Ingenol Mebutate(巨大戟醇甲基丁烯酸酯）

Picato(ingenol mebutate)局部用胶使用说明书2012年第一版
批准日期：2012年1月23日；公司：Leo Pharma

Leo Pharma公司宣布美国食品药品监督管理局(FDA)批准Picato (ingenol mebutate)凝胶(0.015%，0.05%) 为日光性角化症(AK)的局部治疗。AK是一种日光累积暴晒引起的前癌状态有潜能进展为鳞状细胞癌(SCC)，皮肤癌的第二种最常见类型[1],[2]。Picato 0.015%凝胶用于脸部和头皮每天1次共连续3天，和Picato 0.05%凝胶是用于躯干和四肢每天1次工连续2天[3]。Picato胶是第一个和唯一局部AK治疗可使用如此少至两或三天。.

按照美国皮肤病学会(AAD)，1/5美国人在一生过程将发生皮肤癌[4]研究约65%鳞状细胞癌开始为未治疗的日光性角化症[5]，和AAD的指导原则估计60%易感人大于40有至少一处日光性角化症[6]。
纽约州纽约Mount Sinai 医学中心皮肤科ingenol mebutate研究者Dr. Mark Lebwohl说：“因为没有方法预测那个日光性角化症将进展为皮肤癌，病变的早期检测和治疗是至关重要的”“使这个新解决方案，特别令人兴奋的是两或三天的疗程。”

 
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用PICATO®®凝胶所需所有资料。请参阅下文为PICATO®凝胶的完整处方资料
PICATO® (ingenol mebutate)凝胶, 0.015% 为局部使用PICATO®(ingenol mebutate)凝胶, 0.05%为局部使用
美国初次批准：2012年
 
适应证和用途
PICATO®凝胶是一种细胞死亡诱导剂适用于日光性角化症的局部治疗。(1)

剂量和给药方法
（1）仅为局部使用；不是为口服，眼科，或阴道内使用。(2)
（2）脸部和头皮上日光性角化症：应用PICATO®凝胶， 0.015%至影响区每天1次共3连续天。(2) •
（3）躯干和四肢上日光性角化症：应用PICATO®凝胶，0.05%至影响区域每天1次共2连续天。(2)

剂型和规格
含ingenol mebutate, 0.015%或0.05%凝胶。(3)

禁忌证
无。4)

警告和注意事项
暴露后可能发生眼疾病，包括严重眼痛，眼睑水肿，眼睑下垂，眶周水肿。避免接触眼周区。如发生意外暴露，用水和冲洗眼睛和求医。(5.1)

可能发生局部皮肤反应包括严重反应(如，囊泡形成/脓泡形成，糜烂/溃疡)。来自任何以前药物或外科治疗皮肤愈合前建议不给予PICATO®凝胶。(5.2)

不良反应
最常见不良反应(≥2 %)是局部皮肤反应, 用药部位疼痛， 用药部位瘙痒，用药部位刺激，用药部位感染，眶周水肿，鼻咽炎和头痛。(6.1)

为报告怀疑不良反应，联系LEO Pharma Inc.电话1-877-494-4536或FDA 电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

完全处方资料
1 适应证和用途
PICATO®凝胶i是适用于日光性角化症的局部治疗.

2 剂量和给药方法
只为局部使用；PICATO®凝胶不为口服，眼用，或阴道内使用。

为脸部和头皮上日光性角化症治疗PICATO®凝胶，0.015%应用于受影响区每天1次共3连续天。

为躯干和四肢上日光性角化症治疗PICATO®凝胶，0.05%应用于受影响区每天1次共2连续天。

PICATO®凝胶可用于受影响区，至连续皮肤面积约25 cm2(如，5 cm × 5 cm)用1单位剂量管。均匀散布在治疗区后，应允许凝胶干燥共15分钟。加用PICATO®凝胶后立即患者瑛洗手和小心不将加用药物转移至其它区域，包括眼。加用PICATO®凝胶后6个小时阶段患者应避免洗和接触治疗区。这个时间后，患者可用温和肥皂洗该区域。

3 剂型和规格
凝胶，0.015%或0.05%，澄明无色凝胶基础。

4 禁忌证
无。

5 警告和注意事项
5.1 眼暴露
暴露后可能发生眼疾病，包括严重眼痛，眼睑水肿，眼睑下垂，眶周水肿[见不良反应(6)]。用PICATO®凝胶后患者应充分洗手，和用药时和后避免转移药物至眼周围区域[见患者咨询资料(17)]。如发生意外暴露，应用水冲洗该区域和患者应尽快求医疗护理[见不良反应(6)]。

5.2 局部皮肤反应
局部应用PICATO®凝胶后在治疗区可能发生严重皮肤反应。包括红斑，痂皮，肿胀，囊泡/脓疱形成，和糜烂/溃疡[见不良反应(6)]。任何以前药物或手术治疗皮肤愈合前建议不要给予PICATO®凝胶。

6 不良反应
6.1临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，VORAXAZE临床试验观察到不良反应率不能与另药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

下面描述数据反映在499例日光性角化症受试者对PICATO®凝胶的暴露，包括274例受试者暴露至PICATO®凝胶野治疗(在脸部或头皮区中皮肤面积25 cm2)在浓度0.015%每天1次共3连续天，和225例受试者暴露于PICATO®凝胶野治疗(躯干或四肢区皮肤面积25 cm2)浓度0.05%每天1次共2连续天。

在选定治疗区内评估局部皮肤反应，包括红斑，剥落/鳞状物，痂皮，肿胀，囊泡/脓泡形成，和糜烂/溃疡被和由研究者在在0至4评分分级。0级代表治疗区无反应，而级表示明显和严重皮肤反应扩展超出治疗区。
局部皮肤反应典型地在治疗开始的第1天内发生，在完成治疗后1周强度达到峰，和在面部和头皮治疗区在2周内解决，而在躯干和四肢上治疗区在四周内解决。

表3和表4中展示用PICATO®凝胶治疗受试者发生≥2%和频数较高于赋形剂的不良反应。
用PICATO®治疗受试者较不常见的不良反应包括：眼睑水肿，眼痛，结膜炎.

总共108例用PICATO®凝胶在脸部/头皮受试者和38例在躯干/四肢被治疗的受试者被随访共12个月。从这些研究结果不改变PICATO®凝胶的安全性图形。

8 特殊人群中的使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
在妊娠妇女中无PICATO®凝胶的适当和对照良好研究。妊娠期间只有如潜在获益合理公正大于对胎儿潜在风险PICATO®凝胶才应使用。

在大鼠和兔中用ingenol mebutate进行系统胚胎或胎儿发育研究。在器官形成期(怀孕days 6 – 16)静脉剂量给予1.5，3，和5 μg/kg/day (9，18，和30 μg/m2/day) ingenol mebutate至妊娠雌性大鼠。注意到直至剂量5 μg/kg/day (30 μg/m2/day)无对胚胎胎儿治疗相关毒性作用或无注意到的致畸胎性。在器官形成期(妊娠第6 – 18天)给予雌性妊娠兔静脉剂量1，2，和4 μg/kg/day(12，24，和48 μg/m2/day) ingenol mebutate。注意到在4 μg/kg/day (48 μg/m2/day)胚胎胎儿死亡率增加。注意到在所有三个剂量组，胎儿内脏和骨骼变异发生率增加。这些发现的临床相关性不清楚，因为用PICATO®凝胶, 0.05% 应与至100 cm2治疗区的日光性角化症被治疗受试者未检测到ingenol mebutate的全身暴露[见临床药理学(12.3)]。

8.4 儿童使用
在儿童人群内一般不见日光性角化症情况。
未曾确定小于18岁患者中PICATO®凝胶对日光性角化症的安全性和有效性。

8.5 老年人使用
在临床试验1165例用PICATO®凝胶受试者中，56%是65岁和以上和，21%是75岁和以上。未观察到些受试者和较年轻受试者间安全性或有效性总体差别。

10 药物过量
PICATO®凝胶的局部过量可能导致局部皮肤反应发生率增加。

11 一般描述
PICATO®(ingenol mebutate)凝胶，0.015%或0.05%是一种澄明无色凝胶为局部给药, 含活性物质ingenol mebutate，一种细胞死亡诱导剂。
Ingenol mebutate的化学名为：2-Butenoic acid, 2-methyl-, (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-octahydro5,5a-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)-1,1,7,9-tetramethyl-11-oxo-1H-2,8a-methanocyclopenta [a]cyclopropa[e]cyclodecen-6-yl ester, (2Z) -或(1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)-1,1,7,9-tetramethyl-11oxo-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-octahydro-1H 2,8a-methanocyclopenta[a]cyclopropa[e]cyclodecen-6yl (2Z) 2 methylbut-2-enoate.
分子式为C25H34O6和分子量430.5。下面是其结构式：
Ingenol mebutate是一种白色至淡黄色结晶粉。

PICATO®凝胶，0.015%和0.05%含150 μg和500 μg的ingenol mebutate，每克凝胶中分别由异丙醇，羟乙基纤维素，一水柠檬酸，柠檬酸钠，苯甲醇和纯水组成。

PICATO®凝胶是澄明无色凝胶和单位剂量层压管中供应，为单次使用，含标示充填重量为0.47 g,可射出重量0.25 g。单次使用后应遗弃管。

12临床药理学
12.1 作用机制
不知道PICATO®凝胶在治疗病变中诱导细胞死亡的作用机制。

12.2 药效动力学
不知道PICATO®凝胶的药效动力学。

12.3 药代动力学
吸收 在两项研究中总共16例AK受试者，应用约1 g 的PICATO®凝胶，0.05%至前臂背部区域面积100 cm2每天1次共连续2天后评估PICATO®凝胶, 0.05%的全身暴露。在这些研究中测定ingenol mebutate及其两个代谢物(ingenol mebutate的酰基异构体)的血水平。被评价受试者的所有血样品中ingenol mebutate及其两个代谢物的血水平低于定量低限(0.1 ng/mL)。

药物相互作用
体外研究显示[3H]-ingenol mebutate在人肝细胞中进行广泛代谢。

体外研究评估ingenol mebutate抑制或诱导人细胞色素P450(CYP)酶的潜能，显示ingenol mebutate不抑制CYP 1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1，和3A4或诱导CYP 1A2，2C9，和3A4。局部应用PICATO®凝胶, 0.05%至AK受试者后在药代动力学研究估计预期的全身暴露(< 0.1 ng/mL)如上述与体外研究评价ngenol mebutate 的浓度比较是可忽略不计的。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾进行长期动物研究评价PICATO®凝胶或ingenol mebutate的致癌性潜能。未曾评价ingenol mebutate对生育能力的影响。

Ames试验，体外小鼠淋巴瘤试验和体内大鼠伟哥试验，中Ingenol mebutate是阴性，但Syrian仓鼠胚胎(SHE)细胞转化试验为阳性。

14 临床研究
14.1 脸部和头皮的日光性角化症
在两项双盲，赋形剂-对照，临床试验中547例脸部或头皮上有AK的成年受试者被随机化至治疗用或 PICATO®凝胶，0.015%或赋形剂凝胶连续3天，接着8周随访期。研究纳入受试者在25 cm2连续治疗区内有4至8处临床上典型的，可见的，离散AK病变。治疗排除肥厚型和角化病变。在各计划给药天，研究凝胶用至整个治疗区。总共536例受试者(98%)完成这些研究。研究受试者范围从34至89岁(平均64岁)和有Fitzpatrick皮肤类型I, II,或III受试者94%。约85%受试者男性，和所有PICATO®-治疗受试者是高加索人。

在第57天评估疗效。完全清除率被定义为治疗区内无(零)临床上可见的AK病变受试者比例。部分清除率被定义为在选定治疗区内在基线时AK 病变数有75%或更大减低的受试者比例。表5展示各试验疗效结果。
表6对各试验按解剖学部位展示反应率。
研究1和研究2中在第57天实现完全清除的受试者进入12-个月随访期。根据研究1和研究2中108例PICATO®凝胶-治疗受试者实现完全清除，在12个月时复发率为54% 其中复发率被定义为第57天实现完全清除，在既往治疗区内有任何确定的AK病变受试者的百分率。

14.2 躯干和四肢日光性角化症
在两项双盲，赋形剂-对照临床试验中458例躯干或四肢上有AK成年受试者被随机化至治疗用或PICATO®凝胶，0.05%或赋形剂凝胶共2连续天。接着8周随访期。研究纳入受试者有4至8个临床上典型的，可见的，离散的AK病变在一个25 cm2 连续治疗区内。治疗排除肥厚型和角化病变。在各计划给药天，研究凝胶用至整个治疗区。总共447例受试者(98%)完成这些研究。研究受试者范围从34至89岁(平均66岁)和有Fitzpatrick皮肤类型I，II，或III受试者94%。约62%受试者男性，和所有PICATO®-治疗受试者是高加索人。

在第57天评估疗效。完全清除率被定义为在治疗区内无(零)临床上可见AK病变受试者的比例。部分清除率被定义为在选定治疗区内在基线时AK病变数有75%或更大减少受试者的比例。表7 展示各研究疗效结果。
表8 展示对各研究按解剖学部位的反应率。
在研究4中在第57天实现完全清除的受试者进入一个12-个月随访期。在研究4中根据38例实现完全清除PICATO®凝胶-治疗受试者，在12个月时复发率为50%。其中复发率被定义为在第57天实现完全清除，在既往治疗区内有任何确定的AK病变的受试者比例。

16 如何供应/贮存和处置
PICATO®凝胶是一种澄明无色凝胶和以单位剂量层压管供应含标示充填重量为0.47 g, 可射出重量0.25 g. 单次使用后应遗弃管。

可得到2种剂量强度的PICATO®凝胶：0.015%和0.05%：
剂量强度0.015 %：每盒单位剂量管数3。NDC#50222-502-47
剂量强度0.05 %：每盒单位剂量管数2。NDC#50222-503-47

PICATO®凝胶贮存在冰箱在36ºF – 46ºF (2ºC – 8ºC)；外出时允许32ºF – 59ºF间(0ºC – 15ºC) (见美国药典USP 对冷温控制)。保护不要冻结。

17 患者咨询资料
“见FDA-批准患者说明书(患者资料和使用指导)”

应由医生直接指导使用PICATO®凝胶。

PICATO®凝胶是只为外用。建议患者避免接触眼睛。告知患者用PICATO®凝胶治疗可能导致局部皮肤反应[见警告和注意事项(5)].

患者应避免无意将PICATO®凝胶转移至其它区域，或至另外人。.
（1）    指导患者：允许被治疗区在用药15分钟后干燥。
（2）    治疗后6小时避免冲洗和接触被治疗区，或参加引起过量出汗的活动。其后，患者可用温和肥皂清洗治疗区。
（3）    保存在儿童不能拿到的地方。

其他参考资料  

Ingenol Mebutate(巨大戟醇甲基丁烯酸酯）2012年1月23日FDA批准上市，用于治疗光化性角化病(Actinic Keratosis, AK, 对阳光敏感的一种皮肤病)。由LEO Pharma AS 研发。
Ingenol Mebutate可以从大戟属植物(Euphorbia)中提取纯化，如Euphorbia peplus, Euphorbia hirta,或Euphorbia drummondi。Ingenol Mebutate的骨架化合物是Ingenol，可以从同类植物中提取。Ingenol是四环二萜天然产物，其中B和C环是由环张力非常大的bicyclic[4,4,1]undecane构成，由于其桥头上的inside-outside stereochemistry，简单说就是构成C环的C-11到C-14在桥头的异侧，使其张力大增。这个特殊的立体化学现象也引起了合成化学家的兴趣，Wood, Tanino/Kuwajima, Winkler, Funk, Rigby等研究小组都做过Ingenol的全合成研究。