副作用が報告されている。（再審査終了時）

*消化器

0.1～５％未満 

胃部不快感、腹痛、下痢、悪心、口内炎、食欲不振、消化不良、便秘

*消化器

0.1％未満 

口渇、舌炎、嘔吐

過敏症

0.1～５％未満 

発疹、そう痒

*過敏症

0.1％未満 

発赤

精神神経系

0.1～５％未満 

頭痛

*精神神経系

0.1％未満 

めまい、ふらつき、しびれ

*循環器

0.1％未満 

血圧上昇、動悸

肝臓

0.1～５％未満 

AST(GOT)、ALT(GPT)、γ‐GTPの上昇等

泌尿器

0.1～５％未満 

BUNの上昇等

泌尿器

頻度不明 

頻尿

その他

0.1～５％未満 

浮腫

*その他

0.1％未満 

眼の異常、関節痛

その他

頻度不明 

けん怠感

高齢者への投与

高齢者に長期にわたって投与されることが多い薬剤なので、投与中は患者の状態を十分に観察すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦、授乳婦への投与に関する安全性は確立していない（使用経験がない）。

小児等への投与

小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

適用上の注意

1. 投与時

本剤は空腹時投与で吸収が低下するので、必ず食後に服用させること。
なお、本剤は脂溶性であるため、食事に含まれる脂肪量が少ない場合には吸収が低下する。（「薬物動態」の項参照)

2. 薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）

薬物動態

1. 血中濃度

健康成人男子９名に本剤１カプセル（15mg）を食後単回経口投与したところ、平均血漿中メナテトレノン濃度は投与後約１時間のラグタイムの後上昇し、投与後約６時間でピークに達した（図１）。なお、若年成人及び高齢者各６名に本剤１回１カプセル（15mg）を１日３回食後に７日間反復経口投与したところ、初回投与時に比し最終投与時のCmax及びAUCは、若年成人ではほぼ同様の値を示した。一方、高齢者では各々約1.3倍、約1.5倍に上昇したが、朝投与前の血漿中濃度は投与３日以降上昇しなかった。1) 2) 

2. 食事の影響

健康成人男子３名に本剤１カプセル（15mg）を一晩絶食後あるいは朝食摂取30分以内に経口投与し、血漿中メナテトレノン濃度推移を検討したところ、一晩絶食後投与では本剤の吸収は低下した（図２）。3) 
また、健康成人男子18名を６名ずつ３群に分け、クロスオーバー法により、脂肪含有量の異なる３種類の食事（脂肪含有量：8.8ｇ、20.0ｇ、34.9ｇ）摂取30分以内に本剤１カプセル(15mg)を経口投与し、血漿中メナテトレノン濃度推移を検討したところ、本剤の吸収は食事に含まれる脂肪量に応じて増大した。なお、上記健康成人男子18名のうち12名に、さらに高い脂肪を含有する食事（脂肪含有量：53.8ｇ）摂取30分以内に本剤１カプセル（15mg）を経口投与し、血漿中メナテトレノン濃度推移を検討したところ、本剤の吸収は脂肪含有量34.9ｇの食事を摂取した時と同程度であった（図３）。4) 

薬物動態の表

本剤1カプセルを経口投与した時の薬物動態パラメータ
Cmax  (ng／mL)	tmax  (hr)	AUC (ng・hr／mL)
253.2±82.4	4.72±1.52	870.7±149.6

（Mean±S.D., n＝９)

絶食下(空腹時)あるいは摂食下(朝食後)に本剤1カプセルを経口投与した時の薬物動態パラメータ
投与方法	Cmax  (ng／mL)	tmax  (hr)	AUC (ng・hr／mL)
絶食下投与	32.3±18.2	4.3±1.2	165.00±73.54
摂食下投与	354.0±165.0	3.3±1.5	1,114.50±227.86

（Mean±S.D., n＝３)

脂肪含有量の異なる4種類の食事摂取後に本剤1カプセルを経口投与した時の薬物動態パラメータ
脂肪含有量	Cmax  (ng／mL)	tmax  (hr)	AUC (ng・hr／mL)
8.8ｇ	133.4±80.5	5.3±1.5	370.6±194.2
20.0ｇ	139.7±43.3	4.4±1.3	485.2±150.1
34.9ｇ	409.4±159.1	3.0±1.5	1,024.4±341.4
53.8ｇ	297.1±157.8	4.3±1.7	991.2±392.0

(Mean±S.D., n＝18、ただし、脂肪含有量53.8ｇの場合はn＝12)

（参考)：脂肪含有量8.8ｇの献立内容
内容	量（g）	脂肪（g)
ご飯	180	0.90
味噌汁	207	2.45
煮物	170	0.18
温泉卵	84	5.10
いちごジャムゼリー	56	0.04
バナナ(1本)	100	0.10
合計	797	8.77

 

臨床成績

臨床効果

(1) 退行期骨粗鬆症における効果

閉経後及び老人性骨粗鬆症における効果は、中等度改善以上で51.9％（164例／316例）、軽度改善以上で84.5％（267例／316例）であり、骨量維持効果と疼痛改善効果が認められた。また二重盲検試験によって本剤の有用性が確認されている。5) 6) 
なお、二重盲検試験（第III相比較試験）における疼痛改善効果は本剤単独投与時では57.2％（87例／152例）、鎮痛剤併用時では61.1％（66例／108例）であった。

(2) 二次性骨粗鬆症における効果

腎性骨異栄養症、アルコール性骨減少症及びステロイド性骨減少症を含む二次性骨粗鬆症における効果は中等度改善以上で30.9％（17例／55例）、軽度改善以上では60.0％（33例／55例）であった。

薬効薬理

1. 実験的骨粗鬆症に対する改善作用

(1)

40週齢のラットの両側卵巣を摘除し、低カルシウム飼料で３カ月間飼育することにより骨粗鬆症病態を作製した後、メナテトレノンの30及び100mg／kg／日を６カ月間経口投与すると大腿骨の破断強度、骨中カルシウム量及びハイドロキシプロリン量の低下が抑制された。また卵巣摘除と同時にメナテトレノンの３及び30mg／kg／日の経口投与を開始し、６カ月間継続すると、骨破断強度、骨幹部中カルシウム量及びハイドロキシプロリン量の低下が抑制された。7)

(2)

13週齢のラットの両側卵巣を摘除し、メナテトレノンの30mg／kg／日を８週間投与すると、海綿骨骨梁における三次元構造の連結性の減少が抑制された。8)

(3)

ラットにおける副腎皮質ホルモン（プレドニゾロン10mg／kg／日、週３回）の４週間筋注後にみられる骨破断強度及び骨中カルシウム量の低下はメナテトレノンの21mg／kg／日の４週間経口投与により抑制された。9)

2. 作用機序

(1) 骨形成促進作用

ヒト骨芽細胞培養系において、メナテトレノン2.25×10-6mol／Lは単独及び1,25(OH)2D3との共存下で石灰化を促進した。また細胞層中のオステオカルシン量も1,25(OH)2D3の共存下で増加した。10) 11)

(2) 骨吸収抑制作用

マウス頭頂骨の器官培養系において、メナテトレノンはIL‐1α,PGE2，PTH及び1,25(OH)2D3により惹起される骨吸収を3×10-6～3×10-5mol／Lの濃度で抑制した。また、マウス骨髄細胞培養系において、メナテトレノンは1,25(OH)2D3による破骨細胞の分化誘導を３×10-6～１×10-5mol／Lの濃度で抑制した。12) 13)

(3) 血清オステオカルシン濃度に対する作用

骨粗鬆症患者120名に対し、メナテトレノン45mg／日を２年間投与したところ、血清オステオカルシン濃度は上昇し、非カルボキシル化オステオカルシン濃度は低値を示した。14)

有効成分に関する理化学的知見

一 般 名

メナテトレノン(Menatetrenone)

化 学 名

2‐Methyl‐3‐［(2E,6E,10E)‐3,7,11,15‐tetramethylhexadeca‐2,6,10,14‐tetraen‐1‐yl］‐1,4‐naphthoquinone

分 子 式

C31H40O2

分 子 量

444.65

構 造 式

 

物理化学的性状

メナテトレノンは黄色の結晶、結晶性の粉末、ろう様の塊又は油状である。
本品はヘキサンに極めて溶けやすく、エタノール(99.5)にやや溶けやすく、2‐プロパノールにやや溶けにくく、メタノールに溶けにくく、水にほとんど溶けない。
本品は光によって分解し、着色が強くなる。

融　　点

約37℃

**包装

グラケーカプセル15mg：100カプセル(PTP)

グラケーカプセル15mg：210カプセル(PTP21C×10)

グラケーカプセル15mg：500カプセル(バラ)

グラケーカプセル15mg：1,000カプセル(PTP)

グラケーカプセル15mg：2,100カプセル(PTP21C×100)