摘 要：今日，Gilead Sciences宣布美国FDA批准了其新药Biktarvy上市，作为每日一次的单片片剂疗法，治疗HIV-1感染。　　关于BiktarvyBik

2018-02-08 ，Gilead Sciences宣布美国FDA 批准了其新药 Biktarvy上市，作为每日一次的单片片剂疗法，治疗HIV-1感染。

 关于Biktarvy

Biktarvy由bictegravir（50mg）、emtricitabine（200mg）、与tenofovir alafenamide（25mg）三种成分组成。Biktarvy是一款全新的无助推（unboosted）整合酶链转移抑制剂（INSTI）。

这款新药的疗效与安全性在4项正在进行的3期临床试验 中得到了验证。试验1489和1490招募的是初治的HIV-1感染成人患者，而试验1844与1878则招募了病毒感染在病毒学上得到抑制的成人患者。这几项研究一同招募了2415名志愿者，涵盖不同的年龄与种族。综合这4项研究来看，Biktarvy抵达了非劣效性的主要临床终点。

 现在我们都是非常期待这款新药的到来，为HIV感染者带来更多的治疗选择。

 相关试验研究数据：

 在试验1489中，629名患者以1：1的比例分为两组，分别接受Biktarvy与abacavir/dolutegravir/lamivudine（600/50/300mg）的治疗。在48周后，这两组患者中，分别有92.4%和93.0%的患者达到了HIV-1 RNA小于每毫升50c的主要终点。而在试验1490中，645名患者接受的分别是Biktarvy与dolutegravir/FTC/TAF。同样，两组达到主要终点的比例接近，分别为89.4%与92.9%。

在试验1878中，577名在药物(http://www.chemdrug.com/)作用下，HIV-1 RNA已经小于每毫升50c的成人患者被1：1分为两组，一组继续现有的疗法，另一组则切换到Biktarvy的治疗。在48周后，两组中均有1.7%的患者其HIV-1 RNA回到不低于每毫升50c的水平；而根据FDA的算法，分别有92.1%（Biktarvy组）与88.9%（现有疗法组）的患者保持了HIV-1 RNA小于每毫升50c。这些结果表明了Biktarvy的非劣效性。试验1844的结果将在今年晚些时候的科学会议 上公开。

安全性

这些研究表明，Bictarvy一般安全，耐受性好。最常见的不良事件是头痛和腹泻。因为它含有TAF而不是替诺福韦（TDF），Biktarvy 不太可能导致骨质流失或肾脏问题。尽管如此，应在开始Biktarvy之前进行肾功能检测并定期监测。据Gilead介绍，对于估计肌酸酐清除率为30ml/min或更高的人群，调整Biktarvy的剂量是必要的，这是中度慢性肾病的临界值。在四项试验中，没有受试者发生近端肾小管病变或范可尼综合征，也没有人因肾脏相关副作用而停止治疗。此外，正如DTG的研究数据，在研究中使用Biktarvy的患者也没有任何一名出现耐药。

BIKTARVY使用说明书
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用BIKTARVY需所有资料。请参阅BIKTARVY完整处方资料。
BIKTARVY®(bictegravir，恩曲他滨，和泰诺福韦[tenofovir]alafenamide)片，为口服使用
美国初次批准: 2018

适应证和用途
BIKTARVY是一种bictegravir(BIC)，一种人免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)整合酶的链转移抑制剂(INSTI)，和恩曲他滨[emtricitabine](FTC)和泰诺福韦alafenamide(TAF)，两者都是HIV-1核苷酸类似物逆转录酶抑制剂(NRTIs)的三-药组合，或取代当前抗逆转录病毒方案在患者是病毒学上被遏制的(HIV-1 RNA低于50拷贝每mL)用一个稳定的抗逆转录病毒方案共至少3个月与无治疗失败史和无已知取代伴随对BIKTARVY的个体组分抗性和被适用于作为一个完全方案为无抗逆转录病毒治疗史成年中。(1)
剂量和给药方法
测试:
BIKTARVY测试对乙型肝炎病毒感染前或当开始时。BIKTARVY前或开始时，和治疗期间，当临床上适用在所有患者中评估血清肌酐，估算肌酐清除率，尿糖，和尿蛋白。在有慢性肾病患者中，也评估血清磷。(2.1)
推荐剂量: 一片服用每天1次有或无食物。(2.2)
肾受损：在有估算的肌酐清除率低于30 mL每分钟患者中不推荐BIKTARVY。(2.3)
肝受损：在有严重肝受损患者中不推荐BIKTARVY。.(2.4)
剂型和规格
片: 50 mg的bictegravir(等同于52.5 mg的bictegravir钠)，200 mg的恩曲他滨，和25 mg泰诺福韦alafenamide(等同于28 mg泰诺福韦alafenamide富马酸盐)。(3)
禁忌症
BIKTARVY与下列两药禁忌共同给予：多非利特[dofetilide]和利福平[rifampin]。(4)
警告和注意事项
免疫重建综合证：可能需要进一步评价和治疗。(5.3)
肾受损的发作或变坏：所有患者，当开始和治疗期间当临床上适宜时评估血清肌酐，估算肌酐清除率。糖和尿蛋白。在有慢性肾病患者中还评估血清磷。(5.4)
乳酸酸中毒/严重肝肿大有脂肪变性：在患者发生症状或实验室发现提示乳酸酸中毒或显著的肝毒性时终止治疗。(5.5)
不良反应
最常见不良反应(发生率大于或等于5%，所有级别)为腹泻，恶心，和头痛。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Gilead Sciences，Inc.电话1-800-GILEAD-5或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
药物相互作用
因为BIKTARVY是一个完整方案，不推荐为HIV-1感染与其他抗逆转录病毒药物共同给药。(7.1)
对重要药物相互作用在治疗前和期间咨询完整处方资料。.(4，5.2，7，12.3)
在特殊人群中使用
哺乳：有HIV感染妇女应被指导不要哺乳由于传播HIV的潜能。(8.2)
完整处方资料

1 适应证和用途
BIKTARVY 是适用作为一个完整方案为在没有抗逆转录病毒治疗史是病毒学上被遏制的成年患者(HIV-1 RNA低于50拷贝每mL)，用一个稳定抗逆转录病毒方案共至少3个月与无治疗失败史和无已知的伴随对BIKTARVY的个体组分抗性取代或替代当前抗逆转录病毒方案，为人免疫缺陷病毒型1(HIV-1)感染的治疗。
2 剂量和给药方法
2.1当用BIKTARVY开始和治疗期间测试
当BIKTARVY 开始前或当时，测试患者对乙型肝炎病毒感染[见警告和注意事项(5.1)]。
开始BIKTARVY 前或当时，和用BIKTARVY治疗期间，在所有患者中评估血清肌酐，估算肌酐清除率，尿糖和尿蛋白当临床上适宜。 在有慢性肾病患者中，还评估血清磷[见警告和注意事项(5.4)]。
2.2 BIKTARVY推荐剂量
为一个三药固定剂量组合产品含50 mg的bictegravir(BIC)，200 mg恩曲他滨(FTC)，和25 mg泰诺福韦alafenamide(TAF)。BIKTARVY的推荐剂量为 一片口服服用每天1次有或无食物[见临床药理学(12.3)]。
2.3 在有严重肾受损患者中不推荐
在有估算的肌酐清除率低于30 mL每分钟患者中不推荐BIKTARVY[见在特殊人群中使用(8.6)]。
2.4 在患者有严重肝受损中不推荐
有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者不推荐BIKTARVY [见在特殊人群中使用(8.7)和临床药理学(12.3)].
3 剂型和规格
每片BIKTARVY含50 mg的bictegravir(BIC)(等同于52.5 mg的bictegravir钠)，200 mg恩曲他滨(FTC)，和25 mg泰诺福韦alafenamide(TAF)(等同于28 mg泰诺福韦alafenamide富马酸盐)。该片为紫棕色，胶囊形，膜-包衣，和在一侧凹陷有“GSI”和其他侧上“9883”。
4 禁忌症
● BIKTARVY 与：多非利特由于对增加多非利特血浆浓度和伴随严重和/或危及生命事件潜能 [见药物相互作用(7.5)]。
● 利福平由于减低BICTEGRAVIR(BIC)血浆浓度，它可能导致丧失治疗效应和对BIKTARVY抗性的发生被禁忌共同给药[见药物相互作用(7.5)].
5 警告和注意事项
5.1 乙型肝炎与HIV-1和HBV共感染患者中乙型肝炎的严重急性加重
有HIV- 1患者在抗逆转录病毒治疗前或开始时应被测试对慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的存在[见剂量和给药方法(2.1)]。
有 HIV-1和HBV共感染患者中和已终止含FTC和/或泰诺福韦disoproxil富马酸盐(TDF)产品，曽报道乙型肝炎的严重急性加重(如，肝脏失代偿和肝衰竭)，在共感染患者和可能用BIKTARVY 的终止。有HIV-1和HBV共感染患者终止BIKTARVY应被严密地监视临床和实验室两者随访共至少几个月在停止治疗后。如适宜，抗乙型肝炎治疗可能被允许，尤其是在患者有晚期肝病或硬化，因为治疗后肝炎的加重可能导致肝失代偿和肝衰竭。
5.2 由于药物相互作用不良反应或丧失病毒学反应的风险
BIKTARVY与某些其他药物的共同使用可能导致已知或潜在地显著药物相互作用，其中有些可能导致[见禁忌症(4)和药物相互作用(7.5)]:  
● 丧失BIKTARV的治疗效应，和抗性发生的可能性。  
● 来自同时药物更大暴露临床上显著不良反应可能性。
对预防或处置这些可能性步骤和已知显著药物相互作用见表3，包括给药推荐。考虑对BIKTARVY治疗前和期间BIKTARVY药物相互作用潜能；复习BIKTARVY治疗期间同时药物；和监视伴随同时药物不良反应。
5.3 免疫重建综合证
组合抗逆转录病毒治疗患者中曽报道免疫重建综合证。组合抗逆转录病毒治疗的初始期时，患者的免疫系统反应可能发生一种对懒散[indolent]或残留机遇性感染炎症反应[例如Mycobacterium avium感染，巨细胞病毒[cytomegalovirus]，杰氏肺囊虫肺炎[Pneumocystis jirovecii pneumonia(PCP)]，或结核]，它们可能需要进一步评价和治疗。
自身免疫疾病(例如巴塞多化甲状腺肿[Graves’ disease]，多发性肌炎，和Guillain-Barré 综合证)也曽被报道发生在免疫重建的情况中；发作时间是更变异的，和可能发生在治疗开始后许多月后。
5.4 肾受损的发作或变坏
肾受损，包括急性肾衰竭的病例和Fanconi综合证(肾小管损伤有严重低磷血症)，曽被报道随泰诺福韦前药的使用在动物毒理学研究和任氏岩两者。在BIKTARVY的临床试验中，没有Fanconi 综合证或近端肾小管病变(PRT)病例。在 BIKTARVY的临床试验中在受试者无抗逆转录病毒治疗史有eGFRs大于30 mL每分钟，和在病毒学上被遏制受试者转至BIKTARVY有eGFRs大于50 mL每分钟，肾严重不良事件被遇到在低于1%的受试者用BIKTARVY治疗至周48[见不良反应(6.1)]。在有估算的肌酐清除率低于30 mL每分钟患者不推荐BIKTARVY。
患者服用泰诺福韦前药患者有受损的肾功能和那些患者服用肾毒性药物包括非-甾体抗-炎药是处于发生肾-相关不良反应增加风险。
开始BIKTARVY前或当时，和用BIKTARVY治疗期间，在所有患者中评估血清肌酐，估算肌酐清除率，尿糖和尿蛋白当临床上适宜。在有慢性肾病患者中，还评估血清磷。终止BIKTARVY在患者发生临床上显著减低在肾功能或开始BIKTARVY的Fanconi 综合证的证据。
5.5 乳酸酸中毒/严重肝肿大有脂肪变性
乳酸酸中毒和严重肝肿大与脂肪变性，包括致命病例，曽报道随核苷类似物的使用，包括恩曲他滨，BIKTARVY的一个组分和泰诺福韦DF，泰诺福韦的另一个前药，单独或与其他抗逆转录药物组合。用BIKTARVY治疗应被暂停在任何患者发生临床或实验室发现提示乳酸酸中毒或显著肝毒性(其中可能包括肝脏肿大和脂肪变性即使缺乏明显转氨酶升高)。
6 不良反应
在说明书的其他节中讨论以下不良反应:
● 乙型肝炎的严重急性加重[见警告和注意事项(5.1)].
● 免疫重建综合证[见警告和注意事项(5.3)].
● 肾受损的发作或变坏[见警告和注意事项(5.4)].
● 乳酸酸中毒/严重肝肿大有脂肪变性[见警告和注意事项(5.5)].
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映在一般患者群观察到的发生率。
无抗逆转录病毒治疗史成年中临床试验 BIKTARVY的主要安全性评估是基于周48数据来自两项随机化，双盲，阳性-对照试验，试验1489和试验1490，纳入1274例HIV-1感染的成年受试者与无抗逆转录病毒治疗史。总共634例受试者接受一片BIKTARVY 每天1次[见临床研究(14.2)]。被报道最常见不良反应(所有级别)在至少5%受试者在BIKTARVY组在或试验1489或试验1490 为腹泻，恶心，和头痛。由于不良事件，不管严重程度，终止用治疗BIKTARVY，阿巴卡韦[abacavir][ABC]/dolutegravir[DTG]/ 拉米夫定[lamivudine][3TC])，或DTG + FTC/TAF，受试者的比例分别为1%，1%，和<1%。表1显示在BIKTARVY组中不良反应(所有级别)大于或等于2%组的频数。.

在试验1489和1490给予BIKTARVY受试者发生低于2%另外的不良反应(所有级别)包括呕吐，胃肠胀气，消化不良，腹痛，皮疹，和抑郁。自杀观念，自杀企图，和抑郁自杀发生在<1%给予BIKTARVY 受试者；所有事件是严重和主要地发生在受试者预先存在抑郁史，以前自杀企图或精神疾病。不良事件多数(87%)伴随BIKTARVY为级别1。临床试验在病毒学上被遏制的成年。在病毒学上-被遏制的成年中BIKTARVY的安全性是根据282例受试者周48数据来自在一项随机化，双盲，阳性-对照试验(试验1844) 其中病毒学上-被遏制的受试者被转自或DTG + ABC/3TC或ABC/DTG/3TC至BIKTARVY；和周48数据来自290例受试者在一项开放，阳性-对照试验其中病毒学上-被遏制的受试者被转自一项含atazanavir(ATV)方案(给予cobicistat或利托那韦[ritonavir])或地瑞那韦[darunavir](DRV)(给予与cobicistat或利托那韦)加或FTC/TDF或ABC/3TC，至BIKTARVY(试验1878)。总之，被遏制的成年受试者在试验1844和1878病毒学安全性图形与无抗逆转录病毒治疗史受试者相似[见临床研究(14.3)]。
实验室异常在表2中展示在试验1489和1490在至少2%受试者接受BIKTARVY发生的实验室异常(级别3–4)的频数。

血清肌酐中变化: BICTEGRAVIR(BIC)曽被显示增加血清肌酐由于小管肌酐分泌的抑制作用，肾小球功能无影响[见临床药理学(12.2)]。血清肌酐增加发生在治疗的周4和保持稳定至周48。在试验1489和1490，在BIKTARVY组从基线至周48组增加的血清肌酐中位数(Q1，Q3)至0.10(0.03，0.17) mg/dL和接受ABC/DTG/3TC，或DTG + FTC/TAF与比较组相似。在 BIKTARVY至周48临床试验，没有由于肾不良事件终止。
胆红素中变化: 在试验1489和1490中，在12%的给予BIKTARVY至周48的受试者观察到总胆红素增加。增加为主要地级别1(1.0至1.5 x ULN)(9%)和级别2(1.5至2.5 x ULN)(3%).  在ABC/DTG/3TC，和DTG + FTC/TAF 组胆红素增加级别分别为4%和6%。增加为主要地级别1(3% ABC/DTG/3TC和 5% DTG + FTC/TAF)或级别2(1% ABC/DTG/3TC和1% DTG + FTC/TAF)。在BIKTARVY 临床研究中至周48没有由于肝不良事件终止。  
7 药物相互作用  
7.1 其他抗逆转录病毒药物
因为BIKTARVY是一个完整方案，不推荐与其他抗逆转录病毒药物共同给药为HIV-1感染的治疗[见适应证和用途(1)]。没有提供关于与其他抗逆转录病毒药物潜在的药物-药物相互作用综合信息因为不知道同时HIV-1 抗逆转录病毒治疗的安全性和疗效。
7.2 对BIKTARVY 影响其他药物的潜能
在体外，BICTEGRAVIR(BIC)抑制有机阳离子转运蛋白2(OCT2)和多药和毒素排出转运蛋白1(MATE1)。BIKTARVY与OCT2和MATE1(如，多非利特)底物药物的共同给药可能增加它们的血浆浓度(见表3)。
7.3 其他药物对BIKTARVY的一个或更多更多组分的潜在影响
BIC为CYP3A和UGT1A1的底物。一个药物是CYP3A的强诱导剂和还是UGT1A1的诱导剂可能实质地减低BIC的血浆浓度 它可嫩导致BIKTARVY治疗疗效的丧失和抗性的发生[见临床药理学(12.3)]。BIKTARVY 与CYP3A强抑制剂和也是UGT1A1抑制剂药物的使用可能显著地增加BIC血浆浓度(见表3)。TAF是一种P-糖蛋白(P-gp)底物和乳癌抗性蛋白(BCRP)。药物抑制P-gp和BCRP的共同给药可能增加TAF吸收和血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。诱导 P-gp活性药物的共同给药被期望减低TAF的吸收，导致减低TAF血浆浓度，它可能导致BIKTARVY治疗效应的丧失和抗性的发生(见表3)。
7.4 药物影响肾功能
因为FTC和泰诺福韦是主要地被肾排泄通过肾小球过滤和主动肾小管分泌的组合，BIKTARVY与减低肾功能药物或完成对主动小管分泌的共同给药可能增加FTC，泰诺福韦，和其他肾消除药物的浓度和这可能增加不良反应的风险。通过肾小管主动分泌药物的有些实例包括，但不限于，无环鸟苷[acyclovir]，西多福韦[cidofovir]，更昔洛韦[ganciclovir]，伐昔洛韦[valacyclovir]，缬更昔洛韦[valganciclovir]，氨基糖苷类(如，庆大霉素)，和高剂量或多次NSAIDs[见警告和注意事项(5.4)]。
7.5 已确定的和潜在地显著药物相互作用
表3 提供已确定或潜在地临床上显著药物相互作用与推荐预防或处置战略的清单。描述的药物相互作用是根据进行的研究用或BIKTARVY，BIKTARVY的组分(BIC，FTC，和TAF)作为个体药剂，或是与BIKTARVY可能发生药物相互作用[见禁忌症(4)，警告和注意事项(5.2)，和临床药理学(12.3)].

7.6 药物无与BIKTARVY临床上显著相互作用  
根据用BIKTARVY或BIKTARVY的组分进行药物相互作用研究，无临床意义药物相互作用曽被观察到当 BIKTARVY 是与以下药物组合: 炔雌醇，ledipasvir/索菲布韦[sofosbuvir]，米达唑仑[midazolam]，诺孕酯[norgestimate]，舍曲林[sertraline]，索菲布韦，索菲布韦/velpatasvir，和索菲布韦/velpatasvir/voxilaprevir。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠暴露注册
有一个妊娠暴露注册监视妊娠结局在妇女妊娠期间暴露于BIKTARVY。卫生保健提供者被鼓励通过电话妊娠注册(APR)电话1-800-2584263逆转录病毒注册患者。
风险总结
对妊娠期间使用BIKTARVY 告知一个药物关联出生缺陷和流产人数据不够充分。尚未评价妇女在妊娠期间Bictegravir(BIC)和泰诺福韦[alafenamide(TAF)]使用；但是，曽在有限数量妇女评价妊娠期间恩曲他滨(FTC)使用被报告至 APR显示重大出生缺陷，对FTC与在美国在美国阿特兰大都市先天性缺陷的方案(MACDP)的参比人群中重大出生缺陷背景率2.7%比较，显示重大出生缺陷的总体风险无差别(见数据)。在APR中未报道流产率。在美国一般人群临床上认可妊娠中在估算的背景率为15-20%。APR的方法学限制包括包括MACDP的使用作为外部比较组。MACDP人群不是疾病-特异性，评价妇女和婴儿来自一个限定的地理区域，和不包括对出生发生在低于20 周妊娠的结局。在动物生殖研究中，用BIKTARVY的组分的暴露是未观察到不良发育结局的证据，是或无母体毒性(兔)或(大鼠和小鼠)大于人在推荐人剂量(RHD) (见数据)。器官形成期间，对BIC全身暴露(AUC)为约36(大鼠)和0.6倍(兔)，对FTC为约60(小鼠)和108 倍(兔)，而对TAF为约2(大鼠)和78 倍(兔)于BIKTARVY在RHD时的暴露。在大鼠围产期[pre/postnatal]发育研究，母体全身暴露(AUC)为30 倍(BIC)，60倍(FTC)，和19倍(TDF)于各组分在人中RHD时的暴露。
数据
人数据
恩曲他滨: 根据对APR前瞻性报告对妊娠期间含FTC方案3,406 暴露导致活出生(包括2,326暴露于第一个三个月和1,080暴露于在第二/第三-三个月)，FTC和与在MACDP的美国参比人群的背景出生缺陷率2.7%比较总体出生缺陷间无差别。在活出生中出生缺陷的患病率与第一个三个月暴露至含-FTC方案为2.3%(95% CI: 1.7%至3.0%)和2.0%(95% CI: 1.3%至3.1%)与第二个/第三个三个月暴露至含-FTC方案。
动物数据
Bictegravir: BIC被口服给予妊娠大鼠(5，30，或300 mg/kg/day)和兔(100，300，或1000 mg/kg/day)分别在妊娠天7至17，和7至19。大鼠和兔在BIC暴露(AUC至约36(大鼠)和0.6(兔)倍暴露在BIKTARVY人在RHD 时未观察到不良胚胎-胎儿效应。 自发性流产，增加的临床体征[粪便变化，细长身体，和触觉冰冷]，和体重减轻被观察到在一个母体毒性剂量在兔中(1000 mg/kg/day; 约1.4倍较高于人在RHD暴露)。在一项围产期[pre/postnatal]发育研究，口服给予BIC至妊娠大鼠(至300 mg/kg/day)从妊娠天6至哺乳/产后天24。无显著不良效应被观察到。在被暴露子代每天从出生前(在子宫内) 至哺乳在母体和幼畜暴露(AUC)分别约30和11被较高于人在RHD时暴露。
恩曲他滨: FTC被口服给予妊娠小鼠(250，500，或1000 mg/kg/day)和兔(100，300，或1000 mg/kg/day) 至器官形成期(分别在妊娠天6至15，和7至19)。在用RHD，在用RHD进行胚胎-胎儿毒性研究未观察到显著毒理学效应。
在一项围产期发育研究用FTC，小鼠被给予剂量至1000 mg/kg/day；子代暴露于每天从出生前(子宫内)至性成熟在每天暴露(AUC)约60倍较高于人在RHD 时暴露未观察到直接地与药物相关显著不良效应。
泰诺福韦[alafenamide]: TAF被口服地给予至妊娠大鼠(25，100，或250 mg/kg/day)和兔(10，30，或100 mg/kg/day)至奇怪形成期(分别在妊娠天6至17，和7至 20)。在大鼠和兔在TAF 暴露约2(大鼠)和78(兔)倍较高于BIKTARVY在人中在推荐的每天剂量暴露未观察到胚胎胎儿不良效应。TAF被迅速地转化为泰诺福韦；在大鼠和兔中观察的泰诺福韦暴露为55(大鼠)和86(兔)倍较高于人在RHD时泰诺福韦暴露。因为 TAF被迅速地转化为泰诺福韦和在大鼠和小鼠被观察到TAF给药后与TDF给药比较观察到较低泰诺福韦暴露，一项大鼠产前/后仅用TDF进行的发育研究。剂量至600 mg/kg/day被给药至哺乳；在子代在妊娠天7[和哺乳天20]在泰诺福韦暴露约12 [19]倍较高于人BIKTARVY在RHD时暴露未观察到不良效应。
8.2 哺乳
风险总结
疾病控制和预防中心建议在美国HIV-1-感染的母亲不要哺乳喂养他们的婴儿以避免产后新生儿传播HIV-1感染风险。不知道BIKTARVY或BIKTARVY 的所有组分是否存在于人乳汁，影响人乳汁产生，或对哺乳喂养婴儿有影响。根据已发表数据，FTC曽被显示存在于人哺乳乳汁。在哺乳大鼠幼畜血浆中被检出BIC可能是由于在乳汁中BIC的存在，而泰诺福韦曽被显示存在于TDF给药后哺乳大鼠和恒河的乳汁(见数据)。不知道TAF是否存在动物乳汁。因为对1) HIV传播(IV-阴性婴儿); 2) 发生病毒抗性(在HIV-阳性婴儿);和3)在哺乳喂养婴儿不良反应相似与成年所见的潜能，指导母亲不要哺乳喂养如她们正在接受BIKTARVY。
数据
动物数据
Bictegravir: BIC被检出在哺乳大鼠幼畜的血浆中在围产期[pre/postnatal]发育研究(产后[post-natal]天10)，可能由于BIC在乳汁中的存在。泰诺福韦alafenamide: 在大鼠和猴研究曽证实泰诺福韦被分泌在乳汁中。口服TDF后泰诺福韦被排泄至哺乳大鼠的乳汁(至600 mg/kg/day)在至约24%的中位血浆浓度在最高给药动物在哺乳天11。在一个单次皮下泰诺福韦(30 mg/kg)剂量，泰诺福韦被排泄至哺乳猴乳汁在浓度至约4%血浆浓度，导致暴露(AUC)血浆暴露约20%。
8.4 儿童使用
尚未在低于18岁低于18岁儿童患者中确定BIKTARVY的安全性和有效性。
8.5 老年使用
BIKTARVY的临床试验未包括充分数量年龄65和以上受试者以确定他们是否反应不同于较年轻受试者.
8.6 肾受损
不推荐BIKTARVY在有严重肾受损患者(估算的肌酐清除率(CLcr)低于30 mL/min，通过Cockcroft-Gault(CG)估算。有CLcr 大于或等于30 mL/min患者推荐无BIKTARVY剂量调整[见剂量和给药方法(2.3)]。
8.7 肝受损
推荐在患者有轻度(Child-Pugh类别A)或中度(Child-Pugh类别B)肝受损BIKTARVY无剂量调整。在有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者未曽研究BIKTARVY。所以，不推荐在有严重肝受损患者中使用BIKTARVY [见剂量和给药方法(2.4)和临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
在患者中无BIKTARVY的药物过量可得到的数据。如发生药物过量，监视患者为毒性的证据。用BIKTARVY药物过量的治疗由一般支持措施组成包括生命指征以及患者临床状态的观察。在FTC给药开始1.5小时内历时一个3-小时透析阶段的血液透析治疗去除约30%的FTC剂量(血流速率400 mL/min和一个透析液流速600 mL/min)。不知道FTC是否可能被腹膜内透析去除。泰诺福韦有效地通过血液透析去除有提取系数约54%.
11 一般描述
BIKTARVY(bictegravir，恩曲他滨，和泰诺福韦alafenamide)是固定剂量组合片含bictegravir(BIC)，恩曲他滨(FTC)，和泰诺福韦alafenamide(TAF)为口服给药。  
● BICTEGRAVIR(BIC)是一种整合酶的链转移抑制剂(INSTI).
● FTC，一种合成胞嘧啶的核苷类似物，是一种HIV核苷类似物逆转录酶抑制剂(HIV NRTI).  
● TAF，一种HIV NRTI，在体内转化为泰诺福韦，一种腺苷5′-单磷酸环一磷酸腺苷无环核苷膦酸(核苷酸)类似物。每片含50 mg的BIC(等同于52.5 mg的bictegravir钠)， 200 mg的FTC，和25 mg的TAF(等同于28 mg诺福韦alafenamide富马酸盐)和以下无活性成分: 交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，和 微晶纤维素。片为膜-包衣有包膜物料含氧化铁黑，氧化铁红，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石，和二氧化钛。
Bictegravir: Bictegravir钠的化学名为 2,5-Methanopyrido[1’,2’:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide，2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-8-hydroxy-7,9-dioxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-，sodium salt(1:1)，(2R,5S,13aR)-. Bictegravir钠有分子式C21H17F3N3NaO5和分子量471.4和有以下结构式:
 
Bictegravir钠是一种米色至黄色固体有一个物料溶解度0.1 mg/mL在水中在 20 °C含氧化铁黑，氧化铁红，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石，和二氧化钛。.
恩曲他滨: FTC的化学名为4-amino-5-fluoro-1-(2R-hydroxymethyl-1,3oxathiolan-5S-yl)-(1H)-pyrimidin-2-one.。FTC为一个胞嘧啶核苷硫类似物(-)对映体，它不同于其他胞嘧啶核苷类似物在它有3位有一个氟。 FTC有一个分子式C8H10FN3O3S和一个分子量247.2和有以下结构式

FTC是白色至米色粉有溶解度约112 mg/mL在水中在25 °C。
泰诺福韦alafenamide: 泰诺福韦alafenamide富马酸盐药物物质的化学名为L-alanine，N-[(S)-[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1methylethoxy]methyl]phenoxyphosphinyl]-，1-methylethyl ester，(2E)-2-butenedioate(2:1).
泰诺福韦 alafenamide富马酸盐有一个经验式C21H29O5N6P•½(C4H4O4)和一个相对分子质量 534.5和有以下结构式
 
泰诺福韦 alafenamide富马酸盐是白色至米色或棕黄色粉有溶解度4.7 mg/mL在水中在20 °C。
12 临床药理学
12.1 作用机制
BIKTARVY是一种固定剂量的抗逆转录病毒药物bictegravir(BIC)，恩曲他滨(FTC)，和泰诺福韦alafenamide(TAF)的组方[见微生物学(12.4)].
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在一项彻底QT/QTc试验在48例健康受试者，BIC在剂量1.5和6倍推荐剂量不影响QT/QTc间期和不延长PR间期。在一项彻底QT/QTc试验在48例健康受试者，TAF在推荐剂量或在一个剂量5 倍推荐剂量，不影响QT/QTc间期和不延长PR间期。不知道FTC对QT间期的影响。
对血清肌酐影响
健康受试者接受BIC 75 mg(1.5倍被批准的推荐剂量)每天1次与食物共14天，血清中肌酐与安慰剂比较从基线均数变化为0.1 mg/dL在天7和14。BIC对估算的肌酐清除率或真实肾小球滤过率(通过探针药物，iohexol清除率测定)没有有意义影响。
12.3 药代动力学
在表4提供BIKTARVY组分的药代动力学(PK)性质。表5提供BIKTARVY 组分多次给药 PK参数(根据群体药代动力学分析)的参数。
 

特殊人群
有肾受损患者
受试者有严重肾受损(CLcr 15至29 mL每分钟通过Cockcroft-Gault方法估算)和健康受试者间BIC，TAF，或其代谢物泰诺福韦未观察到在药代动力学临床上相关差别。
有肝受损患者
Bictegravir: 在受试者有中度(Child-Pugh类别B)肝受损未观察到BIC的药代动力学临床上相关变化。
恩曲他滨：在肝受损有受试者尚未研究FTC的药代动力学；但是，FTC是不显著地被肝酶代谢，所以肝受损的影响应被限制。
泰诺福韦Alafenamide: 未观察到临床上相关变化在TAF或其代谢物泰诺福韦的药代动力学未观察到在有轻度或中度(Child-Pugh类别A和B)肝受损受试者[见在特殊人群中使用(8.7)]。
乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒共感染
在有乙型和/或丙型肝炎病毒共感染受试者中尚未曽评价BIC，FTC，和TAF的药代动力学。  
老年患者
在老年人(65岁和以上)尚未完全评价BIC，FTC，和TAF的药代动力学。HIV感染受试者群体药代动力学分析。BIKTARVY的3期试验显示年龄对BIC和TAF暴露没有一个临床上相关影响至年龄74岁[见在特殊人群中使用(8.5)].
种族和性别
根据性别或种族未观察到BIC，FTC，和TAF的药代动力学临床上相关变化。
药物相互作用研究
因为BIKTARVY对HIV-1感染的治疗是一个完整方案，未提供关于潜在药物-药物相互作用与其他抗逆转录病毒药物综合信息。
BIC是CYP3A和UGT1A1的底物。BIC是OCT2和MATE1的一种抑制剂。在临床上相关浓度，BIC不是肝转运蛋白OATP1B1，OATP1B3，OCT1，BSEP，肾转运蛋白OAT1和OAT3，或CYP(包括CYP3A)或UGT1A1酶的抑制剂。
TAF 是P-gp和BCRP的一种底物。
在临床上相关浓度，TAF不是药物转运蛋白P-gp，BCRP，肝转运蛋白OATP1B1，OATP1B3，OCT1，BSEP，肾转运蛋白OAT1，OAT3，OCT2，MATE1，或CYP(包括CYP3A)或UGT1A1酶的一种抑制剂。
用BIKTARVY或它的组分进行药物相互作用研究。表 6和7总结其他药物分别对BIC和TAF的效应。表 8总结BIKTARVY或它的组分对其他药物的药代动力学影响。    
其他药物对BIKTARVY组分的影响


BIKTARVY组分对其他药物的影响 

12.4 微生物学
作用机制
Bictegravir: HIV-1 整合酶的BIC抑制链转移活性(整合酶链转移抑制剂; INSTI)，一种对整合酶阻止线性HIV-1 DNA至宿主基因组的整合作用病毒复制抑制作用所需阻断HIV-1原病毒[provirus]的形成的HIV-1 编码酶和病毒的传送。恩曲他滨: FTC，一种合成的胞嘧啶核苷类似物，被细胞酶磷酸化形成恩曲他滨 5'-三磷酸。恩曲他滨 5'-三磷酸抑制通过与天然底物底物脱氧胞嘧啶核苷5'-三磷酸竞争和通过正在掺入至 新生的病毒DNA它导致链终断HIV-1逆转录酶的活性。恩曲他滨5′-三磷酸是一种哺乳动物DNA 聚合酶α，β，Ɛ的弱抑制剂，和线粒体DNA聚合酶γ。
泰诺福韦 Alafenamide: TAF是一种泰诺福韦(2′-脱氧腺苷环一磷酸腺苷类似物)的磷酰胺酶前药。血浆暴露至TAF允许穿透至细胞和然后TAF细胞内被组织蛋白酶 A.水解转化为泰诺福韦。随后泰诺福韦被细胞激酶磷酸化至活性代谢物泰诺福韦二磷酸盐。泰诺福韦二磷酸盐抑制HIV-1复制通过被HIV逆转录酶掺入至病毒DNA，它导致DNA链-终止。泰诺福韦二磷酸盐是哺乳动物DNA聚合酶的弱抑制剂，其中包括线粒体DNA聚合酶γ和在细胞培养中对线粒体无毒性的证据。
在细胞培养中抗病毒活性
对细胞培养中抗病毒活性而言，BIC，FTC，和TAF的三药组合不是拮抗性。
Bictegravir: 在淋巴母细胞系，PBMCs，原代单核细胞/巨噬细胞，和CD4+ T-淋巴细胞中评估HIV-1的实验室和临床分离株的抗病毒活性。在MT-4细胞(人淋巴母细胞样T-细胞系)用HIV-1 IIIB急性地感染，均数50% 有效浓度(EC50)为2.4±0.4 nM，和蛋白-调整的EC95值为361 nM(0.162 µg/mL)。BIC对HIV-1代表组M，N，和O，包括亚型A，B，C，D，E，F，和G的临床分离株活化的PBMCs显示抗病毒活性，有一个中位数EC50值为0.55 nM(范围<0.05 至1.71 nM)。对一个单HIV-2分离株EC50值为1.1 nM。
恩曲他滨: FTC 对HIV-1实验室和临床分离株的抗病毒活性在T淋巴母细胞系，MAGI-CCR5细胞系，和PBMCs中被评估。在PBMCs用HIV-1亚型的A，B，C，D，E，F，和G急性地感染，对FTC中位EC50值为9.5 nM(范围 1至30 nM)和对HIV-2为7 nM.
泰诺福韦 Alafenamide: TAF对HIV-1亚型B实验室和临床分离株的抗病毒活性为在淋巴母细胞样细胞系，PBMCs，原代单核细胞/巨噬细胞和CD4-T淋巴细胞中被评估。对TAF的EC50值范围从2.0至14.7 nM。TAF显示的抗病毒活性在细胞培养中对所有HIV-1组(M，N，O)，包括亚型A，B，C，D，E，F，和G(EC50值范围从0.1至12 nM)和对HIV-2株特异性活性(EC50值范围从0.9至2.6 nM)。
抗性
在细胞培养中
Bictegravir: HIV-1分离株对BIC有减低的易感性曽被选择在细胞培养中，在用BIC一个选择中，一株病毒合并出现表达氨基酸取代M50I和R263K在HIV-1整合酶。M50I，R263K，和M50I+R263K取代，当引入至一种野生型病毒通过指向胃点突变，分别赋予[conferred]1.3-，2.2-，和2.9-倍减低的易感性对BIC。在一个第二次选择中，被检测到出现T66I和S153F 氨基酸取代，和分别0.4-，1.9-，和0.5-倍减低在BIC易感性被观察到有T66I，S153F，和T66I+S153F。此外，在选择过程期间出现S24G和E157K取代。
恩曲他滨: 在细胞培养中和在用 FTC治疗受试者有减低的对FTC被选择到HIV-1分离株。对FTC减低的易感性为伴随M184V或I 取代 in HIV-1 RT.
泰诺福韦 Alafenamide: 在细胞培养中HIV-1分离株有对TAF易感性减低被选择。HIV-1分离株按TAF表达一个K65R取代在HIV-1 RT被选择，有时存在S68N或L429I 取代; 此外，一个K70E取代在HIV-1 RT被观察到。
在临床试验中
在无抗逆转录病毒治疗史受试者中:合并的基因组抗性分析被进行在配对的基线和用-治疗HIV-1分离株来自受试者接受BIKTARVY经周48 在试验1489和1490[见临床研究(14)]患者有HIV-1 RNA 大于或等于200 拷贝/mL在确证病毒学失败时，周48，或研究药物早期终止。在8 例治疗失败受试者有可评价的基因型抗性数据无恒定地特异性氨基酸取代出现和不能确定与BIC抗性基因型关联。在8例被评价的治疗失败分离株没有被检测到治疗-出现的NRTI 抗性-关联取代。失败分离株的表型抗性分析发现与野生型参比HIV-1比较，在药物易感性低于生物学或临床截断值对BIC，FTC，和TFV的倍-变化。
在病毒学上被遏制受试者: 在病毒学上被遏制的HIV-1感染的受试者(n=572)的2项转换试验，试验 1844和1878[见临床研究(14)]，在抗性分析人群有IN 基因型和表型数据中仅一个受试者有病毒学反跳，和2例再反跳者[rebounders]有RT 基因型和表型数据。 无受试者有HIV-1有对BIC，FTC，或TAF治疗-出现的基因型或表型抗性。
交叉-抗性
Bictegravir: INSTIs中曾被观察到交叉-抗性。对64临床分离株表达被IAS-USA列出的(20株有单个取代和44 有2个或更多取代)已知INSTI抗性关联取代被测试BIC的易感性，分离株有一个单个INSTI-抗性取代包括E92Q，T97A，Y143C/R，Q148R，和N155H 显示对BIC低于2-倍减低的易感性。所有分离株(n=14)有多于2.5-倍减低的易感性对BIC(高于对BIC 生物学截断值)含G140A/C/S和Q148H/R/K取代；多数(64.3%，9/14) 有一个复合的INSTI抗性模式与一个附加的INSTI-抗性取代L74M，T97A，或E138A/K。那些被评价分离株含G140A/C/S和Q148H/R/K 取代在缺乏附加的INSTI-抗性取代，38.5%(5/13)显示多于2.5-倍减低。此外，指向-位点突变体病毒有G118R(dolutegravir和raltegravir治疗-出血取代)和G118R+T97A对BIC分别有3.4-和2.8-倍减低的易感性。
BIC显示等同抗病毒活性与低于2-倍减低在易感性对HIV-1变异体表达取代伴随对NNRTIs，NRTIs，和PIs抗性，与野生型病毒比较。
恩曲他滨: NRTIs中曾被观察到交叉-抗性。FTC-抗性病毒有一个M184V/I取代在HIV-1 RT是对拉米夫定[lamivudine]交叉抗性。HIV-1分离株含K65R RT 取代，在体内通过阿巴卡韦，去羟肌苷[didanosine]，和泰诺福韦选择，显示对FTC抑制作用减低易感性。
泰诺福韦 Alafenamide: NRTIs中曾观察到交叉-抗性。泰诺福韦抗性取代K65R和K70E 导致对阿巴卡韦，去羟肌苷，恩曲他滨，拉米夫定，和泰诺福韦减低的易感性。HIV-1有多个胸苷类似物取代(M41L，D67N，K70R，L210W，T215F/Y，K219Q/E/N/R)，或多核苷抗性HIV-1有一个 T69S双插入突变或有一个Q151M取代复合物包括K65R，在细胞培养中显示减低的对TAF易感性。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育率受损
Bictegravir
BIC 无致癌性在一项6-月rasH2 转基因小鼠研究在剂量至100 mg/kg/day在雄性和300 mg/kg/day在雌性。正在大鼠中进行一项致癌性研究。
BIC没有遗传毒性在回复突变细菌测试(Ames试验)，小鼠淋巴瘤或大鼠微核分析。BIC不影响生育力，生殖行为或胚胎活性在雄性和雌性大鼠在29倍较高暴露(AUC)比人在推荐剂量在BIKTARVY 50 mg BIC.
恩曲他滨
在FTC的长期致癌性研究，无药物-相关增加在肿瘤发生率被发现在小鼠在剂量至750 mg /mg/g/day(30倍人全身暴露在推荐剂量在BIKTARVY)。
FTC没有遗传毒性在回复突变细菌试验(Ames试验)，小鼠淋巴瘤或小鼠微核试验。
FTC不影响生育力在雄性大鼠在约140倍或在雄性和雌性小鼠在约60倍较高暴露(AUC) 比在人中给予200 mg 每天剂量在BIKTARVY。生育力为正常在子代小鼠被暴露小鼠每天来自出生前(在子宫内)至性成熟在每天暴露(AUC约60倍较高于人暴露在推荐的200 mg每天剂量在BIKTARVY中。
泰诺福韦Alafenamide
因为TAF被迅速地转换至泰诺福韦和一个较低泰诺福韦暴露在大鼠和小鼠TAF给药后与TDF给药被观察到，致癌性研究仅在用TDF被进行。在小鼠和大鼠中TDF长期口服致癌性研究被进行在暴露至约10倍(小鼠)和4倍(大鼠)那些对HIV-1感染在人在推荐剂量的 TDF(300 mg)所观察到。泰诺福韦暴露在这些研究中为约151倍(小鼠)和51倍(大鼠)那些在人每天推荐剂量的BIKTARVY给药后观察到。在高剂量在雌性小鼠，肝腺瘤被增加在泰诺福韦暴露约10倍(300 mg TDF)和151倍(BIKTARVY)在人中暴露观察到。在大鼠中，对致癌性发现研究为阴性。
在回复突变细菌试验(Ames test)，小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验，TAF没有遗传毒性。当交配前至妊娠的天7时，TAF被给予至雄性大鼠在一个剂量等同于155倍(25 mg TAF)人剂量基于体表面积比较共28 天和给雌性大鼠共14天对生育力，交配行为或早期胚胎发育无效应。
13.2 动物毒理学和/或药理学
最小至轻微单核细胞侵润在后眼色素层，TAF的给药三和九月后被观察到在犬有相似严重程度；在三月恢复期后见到可逆性。在犬在全身暴露的 7(TAF)和14(泰诺福韦)倍暴露在人用推荐的每天TAF剂量在BIKTARVY，未观察点眼毒性。.
14 临床研究
14.1 临床试验的描述
在表中总结在试验中评价BIKTARVY的疗效和安全性。
    
14.2在无抗逆转录病毒治疗史HIV-1受试者临床试验结果
在试验1489，受试者倍随机化在一个1:1比值接受或BIKTARVY(N=314)或ABC/DTG/3TC(600 mg/50 mg/300 mg)(N=315)每天1次。在试验1490，受试者被随机化在一个1:1比值接受或BIKTARVY(N=320)或DTG + FTC/TAF(50 mg + 200 mg/25 mg)(N=325) 每天1次。在试验1489，均数年龄为34岁(范围18–71)，90%为男性，57%为白种人，36%为黑种人，和3%为亚裔。22%的患者被鉴定为西班牙/拉丁美洲。均数基线血浆HIV-1 RNA 为4.4 log10拷贝/mL(范围1.3–6.5)。均数基线CD4+细胞计数为464细胞/mm3(范围0–1424)和11%有CD4+细胞计数低于200细胞/mm3。16%的受试者有基线病毒负荷大于 100,000拷贝/mL。在试验1490，均数年龄为37岁(范围18–77)，88%为男性，59%为白种人，31%为黑种人，和3%为亚裔。 25%患者被鉴定为西班牙/拉丁美洲。均数基线血浆HIV-1 RNA 为4.4 log10拷贝/mL(范围 2.3–6.6)。均数基线CD4+ 细胞计数为456细胞/mm3(范围 2–1636)和12%有CD4+细胞计数是低于20细胞/mm3。19%的受试者有基线病毒负荷大于 100,000拷贝/mL。在两项试验中，受试者被按基线HIV-1 RNA分层(低于或等于100,000拷贝/mL，大于100,000拷贝/mL至低于或等于400,000拷贝/mL，或大于400,000拷贝/mL)，按CD4 计数(低于50细胞/mm3，50-199细胞/mm3，或大于或等于200细胞/mm3)，和按地区(美国或美国外)。
试验1489和1490 至周48 的治疗结局被展示在表10。

14.3 临床试验结果导致在HIV-1病毒学上-被遏制的受试者转用至BIKTARVY
在试验1844中，在一项随机化，双盲试验病毒学上-被遏制的(HIV-1 RNA低于50拷贝/mL) HIV-1感染的成年(N=563，随机化和给药)中评价从一个DTG + ABC/3TC或ABC/DTG/3TC方案 转至BIKTARVY的疗效和安全性。受试者纳入试验前必须曽是稳定地被遏制的(HIV-1 RNA低于50拷贝每/mL)用他们的基线方案共至少3月和没有治疗失败的历史。受试者被随机化以一个1:1比值至或转至BIKTARVY在基线时(N=282)，或留在他们的基线抗逆转录病毒方案(N=281)。受试者有一个均数年龄45岁(范围20–71)，89%为男性，73%为白种人，和22%为黑种人。17%的受试者被鉴定为西班牙/拉丁美洲。均数基线CD4+细胞计数为723 细胞/mm3(范围124–2444)。在试验1878中，从或ABC/3TC或FTC/TDF(200/300 mg)加ATV或DRV(给予或cobicistat或利托那韦)转至BIKTARVY的疗效和安全性被评价在一项随机化，开放研究 病毒学上-被遏制的HIV-1感染的成年(N=577，随机化和给药)。受试者必须曽被稳定地被遏制的用他们的基线方案共至少6月，必须未曽被以前地治疗用任何INSTI治疗过，和没有治疗失败的历史。受试者被随机化在一个1:1比值至或转至BIKTARVY(N=290)或留在他们的基线抗逆转录病毒方案(N=287)。受试者有一个均数年龄46岁(范围20–79)，83%为男性，66%为白种人，和26%为黑种人。19%的受试者被鉴定为西班牙/拉丁美洲。均数基线CD4+细胞计数为663细胞/mm3(范围 62–2582)。受试者按以前治疗方案分层。在筛选时，15%的受试者为接受ABC/3TC加ATV或DRV(给予或cobicistat或利托那韦)和85% 的受试者为接受FTC/TDF加ATV或DRV(给予或cobicistat或利托那韦)。表11中展示施 试验1844和1878 至周48 治疗结局。

在试验1844中，治疗组间治疗结局跨越按年龄，性别，种族和地区亚组是相似。在转换至BIKTARVY受试者在周48时CD4+计数从基线均数变化为-31细胞/mm3和保留用ABC/DTG/3TC受试者中为4细胞/mm3. 在试验1878中，治疗组间跨越按年龄，性别，种族和地区亚组治疗结局为相似。在周48时转换至 BIKTARVY患者在CD4+计数从基线均数变化为25细胞/mm3和保留用他们的基线方案患者为0细胞/mm3。
16 如何供应/贮存和处置  
BIKTARVY片为紫棕色，胶囊-形，和膜包衣有“GSI”凹陷在一侧和“9883”在其他侧。每瓶含 30片(NDC 61958-2501-1)，一个硅胶干燥剂，聚酯卷材，和用一个防儿童闭合封闭。每片 BIKTARVY含50 mg的bictegravir(BIC)，200 mg的恩曲他滨(FTC)，和25 mg的泰诺福韦 alafenamide(TAF)。
贮存在30 °C(86 °F)以下。.
● 保持容器紧密闭合。
● 仅在原始纸盒中分发。
17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
在有HBV共感染患者中治疗后乙型肝炎急性加重。
被共感染HBV和HIV-1患者中曽被报道乙型肝炎的严重急性加重和曽终止产品含FTC和/或 TDF，而同样可能有BIKTARVY的终止[见警告和注意事项(5.1)]。忠告患者未首先告知他们的卫生保健提供者前不要终止BIKTARVY。
药物相互作用
BIKTARVY可能与某些药物相互作用；所以，建议患者报告至他们的卫生保健提供者任何其他处方或非处方药物或草药产品包括圣约翰草[St. John’s wort]的使用[见禁忌症(4)和药物相互作用(7)].
免疫重建综合证
建议患者感染的任何症状立即地告知他们的卫生保健提供者，如在有些患者有晚期HIV感染(AIDS)，在抗-HIV治疗被开始后马上来自以前感染炎症的体征和症状[见警告和注意事项(5.2)].
肾受损
建议患者避免服用 BIKTARVY与同时或最近肾毒性药剂的使用。伴随泰诺福韦前药的使用曽被报道肾受损包括急性肾衰的病例[见警告和注意事项(5.4)]。
乳酸酸中毒和严重肝脾肿大
乳酸酸中毒和严重肝脾肿大有脂肪变性，包括致死病例，曽被报道与药物相似于BIKTARVY的使用。建议患者他们应停止BIKTARVY如他们发生临床症状提示乳酸酸中毒或明显肝毒性[见警告和注意事项(5.3)]。
缺失剂量
告知患者重要的按一个常规给药时间表有或无食物服用BIKTARVY 和避免缺失剂量因为它可能导致抗性的发生[见剂量和给药方法(2.2)]。
妊娠注册
告知患者有一个抗逆转录病毒药妊娠注册监视妊娠妇女暴露于BIKTARVY致死性结局[见在特殊人群中使用(8.1)]。
哺乳
教导有HIV-1感染妇女不要哺乳喂养因为在乳汁中HIV-1可能被传输至婴儿[见在特殊人群中使用(8.2)]。
 













BIKTARVY使用说明书
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用BIKTARVY需所有资料。请参阅BIKTARVY完整处方资料。
BIKTARVY®(bictegravir，恩曲他滨，和泰诺福韦[tenofovir]alafenamide)片，为口服使用
美国初次批准: 2018
警告: 治疗后乙型肝炎的急性加重见完整处方资料对完整黑框警告见完整处方资料.
与 HIV-1和HBV共感染患者曽报道乙型肝炎的严重急性加重和曽终止含恩曲他滨(FTC)产品和/或泰诺福韦disoproxil富马酸盐(TDF)，和可能发生BIKTARVY的终止。如适宜在这些患者严密地监视肝功能。抗乙型肝炎治疗可能被允许(5.1)
适应证和用途
BIKTARVY是一种bictegravir(BIC)，一种人免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)整合酶的链转移抑制剂(INSTI)，和恩曲他滨[emtricitabine](FTC)和泰诺福韦alafenamide(TAF)，两者都是HIV-1核苷酸类似物逆转录酶抑制剂(NRTIs)的三-药组合，或取代当前抗逆转录病毒方案在患者是病毒学上被遏制的(HIV-1 RNA低于50拷贝每mL)用一个稳定的抗逆转录病毒方案共至少3个月与无治疗失败史和无已知取代伴随对BIKTARVY的个体组分抗性和被适用于作为一个完全方案为无抗逆转录病毒治疗史成年中HIV-1感染的治疗。(1)
剂量和给药方法
测试:
BIKTARVY测试对乙型肝炎病毒感染前或当开始时。BIKTARVY前或开始时，和治疗期间，当临床上适用在所有患者中评估血清肌酐，估算肌酐清除率，尿糖，和尿蛋白。在有慢性肾病患者中，也评估血清磷。(2.1)
推荐剂量: 一片服用每天1次有或无食物。(2.2)
肾受损：在有估算的肌酐清除率低于30 mL每分钟患者中不推荐BIKTARVY。(2.3)
肝受损：在有严重肝受损患者中不推荐BIKTARVY。.(2.4)
剂型和规格
片: 50 mg的bictegravir(等同于52.5 mg的bictegravir钠)，200 mg的恩曲他滨，和25 mg泰诺福韦alafenamide(等同于28 mg泰诺福韦alafenamide富马酸盐)。(3)
禁忌症
BIKTARVY与下列两药禁忌共同给予：多非利特[dofetilide]和利福平[rifampin]。(4)
警告和注意事项
免疫重建综合证：可能需要进一步评价和治疗。(5.3)
肾受损的发作或变坏：所有患者，当开始和治疗期间当临床上适宜时评估血清肌酐，估算肌酐清除率。糖和尿蛋白。在有慢性肾病患者中还评估血清磷。(5.4)
乳酸酸中毒/严重肝肿大有脂肪变性：在患者发生症状或实验室发现提示乳酸酸中毒或显著的肝毒性时终止治疗。(5.5)
不良反应
最常见不良反应(发生率大于或等于5%，所有级别)为腹泻，恶心，和头痛。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Gilead Sciences，Inc.电话1-800-GILEAD-5或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
药物相互作用
因为BIKTARVY是一个完整方案，不推荐为HIV-1感染与其他抗逆转录病毒药物共同给药。(7.1)
对重要药物相互作用在治疗前和期间咨询完整处方资料。.(4，5.2，7，12.3)
在特殊人群中使用
哺乳：有HIV感染妇女应被指导不要哺乳由于传播HIV的潜能。(8.2)
完整处方资料
警告：治疗后乙型肝炎的急性加重
在有HIV-1和HBV共感染的患者中曽报道乙型肝炎的严重急性加重和曽终止含恩曲他滨(FTC)和/或泰诺福韦disoproxil富马酸盐(TDF)的产品，而用BIKTARVY可能发生终止。在共感染HIV-1和HBV患者中严密地监视肝功能用临床和实验室两方面随访共至少几个月和如适宜时，终止BIKTARVY。抗乙型肝炎治疗可能是必要的[见警告和注意事项(5.1)]。
1 适应证和用途
BIKTARVY 是适用作为一个完整方案为在没有抗逆转录病毒治疗史是病毒学上被遏制的成年患者(HIV-1 RNA低于50拷贝每mL)，用一个稳定抗逆转录病毒方案共至少3个月与无治疗失败史和无已知的伴随对BIKTARVY的个体组分抗性取代或替代当前抗逆转录病毒方案，为人免疫缺陷病毒型1(HIV-1)感染的治疗。
2 剂量和给药方法
2.1当用BIKTARVY开始和治疗期间测试
当BIKTARVY 开始前或当时，测试患者对乙型肝炎病毒感染[见警告和注意事项(5.1)]。
开始BIKTARVY 前或当时，和用BIKTARVY治疗期间，在所有患者中评估血清肌酐，估算肌酐清除率，尿糖和尿蛋白当临床上适宜。 在有慢性肾病患者中，还评估血清磷[见警告和注意事项(5.4)]。
2.2 BIKTARVY推荐剂量
为一个三药固定剂量组合产品含50 mg的bictegravir(BIC)，200 mg恩曲他滨(FTC)，和25 mg泰诺福韦alafenamide(TAF)。BIKTARVY的推荐剂量为 一片口服服用每天1次有或无食物[见临床药理学(12.3)]。
2.3 在有严重肾受损患者中不推荐
在有估算的肌酐清除率低于30 mL每分钟患者中不推荐BIKTARVY[见在特殊人群中使用(8.6)]。
2.4 在患者有严重肝受损中不推荐
有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者不推荐BIKTARVY [见在特殊人群中使用(8.7)和临床药理学(12.3)].
3 剂型和规格
每片BIKTARVY含50 mg的bictegravir(BIC)(等同于52.5 mg的bictegravir钠)，200 mg恩曲他滨(FTC)，和25 mg泰诺福韦alafenamide(TAF)(等同于28 mg泰诺福韦alafenamide富马酸盐)。该片为紫棕色，胶囊形，膜-包衣，和在一侧凹陷有“GSI”和其他侧上“9883”。
4 禁忌症
● BIKTARVY 与：多非利特由于对增加多非利特血浆浓度和伴随严重和/或危及生命事件潜能 [见药物相互作用(7.5)]。
● 利福平由于减低BICTEGRAVIR(BIC)血浆浓度，它可能导致丧失治疗效应和对BIKTARVY抗性的发生被禁忌共同给药[见药物相互作用(7.5)].
5 警告和注意事项
5.1 乙型肝炎与HIV-1和HBV共感染患者中乙型肝炎的严重急性加重
有HIV- 1患者在抗逆转录病毒治疗前或开始时应被测试对慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的存在[见剂量和给药方法(2.1)]。
有 HIV-1和HBV共感染患者中和已终止含FTC和/或泰诺福韦disoproxil富马酸盐(TDF)产品，曽报道乙型肝炎的严重急性加重(如，肝脏失代偿和肝衰竭)，在共感染患者和可能用BIKTARVY 的终止。有HIV-1和HBV共感染患者终止BIKTARVY应被严密地监视临床和实验室两者随访共至少几个月在停止治疗后。如适宜，抗乙型肝炎治疗可能被允许，尤其是在患者有晚期肝病或硬化，因为治疗后肝炎的加重可能导致肝失代偿和肝衰竭。
5.2 由于药物相互作用不良反应或丧失病毒学反应的风险
BIKTARVY与某些其他药物的共同使用可能导致已知或潜在地显著药物相互作用，其中有些可能导致[见禁忌症(4)和药物相互作用(7.5)]:  
● 丧失BIKTARV的治疗效应，和抗性发生的可能性。  
● 来自同时药物更大暴露临床上显著不良反应可能性。
对预防或处置这些可能性步骤和已知显著药物相互作用见表3，包括给药推荐。考虑对BIKTARVY治疗前和期间BIKTARVY药物相互作用潜能；复习BIKTARVY治疗期间同时药物；和监视伴随同时药物不良反应。
5.3 免疫重建综合证
组合抗逆转录病毒治疗患者中曽报道免疫重建综合证。组合抗逆转录病毒治疗的初始期时，患者的免疫系统反应可能发生一种对懒散[indolent]或残留机遇性感染炎症反应[例如Mycobacterium avium感染，巨细胞病毒[cytomegalovirus]，杰氏肺囊虫肺炎[Pneumocystis jirovecii pneumonia(PCP)]，或结核]，它们可能需要进一步评价和治疗。
自身免疫疾病(例如巴塞多化甲状腺肿[Graves’ disease]，多发性肌炎，和Guillain-Barré 综合证)也曽被报道发生在免疫重建的情况中；发作时间是更变异的，和可能发生在治疗开始后许多月后。
5.4 肾受损的发作或变坏
肾受损，包括急性肾衰竭的病例和Fanconi综合证(肾小管损伤有严重低磷血症)，曽被报道随泰诺福韦前药的使用在动物毒理学研究和任氏岩两者。在BIKTARVY的临床试验中，没有Fanconi 综合证或近端肾小管病变(PRT)病例。在 BIKTARVY的临床试验中在受试者无抗逆转录病毒治疗史有eGFRs大于30 mL每分钟，和在病毒学上被遏制受试者转至BIKTARVY有eGFRs大于50 mL每分钟，肾严重不良事件被遇到在低于1%的受试者用BIKTARVY治疗至周48[见不良反应(6.1)]。在有估算的肌酐清除率低于30 mL每分钟患者不推荐BIKTARVY。
患者服用泰诺福韦前药患者有受损的肾功能和那些患者服用肾毒性药物包括非-甾体抗-炎药是处于发生肾-相关不良反应增加风险。
开始BIKTARVY前或当时，和用BIKTARVY治疗期间，在所有患者中评估血清肌酐，估算肌酐清除率，尿糖和尿蛋白当临床上适宜。在有慢性肾病患者中，还评估血清磷。终止BIKTARVY在患者发生临床上显著减低在肾功能或开始BIKTARVY的Fanconi 综合证的证据。
5.5 乳酸酸中毒/严重肝肿大有脂肪变性
乳酸酸中毒和严重肝肿大与脂肪变性，包括致命病例，曽报道随核苷类似物的使用，包括恩曲他滨，BIKTARVY的一个组分和泰诺福韦DF，泰诺福韦的另一个前药，单独或与其他抗逆转录药物组合。用BIKTARVY治疗应被暂停在任何患者发生临床或实验室发现提示乳酸酸中毒或显著肝毒性(其中可能包括肝脏肿大和脂肪变性即使缺乏明显转氨酶升高)。
6 不良反应
在说明书的其他节中讨论以下不良反应:
● 乙型肝炎的严重急性加重[见警告和注意事项(5.1)].
● 免疫重建综合证[见警告和注意事项(5.3)].
● 肾受损的发作或变坏[见警告和注意事项(5.4)].
● 乳酸酸中毒/严重肝肿大有脂肪变性[见警告和注意事项(5.5)].
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映在一般患者群观察到的发生率。
无抗逆转录病毒治疗史成年中临床试验 BIKTARVY的主要安全性评估是基于周48数据来自两项随机化，双盲，阳性-对照试验，试验1489和试验1490，纳入1274例HIV-1感染的成年受试者与无抗逆转录病毒治疗史。总共634例受试者接受一片BIKTARVY 每天1次[见临床研究(14.2)]。被报道最常见不良反应(所有级别)在至少5%受试者在BIKTARVY组在或试验1489或试验1490 为腹泻，恶心，和头痛。由于不良事件，不管严重程度，终止用治疗BIKTARVY，阿巴卡韦[abacavir][ABC]/dolutegravir[DTG]/ 拉米夫定[lamivudine][3TC])，或DTG + FTC/TAF，受试者的比例分别为1%，1%，和<1%。表1显示在BIKTARVY组中不良反应(所有级别)大于或等于2%组的频数。.
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在试验1489和1490给予BIKTARVY受试者发生低于2%另外的不良反应(所有级别)包括呕吐，胃肠胀气，消化不良，腹痛，皮疹，和抑郁。自杀观念，自杀企图，和抑郁自杀发生在<1%给予BIKTARVY 受试者；所有事件是严重和主要地发生在受试者预先存在抑郁史，以前自杀企图或精神疾病。不良事件多数(87%)伴随BIKTARVY为级别1。临床试验在病毒学上被遏制的成年。在病毒学上-被遏制的成年中BIKTARVY的安全性是根据282例受试者周48数据来自在一项随机化，双盲，阳性-对照试验(试验1844) 其中病毒学上-被遏制的受试者被转自或DTG + ABC/3TC或ABC/DTG/3TC至BIKTARVY；和周48数据来自290例受试者在一项开放，阳性-对照试验其中病毒学上-被遏制的受试者被转自一项含atazanavir(ATV)方案(给予cobicistat或利托那韦[ritonavir])或地瑞那韦[darunavir](DRV)(给予与cobicistat或利托那韦)加或FTC/TDF或ABC/3TC，至BIKTARVY(试验1878)。总之，被遏制的成年受试者在试验1844和1878病毒学安全性图形与无抗逆转录病毒治疗史受试者相似[见临床研究(14.3)]。
实验室异常在表2中展示在试验1489和1490在至少2%受试者接受BIKTARVY发生的实验室异常(级别3–4)的频数。
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血清肌酐中变化: BICTEGRAVIR(BIC)曽被显示增加血清肌酐由于小管肌酐分泌的抑制作用，肾小球功能无影响[见临床药理学(12.2)]。血清肌酐增加发生在治疗的周4和保持稳定至周48。在试验1489和1490，在BIKTARVY组从基线至周48组增加的血清肌酐中位数(Q1，Q3)至0.10(0.03，0.17) mg/dL和接受ABC/DTG/3TC，或DTG + FTC/TAF与比较组相似。在 BIKTARVY至周48临床试验，没有由于肾不良事件终止。
胆红素中变化: 在试验1489和1490中，在12%的给予BIKTARVY至周48的受试者观察到总胆红素增加。增加为主要地级别1(1.0至1.5 x ULN)(9%)和级别2(1.5至2.5 x ULN)(3%).  在ABC/DTG/3TC，和DTG + FTC/TAF 组胆红素增加级别分别为4%和6%。增加为主要地级别1(3% ABC/DTG/3TC和 5% DTG + FTC/TAF)或级别2(1% ABC/DTG/3TC和1% DTG + FTC/TAF)。在BIKTARVY 临床研究中至周48没有由于肝不良事件终止。  
7 药物相互作用  
7.1 其他抗逆转录病毒药物
因为BIKTARVY是一个完整方案，不推荐与其他抗逆转录病毒药物共同给药为HIV-1感染的治疗[见适应证和用途(1)]。没有提供关于与其他抗逆转录病毒药物潜在的药物-药物相互作用综合信息因为不知道同时HIV-1 抗逆转录病毒治疗的安全性和疗效。
7.2 对BIKTARVY 影响其他药物的潜能
在体外，BICTEGRAVIR(BIC)抑制有机阳离子转运蛋白2(OCT2)和多药和毒素排出转运蛋白1(MATE1)。BIKTARVY与OCT2和MATE1(如，多非利特)底物药物的共同给药可能增加它们的血浆浓度(见表3)。
7.3 其他药物对BIKTARVY的一个或更多更多组分的潜在影响
BIC为CYP3A和UGT1A1的底物。一个药物是CYP3A的强诱导剂和还是UGT1A1的诱导剂可能实质地减低BIC的血浆浓度 它可嫩导致BIKTARVY治疗疗效的丧失和抗性的发生[见临床药理学(12.3)]。BIKTARVY 与CYP3A强抑制剂和也是UGT1A1抑制剂药物的使用可能显著地增加BIC血浆浓度(见表3)。TAF是一种P-糖蛋白(P-gp)底物和乳癌抗性蛋白(BCRP)。药物抑制P-gp和BCRP的共同给药可能增加TAF吸收和血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。诱导 P-gp活性药物的共同给药被期望减低TAF的吸收，导致减低TAF血浆浓度，它可能导致BIKTARVY治疗效应的丧失和抗性的发生(见表3)。
7.4 药物影响肾功能
因为FTC和泰诺福韦是主要地被肾排泄通过肾小球过滤和主动肾小管分泌的组合，BIKTARVY与减低肾功能药物或完成对主动小管分泌的共同给药可能增加FTC，泰诺福韦，和其他肾消除药物的浓度和这可能增加不良反应的风险。通过肾小管主动分泌药物的有些实例包括，但不限于，无环鸟苷[acyclovir]，西多福韦[cidofovir]，更昔洛韦[ganciclovir]，伐昔洛韦[valacyclovir]，缬更昔洛韦[valganciclovir]，氨基糖苷类(如，庆大霉素)，和高剂量或多次NSAIDs[见警告和注意事项(5.4)]。
7.5 已确定的和潜在地显著药物相互作用
表3 提供已确定或潜在地临床上显著药物相互作用与推荐预防或处置战略的清单。描述的药物相互作用是根据进行的研究用或BIKTARVY，BIKTARVY的组分(BIC，FTC，和TAF)作为个体药剂，或是与BIKTARVY可能发生药物相互作用[见禁忌症(4)，警告和注意事项(5.2)，和临床药理学(12.3)].
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7.6 药物无与BIKTARVY临床上显著相互作用  
根据用BIKTARVY或BIKTARVY的组分进行药物相互作用研究，无临床意义药物相互作用曽被观察到当 BIKTARVY 是与以下药物组合: 炔雌醇，ledipasvir/索菲布韦[sofosbuvir]，米达唑仑[midazolam]，诺孕酯[norgestimate]，舍曲林[sertraline]，索菲布韦，索菲布韦/velpatasvir，和索菲布韦/velpatasvir/voxilaprevir。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠暴露注册
有一个妊娠暴露注册监视妊娠结局在妇女妊娠期间暴露于BIKTARVY。卫生保健提供者被鼓励通过电话妊娠注册(APR)电话1-800-2584263逆转录病毒注册患者。
风险总结
对妊娠期间使用BIKTARVY 告知一个药物关联出生缺陷和流产人数据不够充分。尚未评价妇女在妊娠期间Bictegravir(BIC)和泰诺福韦[alafenamide(TAF)]使用；但是，曽在有限数量妇女评价妊娠期间恩曲他滨(FTC)使用被报告至 APR显示重大出生缺陷，对FTC与在美国在美国阿特兰大都市先天性缺陷的方案(MACDP)的参比人群中重大出生缺陷背景率2.7%比较，显示重大出生缺陷的总体风险无差别(见数据)。在APR中未报道流产率。在美国一般人群临床上认可妊娠中在估算的背景率为15-20%。APR的方法学限制包括包括MACDP的使用作为外部比较组。MACDP人群不是疾病-特异性，评价妇女和婴儿来自一个限定的地理区域，和不包括对出生发生在低于20 周妊娠的结局。在动物生殖研究中，用BIKTARVY的组分的暴露是未观察到不良发育结局的证据，是或无母体毒性(兔)或(大鼠和小鼠)大于人在推荐人剂量(RHD) (见数据)。器官形成期间，对BIC全身暴露(AUC)为约36(大鼠)和0.6倍(兔)，对FTC为约60(小鼠)和108 倍(兔)，而对TAF为约2(大鼠)和78 倍(兔)于BIKTARVY在RHD时的暴露。在大鼠围产期[pre/postnatal]发育研究，母体全身暴露(AUC)为30 倍(BIC)，60倍(FTC)，和19倍(TDF)于各组分在人中RHD时的暴露。
数据
人数据
恩曲他滨: 根据对APR前瞻性报告对妊娠期间含FTC方案3,406 暴露导致活出生(包括2,326暴露于第一个三个月和1,080暴露于在第二/第三-三个月)，FTC和与在MACDP的美国参比人群的背景出生缺陷率2.7%比较总体出生缺陷间无差别。在活出生中出生缺陷的患病率与第一个三个月暴露至含-FTC方案为2.3%(95% CI: 1.7%至3.0%)和2.0%(95% CI: 1.3%至3.1%)与第二个/第三个三个月暴露至含-FTC方案。
动物数据
Bictegravir: BIC被口服给予妊娠大鼠(5，30，或300 mg/kg/day)和兔(100，300，或1000 mg/kg/day)分别在妊娠天7至17，和7至19。大鼠和兔在BIC暴露(AUC至约36(大鼠)和0.6(兔)倍暴露在BIKTARVY人在RHD 时未观察到不良胚胎-胎儿效应。 自发性流产，增加的临床体征[粪便变化，细长身体，和触觉冰冷]，和体重减轻被观察到在一个母体毒性剂量在兔中(1000 mg/kg/day; 约1.4倍较高于人在RHD暴露)。在一项围产期[pre/postnatal]发育研究，口服给予BIC至妊娠大鼠(至300 mg/kg/day)从妊娠天6至哺乳/产后天24。无显著不良效应被观察到。在被暴露子代每天从出生前(在子宫内) 至哺乳在母体和幼畜暴露(AUC)分别约30和11被较高于人在RHD时暴露。
恩曲他滨: FTC被口服给予妊娠小鼠(250，500，或1000 mg/kg/day)和兔(100，300，或1000 mg/kg/day) 至器官形成期(分别在妊娠天6至15，和7至19)。在用RHD，在用RHD进行胚胎-胎儿毒性研究未观察到显著毒理学效应。
在一项围产期发育研究用FTC，小鼠被给予剂量至1000 mg/kg/day；子代暴露于每天从出生前(子宫内)至性成熟在每天暴露(AUC)约60倍较高于人在RHD 时暴露未观察到直接地与药物相关显著不良效应。
泰诺福韦[alafenamide]: TAF被口服地给予至妊娠大鼠(25，100，或250 mg/kg/day)和兔(10，30，或100 mg/kg/day)至奇怪形成期(分别在妊娠天6至17，和7至 20)。在大鼠和兔在TAF 暴露约2(大鼠)和78(兔)倍较高于BIKTARVY在人中在推荐的每天剂量暴露未观察到胚胎胎儿不良效应。TAF被迅速地转化为泰诺福韦；在大鼠和兔中观察的泰诺福韦暴露为55(大鼠)和86(兔)倍较高于人在RHD时泰诺福韦暴露。因为 TAF被迅速地转化为泰诺福韦和在大鼠和小鼠被观察到TAF给药后与TDF给药比较观察到较低泰诺福韦暴露，一项大鼠产前/后仅用TDF进行的发育研究。剂量至600 mg/kg/day被给药至哺乳；在子代在妊娠天7[和哺乳天20]在泰诺福韦暴露约12 [19]倍较高于人BIKTARVY在RHD时暴露未观察到不良效应。
8.2 哺乳
风险总结
疾病控制和预防中心建议在美国HIV-1-感染的母亲不要哺乳喂养他们的婴儿以避免产后新生儿传播HIV-1感染风险。不知道BIKTARVY或BIKTARVY 的所有组分是否存在于人乳汁，影响人乳汁产生，或对哺乳喂养婴儿有影响。根据已发表数据，FTC曽被显示存在于人哺乳乳汁。在哺乳大鼠幼畜血浆中被检出BIC可能是由于在乳汁中BIC的存在，而泰诺福韦曽被显示存在于TDF给药后哺乳大鼠和恒河的乳汁(见数据)。不知道TAF是否存在动物乳汁。因为对1) HIV传播(IV-阴性婴儿); 2) 发生病毒抗性(在HIV-阳性婴儿);和3)在哺乳喂养婴儿不良反应相似与成年所见的潜能，指导母亲不要哺乳喂养如她们正在接受BIKTARVY。
数据
动物数据
Bictegravir: BIC被检出在哺乳大鼠幼畜的血浆中在围产期[pre/postnatal]发育研究(产后[post-natal]天10)，可能由于BIC在乳汁中的存在。泰诺福韦alafenamide: 在大鼠和猴研究曽证实泰诺福韦被分泌在乳汁中。口服TDF后泰诺福韦被排泄至哺乳大鼠的乳汁(至600 mg/kg/day)在至约24%的中位血浆浓度在最高给药动物在哺乳天11。在一个单次皮下泰诺福韦(30 mg/kg)剂量，泰诺福韦被排泄至哺乳猴乳汁在浓度至约4%血浆浓度，导致暴露(AUC)血浆暴露约20%。
8.4 儿童使用
尚未在低于18岁低于18岁儿童患者中确定BIKTARVY的安全性和有效性。
8.5 老年使用
BIKTARVY的临床试验未包括充分数量年龄65和以上受试者以确定他们是否反应不同于较年轻受试者.
8.6 肾受损
不推荐BIKTARVY在有严重肾受损患者(估算的肌酐清除率(CLcr)低于30 mL/min，通过Cockcroft-Gault(CG)估算。有CLcr 大于或等于30 mL/min患者推荐无BIKTARVY剂量调整[见剂量和给药方法(2.3)]。
8.7 肝受损
推荐在患者有轻度(Child-Pugh类别A)或中度(Child-Pugh类别B)肝受损BIKTARVY无剂量调整。在有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者未曽研究BIKTARVY。所以，不推荐在有严重肝受损患者中使用BIKTARVY [见剂量和给药方法(2.4)和临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
在患者中无BIKTARVY的药物过量可得到的数据。如发生药物过量，监视患者为毒性的证据。用BIKTARVY药物过量的治疗由一般支持措施组成包括生命指征以及患者临床状态的观察。在FTC给药开始1.5小时内历时一个3-小时透析阶段的血液透析治疗去除约30%的FTC剂量(血流速率400 mL/min和一个透析液流速600 mL/min)。不知道FTC是否可能被腹膜内透析去除。泰诺福韦有效地通过血液透析去除有提取系数约54%.
11 一般描述
BIKTARVY(bictegravir，恩曲他滨，和泰诺福韦alafenamide)是固定剂量组合片含bictegravir(BIC)，恩曲他滨(FTC)，和泰诺福韦alafenamide(TAF)为口服给药。  
● BICTEGRAVIR(BIC)是一种整合酶的链转移抑制剂(INSTI).
● FTC，一种合成胞嘧啶的核苷类似物，是一种HIV核苷类似物逆转录酶抑制剂(HIV NRTI).  
● TAF，一种HIV NRTI，在体内转化为泰诺福韦，一种腺苷5′-单磷酸环一磷酸腺苷无环核苷膦酸(核苷酸)类似物。每片含50 mg的BIC(等同于52.5 mg的bictegravir钠)， 200 mg的FTC，和25 mg的TAF(等同于28 mg诺福韦alafenamide富马酸盐)和以下无活性成分: 交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，和 微晶纤维素。片为膜-包衣有包膜物料含氧化铁黑，氧化铁红，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石，和二氧化钛。
Bictegravir: Bictegravir钠的化学名为 2,5-Methanopyrido[1’,2’:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide，2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-8-hydroxy-7,9-dioxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-，sodium salt(1:1)，(2R,5S,13aR)-. Bictegravir钠有分子式C21H17F3N3NaO5和分子量471.4和有以下结构式:
 
Bictegravir钠是一种米色至黄色固体有一个物料溶解度0.1 mg/mL在水中在 20 °C含氧化铁黑，氧化铁红，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石，和二氧化钛。.
恩曲他滨: FTC的化学名为4-amino-5-fluoro-1-(2R-hydroxymethyl-1,3oxathiolan-5S-yl)-(1H)-pyrimidin-2-one.。FTC为一个胞嘧啶核苷硫类似物(-)对映体，它不同于其他胞嘧啶核苷类似物在它有3位有一个氟。 FTC有一个分子式C8H10FN3O3S和一个分子量247.2和有以下结构式
 
FTC是白色至米色粉有溶解度约112 mg/mL在水中在25 °C。
泰诺福韦alafenamide: 泰诺福韦alafenamide富马酸盐药物物质的化学名为L-alanine，N-[(S)-[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1methylethoxy]methyl]phenoxyphosphinyl]-，1-methylethyl ester，(2E)-2-butenedioate(2:1).
泰诺福韦 alafenamide富马酸盐有一个经验式C21H29O5N6P•½(C4H4O4)和一个相对分子质量 534.5和有以下结构式
 
泰诺福韦 alafenamide富马酸盐是白色至米色或棕黄色粉有溶解度4.7 mg/mL在水中在20 °C。
12 临床药理学
12.1 作用机制
BIKTARVY是一种固定剂量的抗逆转录病毒药物bictegravir(BIC)，恩曲他滨(FTC)，和泰诺福韦alafenamide(TAF)的组方[见微生物学(12.4)].
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在一项彻底QT/QTc试验在48例健康受试者，BIC在剂量1.5和6倍推荐剂量不影响QT/QTc间期和不延长PR间期。在一项彻底QT/QTc试验在48例健康受试者，TAF在推荐剂量或在一个剂量5 倍推荐剂量，不影响QT/QTc间期和不延长PR间期。不知道FTC对QT间期的影响。
对血清肌酐影响
健康受试者接受BIC 75 mg(1.5倍被批准的推荐剂量)每天1次与食物共14天，血清中肌酐与安慰剂比较从基线均数变化为0.1 mg/dL在天7和14。BIC对估算的肌酐清除率或真实肾小球滤过率(通过探针药物，iohexol清除率测定)没有有意义影响。
12.3 药代动力学
在表4提供BIKTARVY组分的药代动力学(PK)性质。表5提供BIKTARVY 组分多次给药 PK参数(根据群体药代动力学分析)的参数。
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特殊人群
有肾受损患者
受试者有严重肾受损(CLcr 15至29 mL每分钟通过Cockcroft-Gault方法估算)和健康受试者间BIC，TAF，或其代谢物泰诺福韦未观察到在药代动力学临床上相关差别。
有肝受损患者
Bictegravir: 在受试者有中度(Child-Pugh类别B)肝受损未观察到BIC的药代动力学临床上相关变化。
恩曲他滨：在肝受损有受试者尚未研究FTC的药代动力学；但是，FTC是不显著地被肝酶代谢，所以肝受损的影响应被限制。
泰诺福韦Alafenamide: 未观察到临床上相关变化在TAF或其代谢物泰诺福韦的药代动力学未观察到在有轻度或中度(Child-Pugh类别A和B)肝受损受试者[见在特殊人群中使用(8.7)]。
乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒共感染
在有乙型和/或丙型肝炎病毒共感染受试者中尚未曽评价BIC，FTC，和TAF的药代动力学。  
老年患者
在老年人(65岁和以上)尚未完全评价BIC，FTC，和TAF的药代动力学。HIV感染受试者群体药代动力学分析。BIKTARVY的3期试验显示年龄对BIC和TAF暴露没有一个临床上相关影响至年龄74岁[见在特殊人群中使用(8.5)].
种族和性别
根据性别或种族未观察到BIC，FTC，和TAF的药代动力学临床上相关变化。
药物相互作用研究
因为BIKTARVY对HIV-1感染的治疗是一个完整方案，未提供关于潜在药物-药物相互作用与其他抗逆转录病毒药物综合信息。
BIC是CYP3A和UGT1A1的底物。BIC是OCT2和MATE1的一种抑制剂。在临床上相关浓度，BIC不是肝转运蛋白OATP1B1，OATP1B3，OCT1，BSEP，肾转运蛋白OAT1和OAT3，或CYP(包括CYP3A)或UGT1A1酶的抑制剂。
TAF 是P-gp和BCRP的一种底物。
在临床上相关浓度，TAF不是药物转运蛋白P-gp，BCRP，肝转运蛋白OATP1B1，OATP1B3，OCT1，BSEP，肾转运蛋白OAT1，OAT3，OCT2，MATE1，或CYP(包括CYP3A)或UGT1A1酶的一种抑制剂。
用BIKTARVY或它的组分进行药物相互作用研究。表 6和7总结其他药物分别对BIC和TAF的效应。表 8总结BIKTARVY或它的组分对其他药物的药代动力学影响。    
其他药物对BIKTARVY组分的影响
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BIKTARVY组分对其他药物的影响  
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12.4 微生物学
作用机制
Bictegravir: HIV-1 整合酶的BIC抑制链转移活性(整合酶链转移抑制剂; INSTI)，一种对整合酶阻止线性HIV-1 DNA至宿主基因组的整合作用病毒复制抑制作用所需阻断HIV-1原病毒[provirus]的形成的HIV-1 编码酶和病毒的传送。恩曲他滨: FTC，一种合成的胞嘧啶核苷类似物，被细胞酶磷酸化形成恩曲他滨 5'-三磷酸。恩曲他滨 5'-三磷酸抑制通过与天然底物底物脱氧胞嘧啶核苷5'-三磷酸竞争和通过正在掺入至 新生的病毒DNA它导致链终断HIV-1逆转录酶的活性。恩曲他滨5′-三磷酸是一种哺乳动物DNA 聚合酶α，β，Ɛ的弱抑制剂，和线粒体DNA聚合酶γ。
泰诺福韦 Alafenamide: TAF是一种泰诺福韦(2′-脱氧腺苷环一磷酸腺苷类似物)的磷酰胺酶前药。血浆暴露至TAF允许穿透至细胞和然后TAF细胞内被组织蛋白酶 A.水解转化为泰诺福韦。随后泰诺福韦被细胞激酶磷酸化至活性代谢物泰诺福韦二磷酸盐。泰诺福韦二磷酸盐抑制HIV-1复制通过被HIV逆转录酶掺入至病毒DNA，它导致DNA链-终止。泰诺福韦二磷酸盐是哺乳动物DNA聚合酶的弱抑制剂，其中包括线粒体DNA聚合酶γ和在细胞培养中对线粒体无毒性的证据。
在细胞培养中抗病毒活性
对细胞培养中抗病毒活性而言，BIC，FTC，和TAF的三药组合不是拮抗性。
Bictegravir: 在淋巴母细胞系，PBMCs，原代单核细胞/巨噬细胞，和CD4+ T-淋巴细胞中评估HIV-1的实验室和临床分离株的抗病毒活性。在MT-4细胞(人淋巴母细胞样T-细胞系)用HIV-1 IIIB急性地感染，均数50% 有效浓度(EC50)为2.4±0.4 nM，和蛋白-调整的EC95值为361 nM(0.162 µg/mL)。BIC对HIV-1代表组M，N，和O，包括亚型A，B，C，D，E，F，和G的临床分离株活化的PBMCs显示抗病毒活性，有一个中位数EC50值为0.55 nM(范围<0.05 至1.71 nM)。对一个单HIV-2分离株EC50值为1.1 nM。
恩曲他滨: FTC 对HIV-1实验室和临床分离株的抗病毒活性在T淋巴母细胞系，MAGI-CCR5细胞系，和PBMCs中被评估。在PBMCs用HIV-1亚型的A，B，C，D，E，F，和G急性地感染，对FTC中位EC50值为9.5 nM(范围 1至30 nM)和对HIV-2为7 nM.
泰诺福韦 Alafenamide: TAF对HIV-1亚型B实验室和临床分离株的抗病毒活性为在淋巴母细胞样细胞系，PBMCs，原代单核细胞/巨噬细胞和CD4-T淋巴细胞中被评估。对TAF的EC50值范围从2.0至14.7 nM。TAF显示的抗病毒活性在细胞培养中对所有HIV-1组(M，N，O)，包括亚型A，B，C，D，E，F，和G(EC50值范围从0.1至12 nM)和对HIV-2株特异性活性(EC50值范围从0.9至2.6 nM)。
抗性
在细胞培养中
Bictegravir: HIV-1分离株对BIC有减低的易感性曽被选择在细胞培养中，在用BIC一个选择中，一株病毒合并出现表达氨基酸取代M50I和R263K在HIV-1整合酶。M50I，R263K，和M50I+R263K取代，当引入至一种野生型病毒通过指向胃点突变，分别赋予[conferred]1.3-，2.2-，和2.9-倍减低的易感性对BIC。在一个第二次选择中，被检测到出现T66I和S153F 氨基酸取代，和分别0.4-，1.9-，和0.5-倍减低在BIC易感性被观察到有T66I，S153F，和T66I+S153F。此外，在选择过程期间出现S24G和E157K取代。
恩曲他滨: 在细胞培养中和在用 FTC治疗受试者有减低的对FTC被选择到HIV-1分离株。对FTC减低的易感性为伴随M184V或I 取代 in HIV-1 RT.
泰诺福韦 Alafenamide: 在细胞培养中HIV-1分离株有对TAF易感性减低被选择。HIV-1分离株按TAF表达一个K65R取代在HIV-1 RT被选择，有时存在S68N或L429I 取代; 此外，一个K70E取代在HIV-1 RT被观察到。
在临床试验中
在无抗逆转录病毒治疗史受试者中:合并的基因组抗性分析被进行在配对的基线和用-治疗HIV-1分离株来自受试者接受BIKTARVY经周48 在试验1489和1490[见临床研究(14)]患者有HIV-1 RNA 大于或等于200 拷贝/mL在确证病毒学失败时，周48，或研究药物早期终止。在8 例治疗失败受试者有可评价的基因型抗性数据无恒定地特异性氨基酸取代出现和不能确定与BIC抗性基因型关联。在8例被评价的治疗失败分离株没有被检测到治疗-出现的NRTI 抗性-关联取代。失败分离株的表型抗性分析发现与野生型参比HIV-1比较，在药物易感性低于生物学或临床截断值对BIC，FTC，和TFV的倍-变化。
在病毒学上被遏制受试者: 在病毒学上被遏制的HIV-1感染的受试者(n=572)的2项转换试验，试验 1844和1878[见临床研究(14)]，在抗性分析人群有IN 基因型和表型数据中仅一个受试者有病毒学反跳，和2例再反跳者[rebounders]有RT 基因型和表型数据。 无受试者有HIV-1有对BIC，FTC，或TAF治疗-出现的基因型或表型抗性。
交叉-抗性
Bictegravir: INSTIs中曾被观察到交叉-抗性。对64临床分离株表达被IAS-USA列出的(20株有单个取代和44 有2个或更多取代)已知INSTI抗性关联取代被测试BIC的易感性，分离株有一个单个INSTI-抗性取代包括E92Q，T97A，Y143C/R，Q148R，和N155H 显示对BIC低于2-倍减低的易感性。所有分离株(n=14)有多于2.5-倍减低的易感性对BIC(高于对BIC 生物学截断值)含G140A/C/S和Q148H/R/K取代；多数(64.3%，9/14) 有一个复合的INSTI抗性模式与一个附加的INSTI-抗性取代L74M，T97A，或E138A/K。那些被评价分离株含G140A/C/S和Q148H/R/K 取代在缺乏附加的INSTI-抗性取代，38.5%(5/13)显示多于2.5-倍减低。此外，指向-位点突变体病毒有G118R(dolutegravir和raltegravir治疗-出血取代)和G118R+T97A对BIC分别有3.4-和2.8-倍减低的易感性。
BIC显示等同抗病毒活性与低于2-倍减低在易感性对HIV-1变异体表达取代伴随对NNRTIs，NRTIs，和PIs抗性，与野生型病毒比较。
恩曲他滨: NRTIs中曾被观察到交叉-抗性。FTC-抗性病毒有一个M184V/I取代在HIV-1 RT是对拉米夫定[lamivudine]交叉抗性。HIV-1分离株含K65R RT 取代，在体内通过阿巴卡韦，去羟肌苷[didanosine]，和泰诺福韦选择，显示对FTC抑制作用减低易感性。
泰诺福韦 Alafenamide: NRTIs中曾观察到交叉-抗性。泰诺福韦抗性取代K65R和K70E 导致对阿巴卡韦，去羟肌苷，恩曲他滨，拉米夫定，和泰诺福韦减低的易感性。HIV-1有多个胸苷类似物取代(M41L，D67N，K70R，L210W，T215F/Y，K219Q/E/N/R)，或多核苷抗性HIV-1有一个 T69S双插入突变或有一个Q151M取代复合物包括K65R，在细胞培养中显示减低的对TAF易感性。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育率受损
Bictegravir
BIC 无致癌性在一项6-月rasH2 转基因小鼠研究在剂量至100 mg/kg/day在雄性和300 mg/kg/day在雌性。正在大鼠中进行一项致癌性研究。
BIC没有遗传毒性在回复突变细菌测试(Ames试验)，小鼠淋巴瘤或大鼠微核分析。BIC不影响生育力，生殖行为或胚胎活性在雄性和雌性大鼠在29倍较高暴露(AUC)比人在推荐剂量在BIKTARVY 50 mg BIC.
恩曲他滨
在FTC的长期致癌性研究，无药物-相关增加在肿瘤发生率被发现在小鼠在剂量至750 mg /mg/g/day(30倍人全身暴露在推荐剂量在BIKTARVY)。
FTC没有遗传毒性在回复突变细菌试验(Ames试验)，小鼠淋巴瘤或小鼠微核试验。
FTC不影响生育力在雄性大鼠在约140倍或在雄性和雌性小鼠在约60倍较高暴露(AUC) 比在人中给予200 mg 每天剂量在BIKTARVY。生育力为正常在子代小鼠被暴露小鼠每天来自出生前(在子宫内)至性成熟在每天暴露(AUC约60倍较高于人暴露在推荐的200 mg每天剂量在BIKTARVY中。
泰诺福韦Alafenamide
因为TAF被迅速地转换至泰诺福韦和一个较低泰诺福韦暴露在大鼠和小鼠TAF给药后与TDF给药被观察到，致癌性研究仅在用TDF被进行。在小鼠和大鼠中TDF长期口服致癌性研究被进行在暴露至约10倍(小鼠)和4倍(大鼠)那些对HIV-1感染在人在推荐剂量的 TDF(300 mg)所观察到。泰诺福韦暴露在这些研究中为约151倍(小鼠)和51倍(大鼠)那些在人每天推荐剂量的BIKTARVY给药后观察到。在高剂量在雌性小鼠，肝腺瘤被增加在泰诺福韦暴露约10倍(300 mg TDF)和151倍(BIKTARVY)在人中暴露观察到。在大鼠中，对致癌性发现研究为阴性。
在回复突变细菌试验(Ames test)，小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验，TAF没有遗传毒性。当交配前至妊娠的天7时，TAF被给予至雄性大鼠在一个剂量等同于155倍(25 mg TAF)人剂量基于体表面积比较共28 天和给雌性大鼠共14天对生育力，交配行为或早期胚胎发育无效应。
13.2 动物毒理学和/或药理学
最小至轻微单核细胞侵润在后眼色素层，TAF的给药三和九月后被观察到在犬有相似严重程度；在三月恢复期后见到可逆性。在犬在全身暴露的 7(TAF)和14(泰诺福韦)倍暴露在人用推荐的每天TAF剂量在BIKTARVY，未观察点眼毒性。.
14 临床研究
14.1 临床试验的描述
在表中总结在试验中评价BIKTARVY的疗效和安全性。
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14.2在无抗逆转录病毒治疗史HIV-1受试者临床试验结果
在试验1489，受试者倍随机化在一个1:1比值接受或BIKTARVY(N=314)或ABC/DTG/3TC(600 mg/50 mg/300 mg)(N=315)每天1次。在试验1490，受试者被随机化在一个1:1比值接受或BIKTARVY(N=320)或DTG + FTC/TAF(50 mg + 200 mg/25 mg)(N=325) 每天1次。在试验1489，均数年龄为34岁(范围18–71)，90%为男性，57%为白种人，36%为黑种人，和3%为亚裔。22%的患者被鉴定为西班牙/拉丁美洲。均数基线血浆HIV-1 RNA 为4.4 log10拷贝/mL(范围1.3–6.5)。均数基线CD4+细胞计数为464细胞/mm3(范围0–1424)和11%有CD4+细胞计数低于200细胞/mm3。16%的受试者有基线病毒负荷大于 100,000拷贝/mL。在试验1490，均数年龄为37岁(范围18–77)，88%为男性，59%为白种人，31%为黑种人，和3%为亚裔。 25%患者被鉴定为西班牙/拉丁美洲。均数基线血浆HIV-1 RNA 为4.4 log10拷贝/mL(范围 2.3–6.6)。均数基线CD4+ 细胞计数为456细胞/mm3(范围 2–1636)和12%有CD4+细胞计数是低于20细胞/mm3。19%的受试者有基线病毒负荷大于 100,000拷贝/mL。在两项试验中，受试者被按基线HIV-1 RNA分层(低于或等于100,000拷贝/mL，大于100,000拷贝/mL至低于或等于400,000拷贝/mL，或大于400,000拷贝/mL)，按CD4 计数(低于50细胞/mm3，50-199细胞/mm3，或大于或等于200细胞/mm3)，和按地区(美国或美国外)。
试验1489和1490 至周48 的治疗结局被展示在表10。
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14.3 临床试验结果导致在HIV-1病毒学上-被遏制的受试者转用至BIKTARVY
在试验1844中，在一项随机化，双盲试验病毒学上-被遏制的(HIV-1 RNA低于50拷贝/mL) HIV-1感染的成年(N=563，随机化和给药)中评价从一个DTG + ABC/3TC或ABC/DTG/3TC方案 转至BIKTARVY的疗效和安全性。受试者纳入试验前必须曽是稳定地被遏制的(HIV-1 RNA低于50拷贝每/mL)用他们的基线方案共至少3月和没有治疗失败的历史。受试者被随机化以一个1:1比值至或转至BIKTARVY在基线时(N=282)，或留在他们的基线抗逆转录病毒方案(N=281)。受试者有一个均数年龄45岁(范围20–71)，89%为男性，73%为白种人，和22%为黑种人。17%的受试者被鉴定为西班牙/拉丁美洲。均数基线CD4+细胞计数为723 细胞/mm3(范围124–2444)。在试验1878中，从或ABC/3TC或FTC/TDF(200/300 mg)加ATV或DRV(给予或cobicistat或利托那韦)转至BIKTARVY的疗效和安全性被评价在一项随机化，开放研究 病毒学上-被遏制的HIV-1感染的成年(N=577，随机化和给药)。受试者必须曽被稳定地被遏制的用他们的基线方案共至少6月，必须未曽被以前地治疗用任何INSTI治疗过，和没有治疗失败的历史。受试者被随机化在一个1:1比值至或转至BIKTARVY(N=290)或留在他们的基线抗逆转录病毒方案(N=287)。受试者有一个均数年龄46岁(范围20–79)，83%为男性，66%为白种人，和26%为黑种人。19%的受试者被鉴定为西班牙/拉丁美洲。均数基线CD4+细胞计数为663细胞/mm3(范围 62–2582)。受试者按以前治疗方案分层。在筛选时，15%的受试者为接受ABC/3TC加ATV或DRV(给予或cobicistat或利托那韦)和85% 的受试者为接受FTC/TDF加ATV或DRV(给予或cobicistat或利托那韦)。表11中展示施 试验1844和1878 至周48 治疗结局。
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在试验1844中，治疗组间治疗结局跨越按年龄，性别，种族和地区亚组是相似。在转换至BIKTARVY受试者在周48时CD4+计数从基线均数变化为-31细胞/mm3和保留用ABC/DTG/3TC受试者中为4细胞/mm3. 在试验1878中，治疗组间跨越按年龄，性别，种族和地区亚组治疗结局为相似。在周48时转换至 BIKTARVY患者在CD4+计数从基线均数变化为25细胞/mm3和保留用他们的基线方案患者为0细胞/mm3。
16 如何供应/贮存和处置  
BIKTARVY片为紫棕色，胶囊-形，和膜包衣有“GSI”凹陷在一侧和“9883”在其他侧。每瓶含 30片(NDC 61958-2501-1)，一个硅胶干燥剂，聚酯卷材，和用一个防儿童闭合封闭。每片 BIKTARVY含50 mg的bictegravir(BIC)，200 mg的恩曲他滨(FTC)，和25 mg的泰诺福韦 alafenamide(TAF)。
贮存在30 °C(86 °F)以下。.
● 保持容器紧密闭合。
● 仅在原始纸盒中分发。
17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
在有HBV共感染患者中治疗后乙型肝炎急性加重。
被共感染HBV和HIV-1患者中曽被报道乙型肝炎的严重急性加重和曽终止产品含FTC和/或 TDF，而同样可能有BIKTARVY的终止[见警告和注意事项(5.1)]。忠告患者未首先告知他们的卫生保健提供者前不要终止BIKTARVY。
药物相互作用
BIKTARVY可能与某些药物相互作用；所以，建议患者报告至他们的卫生保健提供者任何其他处方或非处方药物或草药产品包括圣约翰草[St. John’s wort]的使用[见禁忌症(4)和药物相互作用(7)].
免疫重建综合证
建议患者感染的任何症状立即地告知他们的卫生保健提供者，如在有些患者有晚期HIV感染(AIDS)，在抗-HIV治疗被开始后马上来自以前感染炎症的体征和症状[见警告和注意事项(5.2)].
肾受损
建议患者避免服用 BIKTARVY与同时或最近肾毒性药剂的使用。伴随泰诺福韦前药的使用曽被报道肾受损包括急性肾衰的病例[见警告和注意事项(5.4)]。
乳酸酸中毒和严重肝脾肿大
乳酸酸中毒和严重肝脾肿大有脂肪变性，包括致死病例，曽被报道与药物相似于BIKTARVY的使用。建议患者他们应停止BIKTARVY如他们发生临床症状提示乳酸酸中毒或明显肝毒性[见警告和注意事项(5.3)]。
缺失剂量
告知患者重要的按一个常规给药时间表有或无食物服用BIKTARVY 和避免缺失剂量因为它可能导致抗性的发生[见剂量和给药方法(2.2)]。
妊娠注册
告知患者有一个抗逆转录病毒药妊娠注册监视妊娠妇女暴露于BIKTARVY致死性结局[见在特殊人群中使用(8.1)]。
哺乳
教导有HIV-1感染妇女不要哺乳喂养因为在乳汁中HIV-1可能被传输至婴儿[见在特殊人群中使用(8.2)]

Generic Name: bictegravir, emtricitabine and tenofovir alafenamide
Dosage Form: Tablets
Date of Approval: February 7, 2018
Company: Gilead Sciences, Inc.

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved Biktarvy (bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide), an integrase strand transfer inhibitor and emtricitabine/tenofovir alafenamide (Descovy) combination as a once-daily single tablet regimen for the treatment of HIV-1 infection.

Important: Ask your healthcare provider or pharmacist about medicines that should not be taken with Biktarvy. For more information, see Before taking Biktarvy.

Biktarvy can cause serious side effects, including:

· Worsening of Hepatitis B virus infection. If you have hepatitis B virus (HBV) infection and take Biktarvy, your HBV may get worse (flare-up) if you stop treatment. A “flare-up” is when your HBV infection suddenly returns in a worse way than before.

o Do not run out of Biktarvy. Refill your prescription or talk to your healthcare provider before your supply is all gone.

o Do not stop treatment without first talking to your healthcare provider. If you do stop treatment, your healthcare provider will need to check your health often and do blood tests regularly for several months to check your HBV infection. Tell your healthcare provider about any new or unusual symptoms you may have after you stop treatment.

For more information about side effects, see Biktarvy side effects.

Biktarvy is a prescription medicine that is used without other anti-HIV-1 medicines to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) in adults:

· who have not received anti-HIV-1 medicines in the past, or

· to replace their current anti-HIV-1 medicines for people whose healthcare provider determines that they meet certain requirements.

HIV-1 is the virus that causes AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome).

It is not known if this medicine is safe and effective in children under 18 years of age.

Do not take Biktarvy if you also take a medicine that contains:

· dofetilide

· rifampin

Before taking Biktarvy, tell your healthcare provider about all your medical conditions, including if you:

· have liver problems, including hepatitis B virus infection

· have kidney problems

· are pregnant or plan to become pregnant. It is not known if Biktarvy can harm your unborn baby. Tell your healthcare provider if you become pregnant during treatment.
Pregnancy Registry: There is a pregnancy registry for women who take Biktarvy during pregnancy. The purpose of this registry is to collect information about the health of you and your baby. Talk with your healthcare provider about how you can take part in this registry.

· are breastfeeding or plan to breastfeed. Do not breastfeed if you take Biktarvy.

o You should not breastfeed if you have HIV-1 because of the risk of passing HIV-1 to your baby.

o At least one of the medicines in Biktarvy can pass to your baby in your breast milk. It is not known if the other medicines can also pass into your breast milk.

Talk with your healthcare provider about the best way to feed your baby.

Tell your healthcare provider about all the medicines you take, including prescription and over-the-counter medicines, antacids, laxatives, vitamins, and herbal supplements.

Some medicines may interact with Biktarvy. Keep a list of your medicines and show it to your healthcare provider and pharmacist when you get a new medicine.

· You can ask your healthcare provider or pharmacist for a list of medicines that interact with Biktarvy.

· Do not start a new medicine without telling your healthcare provider. Your healthcare provider can tell you if it is safe to take Biktarvy with other medicines.

· Take Biktarvy exactly as your healthcare provider tells you to take it. Biktarvy is taken by itself (not with other HIV-1 medicines) to treat HIV-1 infection.

· Take Biktarvy one time each day with or without food.

· Do not change your dose or stop treatment without first talking with your healthcare provider. Stay under a healthcare provider’s care during treatment with Biktarvy.

· If you take antacids that contain aluminum, magnesium, or calcium, take Biktarvy on an empty stomach two hours before you take these antacids.

· If you take supplements that contain iron or calcium, take these supplements with food at the same time that you take Biktarvy.

· Do not miss a dose of Biktarvy.

· If you take too much or overdose, call your healthcare provider or go to the nearest hospital emergency room right away.

· When your supply of tablets starts to run low, get more from your healthcare provider or pharmacy. This is very important because the amount of virus in your blood may increase if the medicine is stopped for even a short time. The virus may develop resistance to Biktarvy and become harder to treat.

Biktarvy may cause serious side effects, including:

· See Important information.

· Changes in your immune system (Immune Reconstitution Syndrome) can happen when you start taking HIV-1 medicines. Your immune system may get stronger and begin to fight infections that have been hidden in your body for a long time. Tell your healthcare provider right away if you start having any new symptoms after starting your HIV-1 medicine.

· New or worse kidney problems, including kidney failure. Your healthcare provider should do blood and urine tests to check your kidneys when starting, and during treatment. Your healthcare provider may tell you to stop treatment if you develop new or worse kidney problems.

· Too much lactic acid in your blood (lactic acidosis). Too much lactic acid is a serious but rare medical emergency that can lead to death. Tell your healthcare provider right away if you get these symptoms: weakness or being more tired than usual, unusual muscle pain, being short of breath or fast breathing, stomach pain with nausea and vomiting, cold or blue hands and feet, feel dizzy or lightheaded, or a fast or abnormal heartbeat.

· Severe liver problems. In rare cases, severe liver problems can happen that can lead to death. Tell your healthcare provider right away if you get these symptoms: skin or the white part of your eyes turns yellow, dark “tea-colored” urine, light-colored stools, loss of appetite for several days or longer, nausea, or stomach-area pain.

The most common side effects are diarrhea, nausea, and headache.

These are not all the possible side effects.

Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088.

· Store the tablets below 86°F (30°C).

· Keep the tablets in the original container.

· Keep the container tightly closed.

Keep all medicines out of reach of children and pets.

Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Patient Information leaflet. Do not use this medicine for a condition for which it was not prescribed. Do not give it to other people, even if they have the same symptoms you have. It may harm them. If you would like more information, talk with your healthcare provider. You can ask your healthcare provider or pharmacist for information that is written for health professionals.

Active ingredients: bictegravir, emtricitabine and tenofovir alafenamide.

Inactive ingredients: croscarmellose sodium, magnesium stearate, and microcrystalline cellulose. The tablets are film-coated with a coating material containing iron oxide black, iron oxide red, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, talc, and titanium dioxide.