FDA批准第一个阿法依泊汀生物相似药为治疗贫血和说明书
2018年5月15日美国食品和药品监管局今天批准Retacrit(epoetin alfa-epbx)作为对Epogen/Procrit (epoetin alfa[阿法依泊汀])一种生物相似药为贫血的治疗慢性肾疾病，化疗,或在有HIV感染患者齐多夫定的使用。Retacrit还被批准手术前和后减低红细胞输血的机会手术期间因为失血将被需要。
在FDA的药物评价和研究中心治疗性生物制品主任和生物相似药工作人员Leah Christl，Ph.D.说：“对患者得到安全，有效和不太昂贵的物制品是重要的和我们被承诺促进生物相似药和可互换产品 发展和批准,” “生物相似药可能为患者更大获得治疗选择，增加竞争和潜在地降低耗费。”
生物制品一般地是衍生自一个有生命有机体和可能来自许多来源，例如人，动物，微生物或酵母。一种生物相似药是一种生物制品被批准根据数据显示它是高度 相似于一种早已被FDA批准的生物制品(参比品)和没有临床意义差别关于安全性，纯度和效力(即，安全和有效性)与参比品，另外符合被法律指定的其他标准。
FDA的对Retacrit批准是根据证据的审评其中包括广泛结构和功能性特征，动物研究数据，人药代动力学和药效学数据，临床免疫原性数据和其他临床安全性和有效性数据证实 Retacrit是生物相似药于Epogen/Procrit。Retacrit已被批准作为一个生物相似药，不是作为一种可互换产品[interchangeable product]。.
阿法依泊汀-治疗患者在参比品的临床研究的最常见副作用为高血压，关节痛，肌肉痉挛，发热，眩晕，医疗仪器多机能失常，血管阻断，呼吸感染，咳嗽，皮疹，注射部位刺激，恶心，呕吐，肌肉痛，口和唇炎症，体重减轻，白细胞减少，骨痛，高血糖，失眠，头痛，抑郁，吞咽困难，低血钾，血凝固，瘙痒，头痛，注射部位疼痛和发冷。
像Epogen/Procrit，Retacrit必须被分发与一个患者药物指导提供关于药物使用和风险信息。. 此外，如用Epogen/Procrit，Retacrit含一个黑框警告警戒卫生保健专业人员 和患者关于增加增加d risks of 死亡，心脏问题，中风和肿瘤生长或复发。附加警告包括高血压，癫痫，一种情况其中骨髓停止使红细胞因此致贫血，严重的过敏反应和严重皮肤反应。.
FDA授予Retacrit的批准给予Hospira有限公司，一个Pfizer公司。
这些重点不包括安全和有效使用RETACRIT需所有资料。请参阅RETACRIT完整处方资料。
RETACRIT™ (阿法依泊汀-epbx)注射液，为静脉或皮下使用
美国初次批准:  2018
RETACRIT (阿法依泊汀-epbx)是对EPOGEN/PROCRIT (阿法依泊汀)生物相似药*

适应证和用途
RETACRIT是一种红细胞生成刺激剂(ESA)适用为:
● 治疗贫血由于
o 慢性肾疾病(CKD)在患者用透析和不用透析 (1.1).
o 在有HIV-感染患者中齐多夫定 (1.2).
o  同时骨髓抑制化疗的影响，和开始，有一个最小两个附加月计划的化疗 (1.3).
●减低的同种异体的 RBC输注在患者进行 选择的，非心脏，非血管手术 (1.4).
使用的限制
RETACRIT未曽显示改善生命质量，疲乏，或患者健康 (1.5).
RETACRIT是不适用为以下使用:
● 在有癌症接受激素，生物制品，或放疗，除非还接受同时骨髓抑制化疗。(1.5).
● 在有癌症患者接受骨髓抑制性化疗当期望结局是治愈。(1.5).  
● 在患者有癌症接受骨髓抑制性化疗其中贫血可能被输注处理 (1.5).
● 在患者计划手术患者是愿意愿捐赠自体血 (1.5).
● 在患者正在进行心脏或血管手术 (1.5).
● 作为对RBC输注取代在患者需要立即纠正贫血 (1.5).
剂量和给药方法  
● 治疗前和期间评价铁状态和维持铁充分供应。开始治疗前纠正贫血或排除其他原因 (2.1).
●有CKD患者: 初始剂量: 50至100 Units/kg 3次每周(成年)和50 Units/kg 3次每周(儿童患者)。个体化维持剂量。对用血液透析患者推荐静脉途径。(2.2).
●由于HIV-感染用齐多夫定患者: 100 Units/kg 3次每周。(2.3).
●有癌症用化疗患者: 40,000 Units每周或150 Units/kg 3次每周(成年); 600 Units/kg 静脉地每周(儿童患者> 5岁) (2.4).
● 手术患者: 300 Units/kg天每天共15天或600 Units/kg每周(2.5).
剂型和规格
注射液2,000 Units/mL，3,000 Units/mL，4,000 Units/mL，10,000 Units/mL，和40,000 Units/mL在单-剂量小瓶(3)
禁忌证
● 未控制高血压(4)
● 纯红细胞发育不全(PRCA)用RETACRIT或其他红细胞生成蛋白药物治疗后开始(4)
● 对RETACRIT或其他阿法依泊汀产品严重性过敏反应。 (4)
警告和注意事项
● 增加死亡率，心肌梗死，中风，和血栓栓塞形成:利用ESAs目标一个血红蛋白水平大于11 g/dL增加严重的不良心血管反应的风险和未曽被显示提供附加获益(5.1和14.1)/
谨慎使用在患者有共存在心血管疾病和中风 (5.1).
● 在患者有癌症增加死亡率和或增加肿瘤进展或复发的风险(5.2).
● 高血压:治疗用RETACRIT开始前和期间控制高血压 (5.3).
● 癫痫: 阿法依泊汀产品增加对癫痫风险在有 CKD患者(5.4)。对癫痫频数中变化或前驱症状增加这些患者监视 (5.4).
● PRCA: 如严重贫血和低网织红细胞计数发生RETACRIT 治疗期间，不给RETACRIT和对PRCA评价。 (5.6).
●严重的过敏反应: 正在RETACRIT和处理反应。(5.7).
● 严重皮肤反应: 终止RETACRIT (5.8).
● 苯酮尿症患者: 含苯基丙胺酸 (5.9).
不良反应
●有CKD患者: 不良反应在 ≥ 5%的阿法依泊汀-治疗患者在临床研究为高血压，关节痛，肌肉痉挛，发热，眩晕，医疗仪器多机能失常，血管阻塞，和上呼吸道感染。(6.1).
●患者用齐多夫定由于HIV-感染: 不良反应在 ≥ 5%的阿法依泊汀-治疗患者在临床研究为发热，咳嗽，皮疹,和注射部位刺激 (6.1)。
●患者有癌症用化疗: 不良反应在> 5%的阿法依泊汀-治疗患者在临床研究为恶心，呕吐，肌肉痛，关节痛，口腔炎，咳嗽，体重减轻，白细胞减少，骨痛，皮疹，高血糖，失眠，头痛，抑郁，吞咽困难，低钾血症，和血栓形成(6.1).
● 手术患者: 不良反应在 > 5%的阿法依泊汀-治疗患者在临床研究为恶心，呕吐，瘙痒，头痛，注射部位疼痛，发冷，深静脉血栓形成，咳嗽，和高血压 (6.1).
报告怀疑不良反应，联系Hospira，有限公司，一个Pfizer公司，电话1-800-438-1985,或FDA 电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
完整处方资料

1 适应证和用途
1.1    贫血
由于慢性肾疾病RETACRIT是适用为贫血的治疗由于慢性肾疾病(CKD)，包括患者用透析和不用透析减低红细胞(RBC)输注需要。
1.2    贫血
由于齐多夫定在有HIV-感染患者 RETACRIT是适用为贫血的治疗由于齐多夫定 给予在≤ 4,200 mg/周在患者有HIV-感染有内源性血清红细胞生成素水平≤ 500 mUnits/mL.
1.3    贫血
由于化疗在患者有癌症 RETACRIT是适用为贫血的治疗 在患者有非-髓 性恶性病其中贫血 是由于同时骨髓抑制化疗的效应，和在开始，有最小两个附加月的计划化疗。
1.4    同种异体的红细胞输血的减少在患者进行选择的，非心脏，非血管手术。
RETACRIT是适用于减低对同种异体的 RBC输注的需要有围手术血红蛋白 > 10至< 13 g/dL患者中患者是处于高风险对围手术血液丢失来自选择的，非心脏，非血管手术。RETACRIT 是不适用为患者是愿意愿捐赠自体血手术前。
1.5 使用的限制
RETACRIT 未曽被显示改善生命质量，疲乏，或患者健康。RETACRIT 是不适用为使用:
● 在患者有癌症接受激素剂，生物制品,或放疗，除非还接受同时骨髓抑制化疗.
● 在患者有癌症接受骨髓抑制性化疗当期望结局是治愈。.
● 在患者有癌症接受骨髓抑制性化疗其中贫血可通过输注处理。.
● 在患者计划 手术患者是愿意捐赠自体血.
● 在患者进行心脏或血管手术.
●当一个对RBC输注取代在患者需要立即纠正贫血.
2 剂量和给药方法
2.1重要给药信息
铁贮存和营养因子的评价
在所有患者治疗前和期间评价铁状态。当血清铁蛋白[ferritin]是低于100 µg/L或当血清运铁蛋白饱和度是低于20%时给予补充铁治疗。ESA治疗过程期间有CKD患者的大多数将需要补充铁。开始RETACRIT前对治疗反应的监视纠正或排除贫血其他原因(如，维生素缺乏，代谢或慢性炎性情况，出血，等等)。治疗的开始后和每次剂量调整后，每周监视血红蛋白直至血红蛋白水平是稳定和充分缩小对RBC输注需要。
2.2有慢性肾疾病患者
在对照试验中，患者经历对死亡，严重的不良心血管反应,和中风 更大风险当给予红细胞生成-刺激剂(ESAs)至目标一个血红蛋白水平大于11 g/dL。没有试验曽鉴定一个血红蛋白 目标水平，ESA剂量，或给药战略不增加这些风险。个体化给药和使用RETACRIT的最低剂量充分减低对 RBC输注需要[见警告和注意事项(5.1)]。医生和患者应权衡减低输注的可能性获益 对增加死亡的风险和其他严重的心血管不良反应[见黑框警告和临床研究(14)]。对所有有CKD患者: 当开始或调整治疗，监视血红蛋白水平至少每周直至稳定，然后监视至少每月。当调整治疗考虑血红蛋白上升率，下降率，ESA反应性和血红蛋白变异性。一个单次血红蛋白偏离 可能不需要一个剂量变化。
● 不增加剂量比每4周一次更频地然后每4周一次。可能发生剂量中更频地减低。避免频繁剂量调整。
● 如血红蛋白迅速地上升(如，任何2-周阶段多于1 g/dL)，减低RETACRIT剂量至25%或更多如需要减低迅速反应。
● 对患者没有适当地反应，如4周的治疗血红蛋白没有增加至多于1 g/dL，增加剂量至25%。
● 对患者历时一个12周递增阶段没有适当地反应，增加RETACRIT剂量进一步可能不改善反应和可能增加风险。使用最低剂量将维持一个血红蛋白水平充分减低对RBC输注的需要。评价贫血的其他原因，终止RETACRIT如反应性不改善。对有CKD用透析成年患者:
● 开始RETACRIT治疗当血红蛋白水平低于10 g/dL。
● 如血红蛋白水平接近或超过11 g/dL，减低或中断RETACRIT 剂量。.
● 对成年患者推荐的开始剂量为50至100 Units/kg 3次每周。静脉地或皮下地。对用血液透析患者推荐静脉途径。对成年患者有CKD不用透析如下:
● 仅当血红蛋白水平是低于以下考虑应用考虑开始RETACRIT治疗:
o血红蛋白下降率表明很可能需要一个RBC输注  和，
o 减低异源免疫的风险和/或其他RBC输注-相关风险是一个目的
● 如血红蛋白水平超过10 g/dL，减低或中断RETACRIT剂量，和RETACRIT使用的最低剂量足以减低对RBC输注的需要。.
●  对成年患者推荐的开始剂量为50至100 Units/kg 3 次每周静脉地或皮下地。对儿童患者有CKD:
● 仅当RETACRIT治疗血红蛋白水平低于10 g/dL时开始。
  如血红蛋白水平接近或超过12 g/dL，减低或中断RETACRIT给药。
● 对儿童患者(年龄1 月或以上)推荐开始剂量是50 Units/kg 每周3次静脉地或皮下地。当治疗患者有慢性肾疾病和癌症，医生应参考警告和注意事项(5.1和5.2)。
2.3 齐多夫定-治疗患者有HIV-感染
开始剂量 推荐的开始剂量在成年为100 Units/kg作为一个静脉或皮下注射每周3 次。
剂量调整
● 如治疗8周后血红蛋白不增加，增加RETACRIT剂量至大约50至100 Units/kg在 4-至8-周间隔直至血红蛋白达到一个水平避免RBC输注或300 Units/kg需要。.
● 不给RETACRIT如血红蛋白超出12 g/dL。当血红蛋白下降至低于11 g/dL，在一个剂量25%低于以前剂量恢复治疗。
如一个增加在血红蛋白是不达到一个剂量300 Units/kg共8周，终止 RETACRIT。
2.4用癌症化疗患者
开始RETACRIT在用癌症化疗患者仅如血红蛋白是低于10 g/dL，和如有一个最小两附加月的计划化疗。使用避免最低RBC输注所需最低剂量RETACRIT。
推荐的成年开始剂量:
● 150 Units/kg皮下地每周3次直至一个化疗疗程完成或
● 40,000 Units皮下地每周直至一个化疗疗程完成。
儿童患者(5至18岁):
● 600 Units/kg 静脉地每周直至一个化疗疗程完成。
剂量减低
减低剂量25%如:
● 血红蛋白增加大于1 g/dL在任何2-周阶段或
● 血红蛋白达到避免RBC输注所需的一个水平。
不给剂量如血红蛋白超出避免RBC输注所需的一个水平。在低于以前剂量25% 再开始当 血红蛋白接近一个水平其中RBC输注可能被需要。
剂量增加
RETACRIT治疗的初始4周后，如血红蛋白增加低于1 g/dL和维持低于10 g/dL，增加剂量至:
● 300 Units/kg 每周三次在成年或
● 60,000 Units每周在成年
● 900 Units/kg (最大60,000 Units)每周在儿童患者
治疗8周后，如被血红蛋白水平测量没有反应或如仍需要RBC输注，终止 RETACRIT。
2.5 手术患者
推荐的RETACRIT方案为:
● 300 Units/kg每天皮下地共15 天 总共: 每天给药共10天 手术前，在手术天，和手术后共4 天.
● 600 Units/kg皮下地在4剂给药手术前21，14，和7天和在手术天。
RETACRIT治疗期间被推荐深部静脉血栓形成预防[见警告和注意事项(5.1)]。
2.6 制备和给药
● 不要摇晃. 不要使用已被摇晃或冻结的RETACRIT。
● 避光保护小瓶。.
● 肠道外药物产品在给药前应被肉眼观察颗粒物质和变色。不要使用任何出现颗粒物质和变色的小瓶。
● 遗弃在无防腐剂小瓶中未使用部分的RETACRIT。不要再次进入无防腐剂小瓶。
● 不要稀释. 不要与其他药物溶液混合。
3 剂型和规格  
注射液:  
o 2,000 Units/mL，3,000 Units/mL，4,000 Units/mL，10,000 Units/mL,和40,000 Units/mL 的RETACRIT作为一个透明和无色液体在单次-剂量小瓶。
4 禁忌证
RETACRIT被禁忌在患者有:
● 未控制的高血压[见警告和注意事项(5.3)]
● 用 RETACRIT或其他红细胞生成素蛋白药物治疗后纯红细胞发育不全(PRCA)[见警告和注意事项(5.6)]。
● 对RETACRIT或其他阿法依泊汀产品严重的过敏反应[见警告和注意事项(5.7)]。
5 警告和注意事项
5.1 增加死亡率，心肌梗死，中风，和血栓栓塞
● 在有CKD患者对照临床试验比较较高血红蛋白目标(13 – 14 g/dL)与较低目标(9 – 11.3 g/dL)，阿法依泊汀和其他ESAs增加死亡的风险，心肌梗死，中风，充血性心衰，血管通路血液透析的血栓形成，和其他血栓栓塞事件在较高目标组。
● 使用目标一个血红蛋白水平大于11 g/dL的ESA s增加严重的不良心血管反应的风险和未曽被显示提供附加的获益[见临床研究(14.1)]。谨慎使用在患者有共存心血管病和中风 [见剂量和给药方法(2.2)]。CKD患者和对有ESA治疗一个不充分血红蛋白反应可能是处于对心血管反应和死亡率比其他患者甚至更大风险。血红蛋白升高率大于1 g/dL历时2周对这些风险可能有贡献。
● 在有癌症患者的对照临床试验中，阿法依泊汀和其他ESAs增加对死亡和严重的不良心血管反应的风险。这些不良反应包括心肌梗死和中风。
●在对照临床试验中，ESAs在患者进行冠状动脉旁路移植手术(CABG)增加死亡的风险和肾病静脉血栓形成(DVT)的风险在进行矫形手术患者。在表1中显示3项大规模试验比较较高和较低血红蛋白目标的设计和总体结果。
 
患者有慢性肾疾病正常红细胞比积研究(NHS): 一项前瞻性，随机化，开放研究的1265有慢性肾疾病用透析患者有记录的充血性心衰或缺血性心脏病证据患者被设计检验假设一个较高目标红细胞比积(Hct)与一个较低目标Hct比较导致改善的结局。在这项研究中，患者被随机化至阿法依泊汀治疗目标至一个维持血红蛋白或14 + 1 g/dL或10 + 1 g/dL。试验被早期结束有不良安全性发现较高死亡率在高红细胞比积目标组。较高死亡率(35%相比29%)被观察到对患者随机化至一个目标血红蛋白14 g/dL比对患者随机化至一个目标血红蛋白10 g/dL。对所有-原因死亡率，HR=1.27; 95% CI (1.04，1.54); p=0.018。非致死性心肌梗死，血管通路血栓形成的发生率，和其他血栓事件是还较高在组随机化至一个目标血红蛋白14 g/dL。CHOIR: 一项随机化，前瞻性试验，1432例患者有贫血由于CKD患者是不进行透析和患者没有以前接受阿法依泊汀治疗被随机化至阿法依泊汀治疗目标一个维持血红蛋白浓度或 13.5 g/dL或11.3 g/dL。该试验被早期终止有不良安全性发现。一个重大心血管事件(死亡，心肌梗死，中风，或为充血性心衰住院)发生在125/715患者(18%)在较高血红蛋白组相比较与97/ 717患者(14%)在较低血红蛋白组[风险比值(HR) 1.34，95% CI: 1.03，1.74; p=0.03]。TREAT: 一项随机化，双盲，安慰剂-对照，前置试验4038患者有: CKD未用透析(eGFR为20 – 60 mL/min)，贫血(血红蛋白水平 < 11 g/dL)，和型2糖尿病，患者被随机化至接受或 darbepoetin alfa治疗或一个匹配的安慰剂。安慰剂组患者还接受darbepoetin alfa当他们的 血红蛋白水平是低于9 g/dL。试验目的是证实darbepoetin 治疗的获益的贫血至一个目标血红蛋白水平13 g/dL，当与一个 “安慰剂”组比较，通过减低两个主要终点的任一的发生率: (1)一个符合的心血管终点所有-原因死亡率或一个指定的复合心血管事件(心肌梗死，CHF，MI，和CVA)或(2)所有原因死亡率一个复合肾诊断的或进展至肾病终末期。对两个主要终点的各个总风险(心血管复合和肾复合)用治疗是没有减低(见表1)，但中风的风险是增加接近地两倍在darbepoetin alfa-治疗组相比较安慰剂组: 年度中风率分别2.1%相比1.1%，HR 1.92; 95% CI: 1.38，2.68; p < 0.001。中风的相对风险是特别地高在患者有一个以前中风；年度中风率 5.2%在darbepoetin alfa-治疗组 和1.9%在安慰剂组，HR 3.07; 95% CI: 1.44，6.54。还 darbepoetin alfa -治疗受试者在与对照组比较，有一个癌症的过去病史中，有更多死亡由于所有原因和更多死亡被判决为由于癌症。
有癌症患者一个增加的血栓栓塞反应的发生率，有些严重的和危及生命，发生在有癌症患者用ESAs治疗。
在一项随机化，安慰剂-对照研究(研究2在表2 [见警告和注意事项(5.2)])的939有转移乳癌接受化疗妇女，患者接受或每周阿法依泊汀或安慰剂共至一年。这项研究被设计显示生存是较优当阿法依泊汀被给予至预防贫血(维持血红蛋白水平12和14 g/dL间或红细胞比积 36%和42%间)。这个研究被提早终止当中期结果显示一个较高死亡率在4月(8.7%相比3.4%)和一个较高率的致死性血栓形成反应(1.1%相比0.2%)在头4月的研究用阿法依泊汀治疗患者中。根据在研究终止时 Kaplan-Meier 估算值，12-月生存为较低在阿法依泊汀组比在安慰剂 组(70%相比76%; HR 1.37，95% CI: 1.07，1.75; p = 0.012)。
有手术患者
一个深部静脉血栓形成(DVT)增加的发生率在患者接受阿法依泊汀正在进行矫形外科手术被证实[见不良反应 (6.1)]。在一项随机化，对照研究，680例成年患者，未接受预防性抗凝和进行脊髓手术，被随机化至阿法依泊汀的600 Units/kg的4个剂量(手术前7，14，和21天，和手术天)和标准医护(SOC)治疗(n = 340)或单独SOC治疗(n = 340)。一个较高发生率的DVTs，通过或彩色多普勒血流顯像[color flow duplex imaging]或通过临床症状确定，被观察到在阿法依泊汀组(16 [4.7%]患者)相比较用SOC组(7[2.1%]患者)。除了23患者有DVTs被包括在主要分析，19 [2.8%]患者(n = 680)经受1 其他血栓血管事件(TVE)各1(12 [3.5%]在阿法依泊汀组和7 [2.1%]在SOC组)。强烈地推荐深部静脉血栓形成预防当ESAs被使用为减低同种异体的 RBC输注在手术患者[见剂量和给药方法(2.5)]。增加死亡率被观察到在一项阿法依泊汀的随机化，安慰剂-对照研究在成年患者患者正在进行CABG手术(7例死亡在126患者随机化至 阿法依泊汀相比较无死亡在56例患者接受安慰剂)。这些死亡的四例发生研究药物给予的阶段期间和所有4例死亡被伴随有血栓形成事件。
5.2 在有癌症患者增加死亡率和/或增加肿瘤进展或复发风险
ESAs导致局部区域对照/无进展生存(PFS)和/或总生存(OS)减低(见表2)。
不良效应对PFS和/或OS被观察到在患者接受化疗对乳癌的研究(研究 1，2，和4)，淋巴样恶性病(研究 3)，和宫颈癌(研究 5)；在患者有晚期头和颈癌接受放疗(研究6和7)；和在患者有非小细胞肺癌或各种恶性病患者没有接受化疗或放疗(研究8和9).
 
减低的总体生存
在前节中描述研究2 [见警告和注意事项(5.1)].在4月时死亡率(8.7%相比3.4%)为显著地较高在阿法依泊汀臂。最常见研究者贡献死亡原因头4月内为疾病进展；28/41死亡在epoetin alfa臂和13/16 死亡在安慰剂臂归咎于对疾病进展。研究者评估的至肿瘤进展时间2组间不同。在阿法依泊汀臂中12月时生存显著地较低(70%相比76%; HR 1.37，95% CI: 1.07，1.75; p = 0.012)。
研究3是一项随机化，双盲研究(darbepoetin alfa相比安慰剂)在 344贫血患者有淋巴样恶性病接受化疗进行。有一个中位随访29月，总体死亡率为显著地较高患者随机化至darbepoetin alfa与安慰剂比较(HR 1.36，95% CI: 1.02,1.82)。
研究8为一项多中心，随机化，双盲研究(阿法依泊汀相比安慰剂)其中患者有晚期非小细胞肺癌接受仅姑息放疗或无活性治疗被治疗用阿法依泊汀实现和维持血红蛋白水平12和14 g/dL间。70患者的一个中期分析后(计划的增加300患者)，一个显著不同在生存有利于患者在研究的安慰剂臂被观察到(中位生存 63相比129 天; HR 1.84; p = 0.04)。
研究9是一项随机化，双盲研究(darbepoetin alfa相比安慰剂)在989贫血患者有活动性恶性病，没有接受也没有计划接受化疗或放疗。没有一个统计上显著减低的证据在患者接受RBC输注的比例。在darbepoetin alfa 治疗组比安慰剂组中位生存是较短(8月相比10.8月；HR 1.30，95% CI: 1.07，1.57)。
减低的无进展生存和总体生存
研究1是一项随机化，开放，多中心研究在2,098 贫血妇女有转移乳癌，接受第一线或第二线化疗。这是一个非劣效性研究设计以除外一个15% 风险增加在肿瘤进展或死亡的阿法依泊汀加标准医护(SOC)当与单独SOC比较。中位无进展生存(PFS)按研究者评估的疾病进展 为7.4月在各臂(HR 1.09，95% CI: 0.99，1.20)，表明研究目的不符合。在临床数据截至时，1337例死亡被报道。中位总体生存在阿法依泊汀加SOC组为17.2月与在单独SOC组17.4月比较(HR 1.06，95% CI: 0.95，1.18)。在阿法依泊汀加SOC臂来自疾病进展死亡更多(59%相比56%)和在阿法依泊汀加SOC臂更多血栓形成血管事件(3%相比1%)。
研究4为一项随机化，开放，对照，析因设计研究其中darbepoetin alfa被给予至预防贫血 在733妇女接受新-辅助乳癌治疗。在一个中位随访大约3年后进行一项最终分析。3-年生存率为较低(86%相比90%; HR 1.42，95% CI: 0.93，2.18)和3-年无复发生存率为较低(72%相比78%; HR 1.33，95% CI: 0.99，1.79)在darbepoetin alfa -治疗臂与对照臂比较。
研究5为一项随机化，开放，对照研究纳入计划的460的114宫颈癌患者接受化疗和放疗。患者被随机化接受阿法依泊汀维持血红蛋白 12和14 g/dL间或给RBC输注支持当需要时。研究被提早地结束由于一个增加在血栓栓塞不良反应在阿法依泊汀-治疗患者与对照比较 (19%相比9%)。局部复发(21%相比20%)和远处复发(12%相比7%)均为更频在阿法依泊汀-治疗患者与对照比较。在3年无进展生存在阿法依泊汀-治疗组比对照组较低(59%相比62%; HR 1.06，95% CI: 0.58，1.91)。总体生存在 3年为较低在 阿法依泊汀-治疗组与对照比较(61%相比71%; HR 1.28，95% CI: 0.68，2.42)。
研究 6是一项随机化，安慰剂-对照研究在351头和颈癌患者其中epoetin beta或安慰剂被给予以实现目标血红蛋白 ≥ 14和≥ 15 g/dL分别对妇女和男性。局部区域无进展生存为显著地较短在患者接受epoetin beta(HR 1.62，95% CI: 1.22，2.14; p = 0.0008)与分别中位数406 天和745 天在epoetin beta和安慰剂臂。总体生存为显著地较短在患者接受epoetin beta (HR 1.39，95% CI: 1.05，1.84; p = 0.02).
减低的局部区域对照
研究7是一项随机化，开放，对照研究在522患者有原发性鳞状细胞癌的头和颈接受单独放疗(无化疗) 患者被随机化接受darbepoetin alfa以维持血红蛋白水平 14至15.5 g/dL或无darbepoetin alfa进行。一项中期分析进行在484患者显示局部区域对照在5年时为显著地较短在患者接受darbepoetin alfa (RR 1.44，95% CI: 1.06，1.96; p = 0.02)。总体生存为较短在患者接受darbepoetin alfa(RR 1.28，95% CI: 0.98，1.68; p = 0.08)。
5.3 高血压
RETACRIT被禁忌在患者有未控制高血压。阿法依泊汀的开始和滴定调整后，大约25% 的患者用透析需要抗高血压的治疗的开始或增加; 高血压脑病和癫痫在有CKD接受阿法依泊汀患者曽被报道. 适当地控制高血压的开始前和用RETACRIT治疗期间。减低或不给RETACRIT如血压成为难以控制。忠告患者遵循抗高血压的治疗和饮食限制的重要性[见患者咨询资料(17)]。
5.4 癫痫
阿法依泊汀产品，包括RETACRIT，增加癫痫的风险在有CKD患者。 RETACRIT的开始后头几个月期间，严密监视患者对前兆的神经症状。忠告患者联系他们的卫生保健实践者对新发作癫痫，前驱症状或癫痫频数中变化。
5.5 对RETACRIT缺乏或丧失血红蛋白反应
RETACRIT血红蛋白反应的缺乏或丧失，开始搜索对致原因(如，铁缺乏，感染，炎症，出血). 如血红蛋白反应缺乏或丧失的典型原因被排除，评价对PRCA[见警告和注意事项(5.6)]。在缺乏PRCA，遵循给药推荐对有对RETACRIT治疗不充分血红蛋白患者的处理[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.6 纯红细胞发育不全
PRCA和的严重贫血的病例，有或无其他细胞减少发生抗体对红细胞生成素用阿法依泊汀治疗患者曽报道中和的发生后。这曽被报道主要地在有CKD患者接受ESAs 皮下给药。PRCA还曽被报道在患者接受ESAs为贫血相关与丙型肝炎治疗(一种适应证其中RETACRIT未被批准)。如严重贫血和低网织红细胞计数发生用RETACRIT治疗期间，不给RETACRIT和评价患者对红细胞生成素中和抗体。联系Contact Hospira有限公司一个Pfizer公司(1-800-438-1985)进行分析对结合和中和抗体。永久地终止RETACRIT在患者发生PRCA治疗用 RETACRIT或其他红细胞生成素蛋白后。患者不要转用其他ESAs。
5.7 严重的过敏反应
严重的过敏反应，包括过敏反应，血管水肿，支气管痉挛，皮肤皮疹，和荨麻疹可能发生用阿法依泊汀产品。立即和永久终止RETACRIT和给予适当治疗如一个严重过敏性或过敏反应发生。
5.8 严重皮肤反应
起泡和表皮剥落 反应包括多形性红斑和Stevens-Johnson 综合证 (SJS)/毒性表皮坏死 (TEN)，曽被报道在患者用ESAs治疗 (包括阿法依泊汀)在上市后情况。立即终止RETACRIT治疗如一个严重皮肤反应，例如SJS/TEN是被怀疑。
5.9 在有苯丙酮酸尿症患者中风险  
对有苯丙酮酸尿症(PKU)患者苯基丙胺酸可能是有害的。RETACRIT含苯基丙胺酸，一种阿斯巴甜代糖[aspartame]的组分。每1 mL单次-剂量小瓶的2,000，3,000，4,000，10,000，40,000单位的epoetin-alfa-epbx注射液含0.5 mg的苯基丙胺酸。对一位有PKU患者处方RETACRIT前，考虑来自所有来源，包括RETACRIT的每天苯基丙胺酸量。
5.10 透析处理
RETACRIT的开始后患者可能需要调整在他们的透析处方。患者接受RETACRIT可能需要 增加抗凝剂用肝素预防在血液透析期间体外管道循环的凝固。
6 不良反应  
在说明书其他节中更详细讨论以下严重不良反应：
● 增加死亡率，心肌梗死，中风，和血栓栓塞[见警告和注意事项(5.1)]
● 增加死亡率和/或增加肿瘤进展或复发风险在有癌症患者[见警告和注意事项(5.2)]
● 高血压[见警告和注意事项(5.3)]
● 癫痫[见警告和注意事项(5.4)]
● PRCA [见警告和注意事项(5.6)]
● 严重过敏反应[见警告和注意事项(5.7)]
● 严重皮肤反应[见警告和注意事项(5.8)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验的在广泛不同条件下进行，在一个药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接地与其他药物的临床试验率比较和可能不反映在实践中观察到的率。
患者有慢性肾病成年患者三项双盲，安慰剂对照研究，包括244有CKD用透析患者被使用以鉴定对阿法依泊汀不良反应。在这些研究中，患者均数年龄为48岁(范围: 20至80岁)。133(55%)患者为男性。种族分布为如下: 177(73%)患者为白种人，48 (20%)患者为黑种人，4 (2%)患者为亚裔，12 (5%)患者为其他，和种族信息被缺失对3 (1%)患者。两项双盲，安慰剂对照研究，包括210患者有CKD不在用透析，被用于鉴定对阿法依泊汀不良反应。在这些研究中，患者的均数年龄为57岁(范围: 24至79岁)。121例(58%)患者为男性。种族分布如下: 164 (78%)患者为白种人，38 (18%)患者为黑种人，3 (1%)患者为亚裔，3 (1%)患者为其他，和种族信息被缺失对2 (1%)患者。不良反应有一个被报道发生率的 ≥ 5%在阿法依泊汀-治疗患者和发生在一个≥ 1%较高频数比在安慰剂-治疗患者被显示在表以下:

一个附加的严重不良反应发生在低于5%的阿法依泊汀-治疗透析患者和大于安慰剂为血栓形成(阿法依泊汀2.7%和安慰剂1%) [见警告和注意事项(5.1)]。不良反应有一个报道的发生率的 ≥ 5%在阿法依泊汀-治疗患者和发生在一个≥ 1%较高频数比在安慰剂-治疗患者被显示在以下表中:

附加的严重不良反应发生在低于5%的阿法依泊汀-治疗患者不在用透析和大于安慰剂为红斑(阿法依泊汀0.8%和安慰剂0%)和心肌梗(0.8%阿法依泊汀和0%安慰剂)[见警告和注意事项(5.1)]。
儿童患者
在儿童患者有CKD用透析，不良反应的模式为相似于在成年中发现。齐多夫定-治疗患者有HIV-感染总共297齐多夫定-治疗有HIV-感染患者被研究在4项安慰剂对照研究。总共144 (48%)患者被随机赋予接受阿法依泊汀和153(52%)患者为随机地赋予接受安慰剂。阿法依泊汀被给予在剂量100和200 Units/kg 间3次每周皮下地共至12周。
对组合阿法依泊汀治疗组，总共141 (98%)男性和3 (2%)妇女年龄24和64岁间被纳入。组合阿法依泊汀治疗组的种族分布为如下: 129 (90%)白种人，8 (6%)黑种人，1 (1%)亚裔，和6 (4%)其他。 In 双盲，安慰剂对照研究 of 3月 duration involving 大约300 齐多夫定-治疗患者with HIV-感染，不良反应 with an 发生率 of ≥ 1% in用阿法依泊汀治疗患者:
 
有癌症用化疗患者
下面数据是在研究C1中得到，一项16-周，双盲，安慰剂-对照研究纳入344继发于化疗有贫血患者。有333患者为安全性被评价；168/174患者(97%)随机化至阿法依泊汀接受至少 1剂的研究药物，和165/170患者(97%)随机化 至安慰剂接受至少 1剂安慰剂剂量。对每周一次阿法依泊汀治疗组，总共76男性(45%)和92妇女(55%)年龄 20和88 岁间被治疗。
阿法依泊汀-治疗组的种族分布为158白种人(94%)和10黑种人(6%)。阿法依泊汀被给予每周一次共一个平均13周在一个剂量20,000至60,000 IU皮下地(均数每周剂量为49,000 IU).不良反应有一个报告的发生率≥ 5%在阿法依泊汀-治疗患者发生在一个较高频数比在安慰剂-治疗患者被显示在下表中：
 
手术患者461患者进行重大矫形手术被研究在一项安慰剂对照研究(S1)和一项比较给药研究(2给药方案，S2). 总共358患者被随机赋予接受阿法依泊汀和103 (22%)患者被随机赋予接受安慰剂。阿法依泊汀被每天给予在一个剂量100至300 IU/kg皮下共15天或在600 IU/kg每周一次共4周。对组合阿法依泊汀治疗组，总共90 (25%)男性和268 (75%)妇女年龄29和89间被纳入。组合阿法依泊汀治疗组的种族分布如下: 288 (80%)白种人，64 (18%)黑种人，1 (< 1%)亚裔，和5 (1%)其他。不良反应有一报告的发生率 ≥ 1%在阿法依泊汀-治疗患者发生在一个较高频数比安慰剂-治疗患者被显示在下表:
 
6.2 上市后经验
以下不良反应曽被鉴定在批准后阿法依泊汀的使用。因为这些反应被自愿地报告来自一个人群大小不确定，它综述不可能可靠估算他们的频数或确定与药物暴露因果相互关系。
● 癫痫 [见警告和注意事项(5.4)]
● PRCA [见警告和注意事项(5.6)]
● 严重过敏反应[见警告和注意事项(5.7)]
● 注射部位反应，包括刺激和疼痛
● 卟啉症
● 严重皮肤反应[见警告和注意事项(5.8)]
6.3 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，存在对免疫原性的潜能。抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，抗体观察阳性发生率(包括中和抗体)在一种分析可能受几种因子影响，包括分析方法学，样品采集，采样时机，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，抗体对阿法依泊汀的发生率与对其他产品抗体的发生率的比较可能是误导。对阿法依泊汀中和抗体与内源性红细胞生成素交叉反应和其他ESAs可能导致 PRCA或严重贫血(有或无其他细胞减少) [见警告和注意事项(5.6)].
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠  
风险总结
对阿法依泊汀在妊娠妇女使用有限的可得到数据，是不充分不能确定不良发育结局的药物关联风险。在动物生殖和发育毒性研究，不良胎儿效应包括胚胎-胎儿死亡，骨骼异常，和生长缺陷发生当妊娠大鼠接受阿法依泊汀在剂量接近临床推荐的开始剂量(见数据)。考虑 RETACRIT单次-剂量小瓶对母亲的获益和风险和对胎儿可能风险当处方RETACRIT至一位 妊娠妇女。
不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的估算背景风险。所有妊娠有出生缺陷，丢失或其他不良结局。在美国一般人群，重大出生缺陷和临床上认可流产发估算背景风险分别是 2-4%和15-20%。
数据
人数据
有妊娠妇女有单独贫血或贫血伴随严重肾病和其他血液学疾患接受阿法依泊汀的报告。羊水过多症和4受限制被报道在子宫内生长受限制被报道在妇女有慢性肾病，它伴随这些不良妊娠结局一个增加风险。由于被暴露妊娠的有限数量和多种混杂因子(例如潜在母体条件，其他母体药物，和暴露的胃肠道时机)，这些已发表病例报告和研究不能可靠地估算频数，不良结局的存在或缺乏。
动物数据
当大鼠接受阿法依泊汀在剂量大于或等于100 Units/kg/day在交配期间和至早期妊娠(器官形成前停止给药)，有略微增加发生率在植入丢失前和后，和减低或胎儿在存在母体毒性时 (红肢体/耳廓，局部脾包被毒性，增加器官重量)。这个动物剂量水平100 Units/kg/day可能接近临床推荐开始剂量，依赖于治疗适应证。当妊娠大鼠和兔接受静脉剂量至500 mg/kg/day 的阿法依泊汀仅器官形成期间(妊娠天7至17在大鼠和妊娠天6至18在兔)，无畸胎效应的子代。在被治疗大鼠被观察到新生后子代(F1代)；大鼠来自F1代达到成熟和被交配；对它们的子代(F2代胎儿)无明显阿法依泊汀-相关效应。
当妊娠大鼠接受阿法依泊汀 在剂量500 Units/kg/day在 妊娠后期(器官形成阶段后从妊娠的天17至哺乳的天21)，幼畜表现减低尾椎数，减低体重增量，和延迟腹毛发出现，眼睑打开，和在母体毒性中存在骨化(红肢体/耳廓，增加器官重量)。这个动物剂量水平500 U/kg/day是 大约五倍临床推荐开始剂量依赖于患者的治疗适应证。
8.2 哺乳
风险总结
关于阿法依泊汀产品在人乳汁中的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁产生的影响没有信息。但是，内源性红细胞生成素是存在人乳汁中。因为许多药物是存在人乳汁中，当RETACRIT是被给予至哺乳妇女应谨慎对待。
8.4 儿童使用  
有 CKD儿童患者
RETACRIT是适用为在儿童患者，年龄1月至16岁，为贫血伴随CKD需要透析的治疗。尚未确定在低于1月龄儿童患者中的安全性和有效性[见临床研究(14.1)]。
阿法依泊汀产品在有CKD不需要透析儿童患者的使用被在需要透析儿童患者疗效的支持。阿法依泊汀产品的作用机制对这些两个人群是相同。已发表文献还曽报道阿法依泊汀在有CKD不需要透析儿童患者的使用。观察到剂量依赖增加在血红蛋白和红细胞比积与有减低在输注需求。
来自儿童研究和上市后报告安全性数据是相似于那些来自阿法依泊汀在有CKD成年患者的研究观察得到相似[见警告和注意事项(5)和不良反应(6.1)]。有CKD 需要透析儿童患者和不需要透析上市后报告安全性图形没有表明差异。
有癌症用化疗 RETACRIT儿童患者
是表明在患者5至18岁为贫血的治疗由于同时骨髓抑制化疗。尚未确定在儿童患者低于5 岁中的安全性和有效性[见临床研究(14.3)]。来自这些研究安全性数据与在有癌症成年患者中阿法依泊汀研究得到的是相似[见警告和注意事项(5.1，5.2)和不良反应(6.1)]。
有HIV感染儿童患者接受齐多夫定
已发表文献曽报道 阿法依泊汀在 20 齐多夫定-治疗，贫血，儿童患者有HIV感染的使用，年龄8月至17岁，用50至400 Units/kg皮下地或静脉地2 至3次每周治疗。增加在血红蛋白水平和在网织红细胞计数和减低在或RBC输注的消除被观察到。
在新生儿中药代动力学
有限的药代动力学数据来自一项7早产的研究，非常低出生体重新生儿和10 健康成年给予静脉红细胞生成素提示分布容积为大约1.5至2倍较高在早产新生儿比在健康成年，和清除率为大约3倍较高在早产新生儿比在健康成年。
8.5 老年人使用
在 6项研究对由于CKD贫血不接受透析接受阿法依泊汀治疗4553患者中，2726 (60%)为年龄65岁和以上，而1418 (31%)为75 岁和以上。757患者接受阿法依泊汀在3项研究  CKD患者用透析，361 (47%)为年龄65岁和以上，而100 (13%)为75岁和以上。老年人和较年轻患者间未观察到安全性或有效性差别。剂量选择和调整对一位老年患者应被个体化以实现和维持目标血红蛋白[见剂量和给药方法(2)]。Among 778患者纳入在 3项临床研究的阿法依泊汀为贫血的治疗由于同时化疗，419接受阿法依泊汀和359接受安慰剂。419接受阿法依泊汀中，247 (59%)为年龄 65岁和以上，而 78 (19%)为75岁和以上。老年和较年轻患者间未观察到在安全性或有效性总体差别。对阿法依泊汀在老年和较年轻患者在3项研究内剂量需求是相似。被纳入在6项临床研究1731患者中的阿法依泊汀对减低同种异体的RBC输注在患者进行选择的手术，1085接受阿法依泊汀和646接受安慰剂或标准医护治疗。其中 1085患者接受阿法依泊汀，582 (54%)为年龄65 岁和以上，而245 (23%)为75岁和以上。观察到老年和较年轻患者间在安全性或有效性中无总体差别。对阿法依泊汀剂量求在老年和较年轻患者4项研究内利用 3次每周计划和2项研究利用每周计划是相似。患者的数量不够充分年龄65岁或以上被纳入在阿法依泊汀的临床研究为用齐多夫定对HIV-感染治疗治疗患者以确定是否他们反应不同于较年轻患者.
10 药物过量
RETACRIT过量可能致血红蛋白水平超过想要水平，它应被处理用终止或减低RETACRIT 剂量和/或用静脉切开术当临床上有适应证[见临床药理学(12.2)]。用ESAs过量后曽被观察到严重高血压病例[见警告和注意事项(5.3)]。
11 一般描述
阿法依泊汀-epbx是一种165-氨基酸红细胞生成-刺激糖蛋白被重组DNA技术制造。它有一个分子量大约30,400道尔顿和在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中生产。产品含分离的天然红细胞生成素天然相同氨基酸序列。
RETACRIT(阿法依泊汀-epbx)注射液为静脉或皮下给药是一种无菌，透明，无色溶液在单次-剂量小瓶，用一个等张的氯化钠/磷酸钠缓冲溶液制剂化。
每1 mL单次-剂量小瓶的2,000，3,000，4,000，和10,000 Units 的阿法依泊汀-epbx含氯化钙二水(0.01 mg)，甘氨酸(7.5 mg)，异亮氨酸(1 mg)，亮氨酸(1 mg)，L-谷氮酸(0.25 mg)，苯基丙胺酸(0.5 mg)，聚山梨醇20 (0.1 mg)，氯化钠 (2.4 mg)，磷酸钠二碱无水 (4.9 mg)，磷酸钠单碱一水(1.3 mg)，和苏氨酸 (0.25 mg)，注射用水，USP。
每1 mL小瓶的 40,000 Units的阿法依泊汀-epbx含氯化钙二水化物(0.01 mg)，甘氨酸(7.5 mg)，异亮氨酸(1 mg)，亮氨酸 (1 mg)，L-谷氮酸(0.25 mg)，苯基丙胺酸(0.5 mg)，聚山梨醇20 (0.1 mg)，氯化钠(2.2 mg)，磷酸钠二碱无水(5.7 mg)，磷酸钠单碱一水(1.5 mg)，和苏氨酸(0.25 mg)，注射用水，USP.  
12 临床药理学
12.1 作用机制
阿法依泊汀产品刺激红细胞生成通过与内源性红细胞生成素相同机制。
12.2 药效动力学
开始的10天内阿法依泊汀产品增加网织红细胞计数，接着通过增加RBC计数，血红蛋白，和红细胞比积，通常在2至6周内。血红蛋白增加的速率患者间变化和是依赖于阿法依泊汀产品给予剂量。对在血液透析患者中贫血的纠正，在剂量超过300 Units/kg 3次每周没有观察到一个更大生物学反应。.
12.3 药代动力学
在有CKD成年和儿童患者，静脉给予阿法依泊汀范围从4至13小时后血浆红细胞生成素的消除半衰期(t1/2)。皮下给药后，Cmax在  5至24小时内被实现。在成年患者有血清肌酐高于3 mg/dL不用透析和那些维持用透析间t1/2是相似。药代动力学数据表明在成年患者高于或低于65岁中阿法依泊汀 t1/2无显著差别。
一项药代动力学研究比较150 Units/kg皮下每周3次与40,000 Units皮下每周给药方案被进行共4周在健康受试者(n = 12)和共 6周在贫血癌症患者(n = 32)接受疗程化疗。2种给药方案后血清红细胞生成素没有积蓄研究阶段期间，40,000 Units每周方案有一个较高Cmax (3- 至7-倍)，较长Tmax (2-至3-倍)，较高AUC0-168 h (2-至3-倍)的红细胞生成素和较低清除率 (CL) (50%)比150 Units/kg 3 次每周方案。在贫血癌症患者，平均t1/2为相似(40小时与范围16至 67小时)两种给药方案。在150 Units/kg 3次每周给药后，Tmax和CL的数值是相似(13.3 ± 12.4相比14.2 ± 6.7小时，和20.2 ± 15.9相比23.6 ± 9.5 mL/hr/kg)间周1 当患者是接受化疗(n = 14)和周3当患者不接受化疗(n = 4)。观察到差别40,000 Units 每周给药后有较长Tmax (38 ± 18小时)和较低CL (9.2 ± 4.7 mL/hr/kg)周1期间当患者是接受化疗(n = 18)与那些比较(分别22 ± 4.5小时，13.9 ± 7.6 mL/hr/kg)周3期间当患者不接受化疗(n = 7)，
在儿童患者阿法依泊汀的药代动力学图形表现相似与成年。
未曽在有HIV-感染患者中研究阿法依泊汀产品的药代动力学。
13 非临床毒理学  
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽评价阿法依泊汀产品的致癌性潜能。
阿法依泊汀不是致突变性或致畸变性在被测试条件下: 阿法依泊汀为阴性在体外细菌回复突变试验(Ames试验)，在体外哺乳动物细胞基因突变试验(嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶 [HGPRT]位点)，在一项体外染色体畸变试验在哺乳动物细胞，和在体内小鼠微核试验。
当交配前和期间静脉地给予雄性和雌性大鼠和至雌性植入的开始(至妊娠天7; 器官形成的开始给药停止)，阿法依泊汀的剂量100和500 Units/kg/day致轻微增加在植入前丢失，植入后丢失和减低活胎儿的发生率。不清楚是否这些效应反映一个药物影响子宫环境或对胚胎体[conceptus]。动物剂量水平100 Units/kg/day大约临床推荐开始剂量，依赖于患者的治疗适应症，但可能是较低于临床剂量在患者其剂量曽被调整。
14 临床研究
14.1患者有慢性肾疾病
用透析成年患者 患者有慢性肾疾病用透析: ESA对输注率的影响。在有CKD患者用透析的临床研究中，阿法依泊汀增加血红蛋白水平和减低对RBC输注需求。总体而言，接受阿法依泊汀共3月后多于95% 的患者为RBC输注无关。在临床研究在开始剂量50至150 Units/kg 每周3次，反应的成年患者有一个血红蛋白上升均数率如展示在表8中。
 
在13项临床研究涉及静脉给予至总共1010患者用透析有贫血被评价阿法依泊汀的的安全性和疗效。总体而言，多于90%的用阿法依泊汀治疗患者经受在血红蛋白浓度改善。在3个最大的这些临床研究，维持血红蛋白 10至12 g/dL间需要的中位维持剂量为大约75 Units/kg 3次每周。多于95%的患者是能够避免RBC输注。在最大的美国多中心研究，大约65%的患者接受剂量100 Units/kg 3次每周或更低维持他们的血红蛋白在大约11.7 g/dL。几乎10%的患者接受一个剂量25 Units/kg或更低，和大约10%接受一个剂量多于200 Units/kg 3次每周以维持他们的血红蛋白在这个水平。
在Normal红细胞比积研究，在较低组(10 g/dL)年输注率为51.5%和在较高血红蛋白组(14 g/dL) 32.4%。
其他ESA试验
在一项26-周，双盲，安慰剂-对照研究，118例患者用透析有一个平均血红蛋白大约7 g/dL被随机化至或阿法依泊汀或安慰剂。至研究的结束，平均血红蛋白增加至大约11 g/dL在阿法依泊汀-治疗患者和维持无变化在接受安慰剂患者。阿法依泊汀-治疗患者经历改善在运动耐受性和患者报告的身体功能在月2被维持研究自始至终。
一项多中心，单位-剂量研究还被进行在119患者接受腹膜透析患者自身皮下地给予阿法依泊汀。对阿法依泊汀的给予皮下地在一种方式相似于患者接受静脉给药。
儿童患者有CKD用透析
阿法依泊汀的安全性和疗效被研究在一项安慰剂-对照，随机化研究的113例有贫血儿童患者(血红蛋白 ≤ 9 g/dL)进行腹膜透析或血液透析。阿法依泊汀的初始剂量为50 Units/kg静脉地或皮下地3次每周。研究药物的剂量被滴定调整至实现或一个血红蛋白的10至12 g/dL或一个绝对增加在血红蛋白的2 g/dL超过基线。
在初始12周的结束时，一个统计地显著升高在均数血红蛋白(3.1 g/dL相比0.3 g/dL)被观察到仅在阿法依泊汀臂。儿童患者的比例实现一个血红蛋白的10 g/dL，或一个增加在血红蛋白的2 g/dL超过基线，在任何时间头12周期间为较高在阿法依泊汀臂(96%相比58%)。初始阿法依泊汀治疗的12周内，92.3%的儿童患者为RBC输注无关当与接受安慰剂65.4%比较。接受36周的阿法依泊汀患者中，血液透析患者接受一个较高中位维持剂量[167 Units/kg/week (n = 28)相比76 Units/kg/week (n = 36)]和需更长实现一个血红蛋白的10至12 g/dL (至反应中位时间69 天相比32 天)比患者进行腹膜透析。
成年患者有CKD不需要透析
四项临床研究被进行在患者有CKD 不用透析涉及181用阿法依泊汀治疗患者. 这些患者对阿法依泊汀治疗反应在一种方式相似于在用透析患者观察到。患者有 CKD不用透析 显示一个剂量-依赖和持续增加在血红蛋白当阿法依泊汀被给予被或静脉或皮下途径，有血红蛋白相似的升高率当阿法依泊汀被给予被任一途径给予。有慢性肾疾病不用透析患者: ESA对输注速率的影响。
在TREAT，一项随机化，双盲试验的4038患者有CKD和型2糖尿病不用透析，一项事后分析显示接受RBC输注的患者比例为较低在患者给予一个ESA目标一个血红蛋白的13 g/dL 与对照臂比较其中一个ESA被间歇地给予如血红蛋白浓度减低至低于9 g/dL(分别15%相比 25%)。在CHOIR，一项随机化开放研究的1432有CKD不用透析患者，阿法依泊汀的使用目标一个较高的(13.5 g/dL)相比较低的(11.3 g/dL)血红蛋白目标不减低RBC输注的使用。在每项试验，对心血管或终末期肾病既然局未发生获益。在每个试验中，ESA治疗的潜在获益被更差的心血管安全性结局抵消导致一个不顺利的获益-风险图形[见警告和注意事项(5.1)]。
ESA 对死亡率和其他严重心脏不良反应的影响
三项随机化结局试验(Normal 红细胞比积研究[NHS]，贫血用阿法依泊汀的纠正在慢性肾疾病[CHOIR]，和Darbepoetin alfa在2型糖尿病和CKD的试验[TREAT]曽被进行在患者有CKD用阿法依泊汀/darbepoetin alfa目标较高相比较低血红蛋白水平。通过这些试验被设计确定一个心血管或肾获益目标较高血红蛋白水平，在所有3项研究，患者随机化至较高血红蛋白目标经受坏心血管结局和显示无减低在进展至ESRD。在每项试验，ESA治疗的潜在获益被被坏心血管安全性结局抵消导致一个不顺利的获益-风险图形[见警告和注意事项(5.1)]。
14.2 齐多夫定-治疗患者有HIV-感染
阿法依泊汀的安全性和疗效被评价在4项安慰剂对照研究 纳入 297贫血患者(血红蛋白 < 10 g/dL)有HIV-感染接受同时用齐多夫定治疗。在患者的亚组(89/125阿法依泊汀和88/130安慰剂)有研究前内源性血清红细胞生成素水平≤ 500 mUnits/mL，阿法依泊汀减低均数累计单位数血输注的单位每患者大约40%当与安慰剂组比较。在基线时 需要RBC输注那些患者中，43%的用阿法依泊汀治疗患者相比较18%的安慰剂-治疗患者为RBC输注-无关治疗的第二和第三月期间。阿法依泊汀治疗还导致显著增加在血红蛋白与安慰剂比较。当检查结果按照每周齐多夫定的剂量接受治疗的月3期间，有一个统计上显著减低(p < 0.003)在RBC输注 需求在用阿法依泊汀治疗患者(n = 51)与安慰剂-治疗患者比较(n = 54)它的均数每周齐多夫定 剂量为≤ 4200 mg/week。大约17%的患者有内源性血清红细胞生成素水平 ≤ 500 mUnits/mL接受阿法依泊汀在剂量从100至200 Units/kg 3 次每周实现一个血红蛋白12.7 g/dL无给予 RBC输注或显著减低齐多夫定剂量。在研究前内源性血清红细胞生成素水平为> 500 mUnits/mL患者的亚组中，阿法依泊汀治疗不减低RBC输注要求或增加血红蛋白与相应反应在安慰剂-治疗患者比较。.
14.3有癌症患者用化疗
阿法依泊汀的安全性和疗效被评估在两项多中心，随机化(1:1)，安慰剂对照，双盲研究(研究 C1和研究C2)和一项合并分析的六项附加的随机化(1:1)，多中心，安慰剂-对照，双盲研究。所有研究被进行在患者有贫血由于同时地给予癌症化疗。研究C1纳入344例成年患者，研究 C2 纳入222 例儿童患者,，合并分析含131患者随机化至阿法依泊汀或安慰剂。在研究C1和C2中，疗效被显示被一个减低在患者的比例患者接受一个RBC输注，从周5至研究的结束，与末次-已知的RBC输注状态结转[carried forward]对患者终止治疗。在合并分析中，疗效被显示按一个 减低患者的比例接受一个RBC输注从周5至研究的结束在亚组患者正在保留用治疗共6或更多周。研究C1研究C1被进行在贫血患者(血红蛋白 < 11.5 g/dL对男性；< 10.5 g/dL对女性)有非-骨髓恶性病接受骨髓抑制性化疗。随机化被分层按恶性病类型(肺相乳腺相比其他)，同时放疗计划(是或否)，和基线血红蛋白(< 9 g/dL相比≥ 9 g/dL)；患者被随机化至阿法依泊汀 40,000 Units (n = 174)或安慰剂(n = 170) 作为一个每周皮下注射开始在化疗疗程的第一天。91%患者是白种人，44%为男性，和患者的中位年龄为66岁(范围: 20至88岁)。从研究前至周5撤出患者的比例为低于10%对安慰剂-治疗或红细胞生成素-治疗患者。按方案，末次可得到的血红蛋白值从患者被撤出被包括在疗效分析。在表9中显示疗效结果。

研究C2研究C2是在被进行在222患者有贫血，年龄5至18，接受化疗为治疗各种儿童恶性病进行。随机化被分层按癌症类型(实体肿瘤，何杰金氏病，急性淋巴细胞性白血病，相比非-何杰金氏淋巴瘤)；患者被随机化接受阿法依泊汀在600 Units/kg最大40,000 Units(n = 111)或安慰剂(n = 111)作为一个每周静脉注射。69%患者为白种人，55%为男性，和患者中位年龄为12岁(范围: 5至18岁)。2例(2%)的安慰剂-治疗患者和3 (3%) 的阿法依泊汀-治疗患者被撤出研究周5前。与安慰剂-治疗患者[69% (77/111)]比较，有较少RBC输注从周5至研究的结束在阿法依泊汀-治疗患者[51% (57/111)]。没有健康-相关生命质量改善的证据，包括对疲乏，能量，或力量在接受阿法依泊汀患者当与接受安慰剂比较。合并分析(三次每周给药)。6项相似设计研究的结果和随机化 131患者至阿法依泊汀或安慰剂被合并评估阿法依泊汀的安全性和疗效。患者被随机化接受阿法依泊汀在150 Units/kg (n = 63)或安慰剂(n = 68)，皮下地三次每周共12周在各研究。跨越所有研究，72患者被治疗与同时无顺铂-含化疗方案和59患者被治疗用同时顺铂-含化疗方案。12例患者(19%)在阿法依泊汀臂和10患者(15%)在安慰剂-臂被撤出周6前和被从疗效分析排除。
 14.4 手术患者的安全性和疗效
阿法依泊汀被评价在一项安慰剂-对照，双盲研究(S1)纳入计划的316患者对主要，选择性矫形的臀部或膝关节手术患者被期望需要 ≥ 2 单位血和患者是不能或愿意参加在一个自身血供血计划。患者被分层至3 组的1根据他们的治疗前血红蛋白[≤ 10 g/dL (n = 2)，> 10至≤ 13 g/dL (n = 96)，和> 13至 ≤ 15 g/dL (n = 218)]和然后随机地赋予接受300 Units/kg阿法依泊汀，100 Units/kg 阿法依泊汀，或安慰剂通过皮下注射共10 天手术前，在在手术天天，和共4 天手术后。所有患者接受口服铁和一个低剂量，手术后华法林[warfarin]方案治疗与阿法依泊汀300 Units/kg显著地(p = 0.024)减低同种异体的 RBC输注的风险在患者有一个治疗前血红蛋白> 10至 ≤ 13 g/dL；5/31 (16%)的用阿法依泊汀治疗患者300 Units/kg，6/26 (23%)的用阿法依泊汀治疗患者100 Units/kg，和13/29 (45%)的安慰剂-治疗患者被输注。阿法依泊汀(9% 300 Units/kg，6% 100 Units/kg)和安慰剂(13%)在> 13至≤ 15 g/dL 血红蛋白层间被输注患者数量无显著不同。在 ≤ 10 g/dL 组患者太少不能确定阿法依泊汀是否是有用在这个血红蛋白层。在> 10 至 ≤ 13 g/dL pre治疗前层，按 阿法依泊汀-治疗患者输注单位平均数(0.45 单元血对300 Units/kg，0.42 单元血对100 Units/kg)为低于均数被输注每安慰剂-治疗患者(1.14 units) (总体p = 0.028)。此外，均数血红蛋白，红细胞比积，和网织红细胞计数增加显著地手术前阶段期间在用阿法依泊汀治疗患者。阿法依泊汀还被评价在一项开放，平行组研究(S2)纳入145患者有治疗前血红蛋白水平≥ 10至< 13 g/dL患者被计划对重大矫形的臀部或膝关节手术和患者没有参加在一个自身计划。患者被随机地赋予接受 2个之一皮下给药方案阿法依泊汀(600 Units/kg每周一次共3周手术前和在手术天，或300 Units/kg 每天一次共10 天手术前，在手术天，和共 4 天手术后)。所有患者接受口服铁和适当药理学抗凝治疗。从治疗前至手术前，均数增加在血红蛋白在600 Units/kg每周组(1.44 g/dL)是大于在300 Units/kg每天组观察到。均数增加在绝对网织红细胞计数为相似在每周组(0.11 x 106/mm3)与每天组比较(0.17 x 106/mm3)。均数血红蛋白水平为相似对2 治疗组手术后阶段自始至终。在两治疗组观察到红细胞生成反应导致相似的RBC输注率[11/69 (16%)在600 Units/kg每周组和14/71 (20%)在300 Units/kg每天组]。被输注的单位均数每患者为大约0.3 单位在两治疗组。
16 如何供应/贮存和处置  
RETACRIT (阿法依泊汀-epbx)注射液是一个无菌，无防腐剂，透明，和无色溶液在单次-剂量小瓶可得到如下:
 
贮存在36°F至46°F (2°C至8°C)。不要冻结. 不要摇晃。、
不要使用已被摇晃或冻结RETACRIT。.
贮存RETACRIT小瓶在原始纸盒直至使用避光保护。
17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南和使用指导)。
告知患者:  
●增加死亡率，严重的心血管反应，血栓栓塞反应，中风，和肿瘤进展的风险[见警告和注意事项(5.1，5.2)]。
● 进行常规血压监视，坚持处方抗-高血压方案和遵循推荐的膳食限制。
● 对新发作神经学症状或癫痫频数中变化联系他们的卫生保健提供者。
●  对血红蛋白需要有常规实验室测试.
指导患者自身-给予以下RETACRIT:
● 以下为使用指导的重要性。
● 再用针头，注射器，或单次-剂量小瓶的未使用部分的危险。.
● 使用过注射器，针头，和未使用小瓶，和完整容器的适当遗弃。

Active Substance: epoetin zeta 
Common Name: epoetin zeta 
ATC Code: B03XA01
Marketing Authorisation Holder: Hospira UK Limited
Active Substance: epoetin zeta 
Status: Authorised
Authorisation Date: 2007-12-18
Therapeutic Area: Anemia Kidney Failure, Chronic Blood Transfusion, Autologous Cancer
Pharmacotherapeutic Group: Anti-anaemic preparations

· Treatment of symptomatic anaemia associated with chronic renal failure (CRF) in adult and paediatric patients:

o treatment of anaemia associated with chronic renal failure in adult and paediatric patients on haemodialysis and adult patients on peritoneal dialysis;

o treatment of severe anaemia of renal origin accompanied by clinical symptoms in adult patients with renal insufficiency not yet undergoing dialysis.

· Treatment of anaemia and reduction of transfusion requirements in adult patients receiving chemotherapy for solid tumours, malignant lymphoma or multiple myeloma, and at risk of transfusion as assessed by the patient's general status (e.g. cardiovascular status, pre-existing anaemia at the start of chemotherapy).

· Retacrit can be used to increase the yield of autologous blood from patients in a predonation programme. Its use in this indication must be balanced against the reported risk of thromboembolic events. Treatment should only be given to patients with moderate anaemia (no iron deficiency), if blood-saving procedures are not available or insufficient when the scheduled major elective surgery requires a large volume of blood (four or more units of blood for females or five or more units for males).

· Retacrit can be used to reduce exposure to allogeneic blood transfusions in adult non-iron-deficient patients prior to major elective orthopaedic surgery, having a high perceived risk for transfusion complications. Use should be restricted to patients with moderate anaemia (e.g. Hb 10-13 g/dl) who do not have an autologous predonation programme available and with expected moderate blood loss (900 to 1800 ml).

Retacrit is a solution for injection. It is available in prefilled syringes containing between 1,000 and 40,000 international units (IU) of the active substance, epoetin zeta.

Retacrit is a ‘biosimilar’ medicine. This means that Retacrit is similar to a biological medicine (the ‘reference medicine’) that is already authorised in the European Union (EU), and contains a similar active substance to the reference medicine. The reference medicine for Retacrit is Eprex / Erypo, which contains epoetin alfa. 

Retacrit is used in the following situations:

· to treat anaemia (low red-blood-cell counts) that is causing symptoms in patients with chronic renal failure (long-term, progressive decrease in the ability of the kidneys to work properly) or other kidney problems;

· to treat anaemia in adults receiving chemotherapy to treat certain types of cancer and to reduce the need for blood transfusions;

· to increase the amount of blood that patients with moderate anaemia can self-donate before surgery, so that their own blood can be given back to them during or after surgery.

· to reduce the need for blood transfusions in patients with moderate anaemia about to undergo major bone surgery (such as a hip or knee replacement).

The medicine can only be obtained with a prescription.

Treatment with Retacrit must be started under the supervision of doctors who have experience in the management of patients with the conditions that the medicine is used for.

For patients with kidney problems, Retacrit can be injected into a vein or under the skin. For patients receiving chemotherapy, it must be injected under the skin, and for patients about to undergo surgery, it must be injected into a vein. The dose, the frequency of injection and how long Retacrit is used for depend on why it is being used, and are adjusted according to the patient’s response. For patients with chronic renal failure or receiving chemotherapy, haemoglobin levels should remain within the recommended range (between 10 and 12 grams per decilitre in adults and between 9.5 and 11 g/dl in children). Haemoglobin is the protein in red blood cells that carries oxygen around the body. The lowest dose that provides adequate control of symptoms should be used.

The iron levels of all patients should be checked before treatment to make sure that they are not too low, and iron supplements should be used throughout treatment. Retacrit can be injected under the skin by the patient or their carer if they have been trained appropriately. For full details, see the package leaflet.

A hormone called erythropoietin stimulates the production of red blood cells from the bone marrow. Erythropoietin is produced by the kidneys. In patients receiving chemotherapy or with kidney problems, anaemia can be caused by a lack of erythropoietin, or by the body not responding enough to the erythropoietin it has naturally. In these cases, erythropoietin is used to replace the missing hormone or to increase red-blood-cell counts. Erythropoietin is also used before surgery to increase the number of red blood cells to help patients produce more blood for self-donation.

The active substance in Retacrit, epoetin zeta, is a copy of human erythropoietin and works in exactly the same way as the natural hormone to stimulate red blood cell production. It is produced by a method known as ‘recombinant DNA technology’: it is made by a cell that has received a gene (DNA), which makes it able to produce epoetin zeta.

Retacrit was studied to show that it is comparable with the reference medicine, Eprex / Erypo, in experimental models and in humans.

Retacrit, injected into a vein, was compared with the reference medicine in two main studies involving 922 patients who had anaemia associated with chronic renal failure requiring haemodialysis (a technique for removing waste products from the blood). The first study compared the effects of Retacrit with those of Eprex / Erypo in correcting red blood cell counts in 609 patients over 24 weeks. The second study compared the effects of Retacrit with those of Eprex / Erypo in maintaining red-blood-cell counts in 313 patients. All of the patients in the second study had been receiving treatment with Eprex / Erypo for at least three months before they were either switched to Retacrit or remained on Eprex / Erypo for 12 weeks. After that, the two groups switched to receiving the other medicine for a further 12 weeks. In both studies, the main measures of effectiveness were the levels of haemoglobin during treatment, as well as the dose of epoetin received.

The company also presented the results of two studies looking at the effects of Retacrit injected under the skin: one involved 261 cancer patients receiving chemotherapy, and the other compared Retacrit with Eprex / Erypo in 462 patients with anaemia caused by kidney problems.

Retacrit was as effective as Eprex / Erypo in correcting and maintaining red blood cell counts. In the correction study, haemoglobin levels were around 11.6 g/dl during the last four weeks of the study, having risen from around 8.0 g/dl before treatment. In the study of patients already being treated with an epoetin, haemoglobin levels were maintained at around 11.4 g/dl when the patients were receiving Retacrit and when they were receiving Eprex / Erypo. In both studies, the dose of epoetin received was similar with both medicines.

Retacrit was also effective when it was injected under the skin. The study in patients receiving chemotherapy showed that Retacrit brought about similar improvements in haemoglobin levels as those reported in the scientific literature for other epoetins. Retacrit was also as effective as the reference medicine in patients with kidney problems.

As with other medicines containing an epoetin, the most common side effect with Retacrit is an increase in blood pressure, which can sometimes lead to symptoms of encephalopathy (brain problems) such as sudden stabbing migraine-like headache and confusion. Retacrit can also lead to skin rash and influenza (flu)-like symptoms. For the full list of all side effects reported with Retacrit, see the package leaflet.

Retacrit should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to epoetin zeta or any of the other ingredients. It must not be used in patients who have developed pure red-cell aplasia (reduced or stopped red-blood-cell production) following treatment with any erythropoietin, patients with hypertension (high blood pressure) that is not controlled, patients about to undergo surgery who have severe cardiovascular (heart and blood vessel) problems including a recent heart attack or stroke, or patients who cannot receive medicines to prevent blood clots.

Retacrit must not be used prior to major bone surgery in patients who have a severe disease affecting their arteries or their blood vessels in the heart, neck or brain, including patients who have recently had a heart attack or stroke.

The CHMP concluded that, in accordance with EU requirements, Retacrit has been shown to have a comparable quality, safety and efficacy profile to Eprex / Erypo. Therefore, the CHMP’s view was that, as for Eprex / Erypo, the benefit outweighs the identified risks. The Committee recommended that Retacrit be given marketing authorisation.

The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU for Retacrit on 18 December 2007.

For more information about treatment with Retacrit, read the package leaflet (also part of the EPAR).

Source: European Medicines Agency