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Empliciti(埃罗妥珠单抗[elotuzumab])使用说明书2015年第一版
批准日期：2015年11月30日；公司：Bristol-Myers Squibb公司和AbbVie
FDA的药品评价和研究中心中血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur，M.D.说：“我们正在继续学习关于与不同类型癌，包括多发性骨髓瘤免疫系统相互作用途径，”“今天的批准是第二个被批准治疗有多发性骨髓瘤患者的第二个单克隆抗体和作用与另外被批准的治疗提供另外获益。” 突破性治疗，优先审评和孤儿药物
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/761035s000lbl.pdf
 处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用EMPLICITI所需所有资料。请参阅EMPLICITI完整处方资料。
注射用EMPLICITI™(埃罗妥珠单抗[elotuzumab])，为静脉使用
美国初次批准：2015
适应证和用途
EMPLICITI是一种针对SLAMF7免疫抗体适用与来那度胺和地塞米松联用为有多发性骨髓瘤曽接受1至3次以前治疗患者的治疗。(1)
剂量和给药方法
⑴ 用来那度胺和地塞米松：10 mg/kg对头两个疗程每周静脉给予和其后每2周直至疾病进展或不可接受的毒性。(2.1)
⑵ 预先给药用地塞米松，苯海拉明[diphenhydramine]，雷尼替丁[ranitidine]和对乙酰氨基酚[acetaminophen]。(2.2)
剂型和规格
注射用：300 mg或400 mg冰冻干燥粉在单剂量小瓶为重建。(3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
⑴ 输注反应：需要预先给药。 中断EMPLICITI for 2级或更高和对严重输注反应永久终止。(2.2，2.3，5.1)
⑵ 感染：监视发热和感染的其他征象和及时治疗。(5.2)
⑶ 第二原发恶性病(SPM)：有多发性骨髓瘤接受EMPLICITI患者对照临床试验观察到SPM的较高发生率.(5.3)
⑷ 肝脏毒性：监视肝功能和如怀疑肝脏毒性停止EMPLICITI。(5.4)
⑸ 干扰完全缓解的测定：EMPLICITI可干扰用于监视M-蛋白分析。这个干扰可能影响完全缓解的测定。(5.5)
不良反应
最常见不良反应(20%或更高)是疲乏，腹泻，发热，便秘，咳嗽，周围神经病变，鼻咽炎，上呼吸道感染，食欲减退，肺炎.(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Bristol-Myers Squibb电话1-800-721-5072或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
在特殊人群中使用
妊娠：用三药剂量联用方案胚胎胎儿毒性。(8.1)
完全处方资料
1 适应证和用途
EMPLICITI是适用为与来那度胺和地塞米松联用为有多发性骨髓瘤曽接受1至3次以前治疗患者的治疗。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐给药
EMPLICITI的推荐剂量是对头两个疗程每周静脉给予和其后每2周10 mg/kg与the of 来那度胺的推荐给药和如下面描述低剂量地塞米松结合。继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。
为另外信息参阅地塞米松和来那度胺处方资料。
每剂量EMPLICITI前患者必须预先给药[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.1)]。给予地塞米松如下：
●EMPLICITI被给予当天，EMPLICITI前3和24小时间给口服地塞米松28 mgEMPLICITI前45和90分钟间加8 mg静脉。
●EMPLICITI不给予当天但按时间表一个剂量地塞米松(疗程3和所有随后疗程的第8和22天)，口服给予40 mg.。表1中展示推荐给药。

2.2 预先给药
地塞米松
当EMPLICITI是与来那度胺，分次地塞米松联用至口服和静脉剂量和如表1所示[见剂量和给药方法(2.1)].
其他药物
除了地塞米松，在45至90分钟EMPLICITI输注前完成以下药物：
● H1阻断剂：苯海拉明(25-50 mg口服或静脉)或等价物 H1阻断剂。
● H2阻断剂：雷尼替丁(50 mg静脉或150 mg口服)或等价物 H2阻断剂。
● 对乙酰氨基酚(650-1000 mg口服)。
2.3 剂量调整
在方案中一药的剂量被延迟，中断，或终止，治疗用其他药物继续按时间表。但是，如地塞米松被延迟或终止，基于临床判断是否给予EMPLICITI(即，超敏性风险)。
如EMPLICITI给药期间发生2级或更高输注反应，中断输注和开始适当医药和支持措施在解决至级或以下，在0.5 mL每分再开始EMPLICITI和当输注反应发生速率被耐受每30分钟在0.5 mL每分速率逐渐地增加。如输注反应没有复发恢复递增方案(见表2)。
在患者经受输注反应，EMPLICITI输注结束后每30分钟监视生命征象共2小时。如输注反应 再发生，停止EMPLICITI输注和当天不要再开始[见警告和注意事项(5.1)]。严重输注反应可能需要永久终止EMPLICITI治疗和紧急治疗。
对地塞米松和来那度胺应进行如他们的处方资料建议剂量延迟和调整。
2.4 给药
用一个输注组件和一个无菌，无热原，低-蛋白-结合滤膜(有孔大小0.2-1.2微米)用一种自动输注泵给予完整EMPLICITI输注。开始EMPLICITI输注在输注率0.5 mL每分。如无输注反应发生以逐步方式如表2所述可增加输注速率。最大输注速率不应超过2 mL每分。

一个2级或更高输注反应后调整输注速率[见剂量和给药方法(2.3)]。
在已接受4个疗程EMPLICITI治疗患者，输注速率可能增加至最大5 mL/min。
不要混合EMPLICITI与，或给予作为一个输注与，其他医药产品。未曽进行物理或生物化学兼容性研究评价EMPLICITI其他药物的共同给药。
2.5 重建和制备
剂量的计算
● 根据患者体重对10 mg/kg计算剂量(mg)和确定需要的小瓶数。
● 如表3所示确定为重建需要的注射用无菌水(SWFI)的容积。

重建
●用一个适当大小的注射器和一个18-号或更小针头(如.，17，16，15) 无菌地重建每EMPLICITI小瓶。注射用无菌水，USP，它被认为正常给药期间可能经受一个轻微返回压力。.
● 直立握住小瓶和通过旋转小瓶旋转溶液以溶解冰冻饼。倒置小瓶数次为了溶解存在于小瓶顶部或塞子上任何粉。避免剧烈搅动. 。不要摇晃。冰冻干燥粉应在低于10分钟溶解。
● 在余下固体完全溶解后，让重建的溶液放置共5至10分钟。重建的制备物结果是一个无色至浅黄色，清澈至轻微乳白色溶液。非肠道药物产品任何时候给药前应被视力观测颗粒物质和变色。如观察到任何颗粒物质或变色遗弃溶液。
稀释
● 一旦重建被完成，从每瓶抽吸对计算剂量所需容积，从400 mg小瓶至最大16 mL和从300 mg小瓶12 mL.。
●进一步用或0.9%氯化钠注射液，USP或5%葡萄糖注射液，USP 230 mL，稀释至一个聚氯乙烯或聚烯烃制造的输注袋。
●在任何给予剂量EMPLICITI，0.9%氯化钠注射液，USP或5%葡萄糖注射液，USP的容积可被调节所以不超过患者体重的5 mL/kg。
EMPLICITI冰冻干燥的重建的24小时内完成EMPLICITI输注。如不立即使用，输注溶液可被贮存在冰箱条件：2ºC至8ºC(36ºF-46ºF)和避光保护共至24小时(可在室温，20°C至25°C[68°F¬77°F]，和室光线下最大8小时)。
3 剂型和规格
注射用：为重建在单剂量小瓶300 mg或400 mg埃罗妥珠单抗为白色至米白色冰冻干燥粉。
4 禁忌证
对EMPLICITI没有禁忌证。因为EMPLICITI是适用为与来那度胺和地塞米松联用，开始治疗前卫生保健提供者应咨询对这些产品处方资料对禁忌证完整描述。
5 警告和注意事项
5.1 输注反应
EMPLICITI可能致输注反应。在多发性骨髓瘤随机化试验中用EMPLICITI 与来那度胺和地塞米松治疗患者约10%报道输注反应。输注反应的所有报告是3级或以下。1%患者发生3级输注反应。一个输注反应最常见症状包括发热，畏寒，和高血压。输注期间也发生心动过缓和低血压。
在试验中，由于输注反应5%患者需要中断EMPLICITI给药共中位25分钟，和1%患者由于输注反应终止。经受输注反应患者中，70%(23/33)在头次剂量时有输注反应。
EMPLICITI输注前给予预先给药由地塞米松，抗组织胺(H1和H2阻断剂)和对乙酰氨基酚组成 [见剂量和给药方法(2.2)]。
对2级或更高输注反应中断EMPLICITI输注和开始适当医药处理[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.2 感染
在有多发性骨髓瘤患者的临床试验中(N=635)，在EMPLICITI与来那度胺和地塞米松联用(E-Ld)臂81.4%患者报道感染和在来那度胺和地塞米松(Ld)74.4%。EMPLICITI与来那度胺和地塞米松-和来那度胺和地塞米松-治疗患者分别注意到28%和24.3%的3至4级感染。3.5%EMPLICITI与来那度胺和地塞米松-治疗由于感染发生终止和来那度胺和地塞米松-治疗患者为4.1%。EMPLICITI与来那度胺和地塞米松-和来那度胺和地塞米松-治疗患者分别报道致命性感染.5%和2.2%。
在EMPLICITI与来那度胺和地塞米松臂22%患者报道机遇性感染和在来那度胺和地塞米松臂为12.9%患者。在EMPLICITI与来那度胺和地塞米松臂真菌感染发生9.7%患者和来那度胺和地塞米松臂为5.4%患者。用EMPLICITI与来那度胺和地塞米松治疗患者报道带状疱疹13.5%患者和用来那度胺和地塞米松治疗患者为6.9%。监视患者感染的发生和及时治疗。
5.3 第二原发恶性病
在有多发性骨髓瘤患者的临床试验中(N=635)，用EMPLICITI与来那度胺和地塞米松治疗患者中9.1%患者曽观察到侵入性第二原发恶性病(SPM)和用来那度胺和地塞米松治疗患者为5.7%。EMPLICITI与来那度胺和地塞米松和来那度胺和地塞米松治疗臂间血液学恶性病发生率相同(1.6%)。EMPLICITI与来那度胺和地塞米松-和来那度胺和地塞米松-治疗患者分别报道实体瘤3.5%和2.2%。用EMPLICITI与来那度胺和地塞米松和来那度胺和地塞米松治疗患者报道皮肤癌分别为4.4%和2.8%患者。监视患者第二原发性恶性病的发生。
5.4 肝脏毒性
在有多发性骨髓瘤患者的临床试验中(N=635)中EMPLICITI与来那度胺和地塞米松-和来那度胺和地塞米松-治疗患者中肝酶升高(天冬氨酸转氨酶/丙氨酸氨基转移酶[AST/ALT] 大于上限3倍，总胆红素大于上限2倍，和碱性磷酸酶小于上限2倍)与肝脏毒性分别报道2.5%和0.6%。两例患者经受肝脏毒性是不能继续治疗；但是，6/8例患者已解决和能继续治疗。定期监视肝酶。对肝酶3级或更高停止EMPLICITI。在返回基线值，可考虑继续治疗。
5.5 干扰完全缓解的测定
EMPLICITI是一种人源化IgG κ(希文)单抗可被为内源性M-蛋白临床监视所用的血清蛋白电泳(SPEP)和免疫固定(IFE)分析检测[见药物相互作用(7.2)]。这个干扰可能影响完全缓解和有IgG κ骨髓瘤蛋白患者中从完全缓解可能复发的测定。
6 不良反应
在说明书的其他节中详细描述以下不良反应：
● 输注反应[见警告和注意事项(5.1)].
● 感染[见警告和注意事项(5.2)].
● 第二原发恶性病[见警告和注意事项(5.3)].
● 肝脏毒性[见警告和注意事项(5.4)].
● 干扰完全缓解的测定[见警告和注意事项(5.5)].
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在本节中描述的安全性数据是根据一项随机化，开放临床试验在患者有以前曽治疗过的多发性骨髓瘤。在该研究中，EMPLICITI 10 mg/kg与来那度胺和地塞米松被给予[见临床研究(14)]。为不良反应评价，EMPLICITI与来那度胺和地塞米松联用与单独用来那度胺和地塞米松比较。
人群均数年龄为66岁和57%患者为65岁或以上。人群的60%是男性，84%是白种人，10%是亚裔，和4%是黑种人。东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态为0有47%，1有44%，和2有9%患者。
这些数据反映318例患者对EMPLICITI暴露和对照317例对EMPLICITI有中位疗程19和对照14。
用EMPLICITI治疗臂患者报道严重不良反应65.4%和用对照臂患者56.5%。在EMPLICITI臂与对照臂比较最频严重不良反应为：肺炎(15.4%相比11%)，发热(6.9%相比4.7%)，呼吸道感染(3.1%相比1.3%)，贫血(2.8%相比1.9%)，肺栓塞(3.1%相比2.5%)，和急性肾衰(2.5%相比1.9%)。
由于不良反应患者的比例终止治疗方案的任何组分对两治疗臂如下面列出是相似; for用EMPLICITI治疗臂患者6.0%和对用安慰剂患者6.3%。
表4中展示在多发性骨髓瘤随机化试验中在EMPLICITI臂不良反应发生频数10%或更高和比来那度胺和地塞米松臂5%或更高。
 
在多发性骨髓瘤随机化试验中用EMPLICITI治疗患者中报道的临床上重要不良反应不符合收入表4标准，但发生频数5%或在EMPLICITI组较大和频数至少2倍于对照率被列出如下：
一般疾病和给药部位情况：胸痛
免疫系统疾病：超敏性
神经系统疾病：感觉迟钝
精神疾病：情绪变化
皮肤和皮下组织疾病：夜汗
在表5中展示多发性骨髓瘤随机化试验中在EMPLICITI组实验室异常从基线恶化和发生频数10%或更高和来那度胺和地塞米松组5%或更高(标准符合所有级别或3/4级)。
 
对在多发性骨髓瘤随机化试验中按治疗臂评估生命征象异常和被展示在表6。用-治疗生命征象异常百分率是根据治疗疗程期间任何时间患者至少1例。

6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，有对EMPLICITI免疫原性的潜能。
跨越四项临床研究被用EMPLICITI治疗390例患者和评价对抗产品抗体的存在，通过一种电化学发光(ECL)分析72例患者(18.5%)对治疗-出现抗-产品抗体测试阳性。在这些72例患者63例(88%)中，在EMPLICITI的开始治疗的头2个月内发生抗-产品抗体。在2至4个月在这些63例患者的49(78%)抗产品抗体解决。在多发性骨髓瘤随机化试验中在19/299例患者被检测到中和抗体。抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在一个分析观察到抗体(包括中和抗体)阳性发生率可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处理，采样时间，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，比较对EMPLICITI抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
7 药物相互作用
7.1 药物相互作用
未曽用EMPLICITI进行正式的药物-药物相互作用研究。但是，EMPLICITI与来那度胺和地塞米松联用。对那些产品重要药物-药物相互作用参考处方资料。
7.2 实验室测试干扰
在患者血清蛋白电泳[SPEP]和骨髓瘤血清免疫固定分析可能被检测到EMPLICITI和可能感染正确反应分类。在血清蛋白电泳在早γ区一个小峰在血清免疫固定是IgGƙ可能潜在地归咎于 EMPLICITI，尤其是其内源性骨髓瘤蛋白是IgA，IgM，IgD，或λ(希文)轻链受限制患者，这个干扰可能影响完全缓解反应的测定和在有IgG κ(希文)骨髓瘤蛋白患者从完全缓解复发可能性[见警告和注意事项(5.3)]。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
没有有妊娠妇女用EMPLICITI研究告知关联的任何药物风险。没有用埃罗妥珠单抗进行动物生殖研究。
EMPLICITI与来那度胺和地塞米松联用给药。来那度胺可能致胚胎-胎儿危害和在妊娠被紧急使用。对另外资料参阅来那度胺和地塞米松处方资料。是只有通过风险评估减灾对策REMS程序来那度胺才能得到。
在美国一般人群中主要出生缺陷和临床上认可妊娠的流产背景风险分别是2%至4%和15%至20%。
8.2 哺乳
风险总结
EMPLICITI在乳汁中存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁生产的影响没有资料。因为在哺乳喂养婴儿来自埃罗妥珠单抗与来那度胺/地塞米松给予严重不良反应潜能，建议不哺乳喂养。对另外资料参阅来那度胺和地塞米松处方资料。
8.3 生殖潜能女性和男性
妊娠测试
生殖潜能女性中对妊娠测试要求开始治疗前参阅来那度胺说明书。
当EMPLICITI与来那度胺使用，有胎儿危害风险，包括与来那度胺关联严重威胁生命人出生缺陷，和需要遵循关于妊娠避免，包括测试需要。
避孕
在生殖潜能女性和男性中治疗前参阅对来那度胺说明书对避孕要求。
接受药物患者的血液和精液中存在来那度胺。对关于避孕要求和禁止血页和/或精子捐赠由于存在和传播在血液和/或精液和对另外资料参阅来那度胺完整处方资料。
8.4 儿童使用
未曾确定在儿童患者中安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在多发性骨髓瘤随机化试验中跨越治疗组646例患者中，57%是65随或以上；治疗组间65岁或以上患者数相似。65岁或以上患者和较年轻患者(低于65岁)间未观察到疗效和安全性中总体差别。
10 药物过量
不知道EMPLICITI在的剂量其中严重毒性发生。在有肾受损患者一项研究确定透析似乎不去除EMPLICITI。
在过量病例中，严密患者不良反应体征或症状和开始适当对症治疗。
11 一般描述
埃罗妥珠单抗[Elotuzumab]是一个人源化重组单克隆抗体针对SLAMF7，一种细胞表面糖蛋白。埃罗妥珠单抗由小鼠抗体，MuLuc63，互补决定区(CDR)植入至人IgG1重和κ(希文)轻链构架组成。埃罗妥珠单抗是通过重组DNA技术在NS0细胞中生产。埃罗妥珠单抗对完整抗体有一个理论质量148.1 kDa。
EMPLICITI(埃罗妥珠单抗)是无菌，无热原，无防腐剂冰冻干燥粉是白色至灰白色，在单剂量小瓶中完整或破碎饼。注射用EMPLICITI以300 mg每小瓶和400 mg每小瓶供应和需要用注射用无菌水，USP(分别13 mL和17 mL)重建得到溶液浓度25 mg/mL。重建后，每小瓶含溢出量允许抽吸12 mL(300 mg)和16 mL(400 mg)。重建的溶液是无色至微黄色，清澈至轻微乳白色。静脉输注前，重建的溶液用230 mL或0.9%注射用氯化钠，USP或5%葡萄糖注射液，USP稀释[见剂量和给药方法(2.4)]。
每300 mg单剂量小瓶EMPLICITI还含以下无活性成分：柠檬酸一水合物(2.44 mg)，聚山梨醇80(3.4 mg)，枸橼酸钠(16.6 mg)，和蔗糖(510 mg).
每400 mg单剂量EMPLICITI小瓶也含以下无活性成分：柠檬酸一水合物(3.17 mg)，聚山梨醇80(4.4 mg)，枸橼酸钠(21.5 mg)，和蔗糖(660 mg).
12 临床药理学
12.1 作用机制
埃罗妥珠单抗是一个人源化IgG1单抗特异性地靶向SLAMF7(信号淋巴细胞活化分子家族的成员7)蛋白。SLAMF7是表达在骨髓瘤细胞无关的细胞遗传学异常。SLAMF7还表达在自然杀伤细胞，浆细胞，和造血细胞系谱已分化的细胞免疫细胞亚组上较低水平表达。
埃罗妥珠单抗通过SLAMF7途径和Fc受体两方面直接地活化自然杀伤细胞。埃罗妥珠单抗 也靶向在骨髓瘤细胞上SLAMF7和促进与天然杀伤Killer细胞相互作用介导通过抗体-依赖细胞毒性(ADCC)骨髓瘤细胞的杀死。在临床前模型中，埃罗妥珠单抗和来那度胺的联用导致自然杀伤细胞活化的增强比任一单独时影响更大和增加体外和体内抗肿瘤活性。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在推荐剂量或作为单药治疗(在剂量2倍推荐剂量)EMPLICITI与来那度胺和地塞米松联用不延长QT间期至任何临床上关联程度。
12.3 药代动力学
埃罗妥珠单抗表现出非线性药代动力学(PK)导致浓度时间曲线下面积(AUC)大于正比例增加指示性靶向介导清除。推荐的10 mg/kg EMPLICITI与来那度胺/地塞米松联用方案给药是预计导致稳态上谷浓度几何均数(CV%) 194 µg/mL(52%)。
消除：用一个增加剂量从0.5(即，0.05倍推荐剂量)至20 mg/kg(即，2倍推荐剂量)埃罗妥珠单抗的清除率从一个几何均数(CV%)17.5(21.2%)降低至5.8(31%) mL/day/kg。根据一项群体PK 模型，当埃罗妥珠单抗是给予与来那度胺和地塞米松联用，预计最大稳态浓度的约97%是以一个几何均数(CV%) 82.4(48%)天被消除。
特殊人群
根据年龄(37-88岁)，性别，种族，基线LDH，白蛋白，肾受损范围从轻至严重(肌酐清除率(CLcr)15 至89 mL/min)肾受损，肾病终末期(CLcr低于15 mL/min)有或无血液透析，和轻度(NCI-CTEP)肝受损埃罗妥珠单抗的药代动力学中未观察到临床上显著差别。不知道在有中度至严重肝受损患者中埃罗妥珠单抗的药代动力学。
体重：埃罗妥珠单抗的清除率随体重而增加支持基于体重给药。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
对埃罗妥珠单抗没有在动物或人类致癌性或致突变性可供利用。未对埃罗妥珠单抗进行生育力研究。
14 临床研究
在有多发性骨髓瘤患者曽接受一至三次以前治疗和在他们的最近治疗后有记录的进展的一项随机化，开放试验评价EMPLICITI与来那度胺和地塞米松联用的疗效和安全性。.
合格的患者被随机化以1:1比值接受或EMPLICITI与来那度胺和低剂量地塞米松或来那度胺联用和低剂量地塞米松。治疗在4-周疗程被给予直至疾病进展或不可接受的毒性。对头2个疗程和其后每2周每周静脉给予EMPLICITI 10 mg/kg。EMPLICITI输注前，以分开剂量给予地塞米松：一个口服剂量28 mg和一个静脉剂量8 mg。在对照组和在无EMPLICITI周时，每周作为单次口服剂量给予地塞米松40 mg。在每个疗程的头3周口服服用来那度胺25 mg。每4周进行肿瘤反应评估。
总共646例患者被随机化接受治疗：321例至EMPLICITI与来那度胺和低剂量地塞米松联用和325例至来那度胺和低剂量地塞米松。
治疗臂间人口统计指标和基线疾病特征被平衡。中位年龄为66岁(范围，37-91); 57%患者为65 岁或以上; 60%患者是男性; 白种人组成84%研究人群，亚裔10%，和黑种人4%。ECOG性能状态为0有47%，1有44%，和2有9%患者，和ISS期为I有43%，II有32%，和III有21%患者。细胞遗传学分类del 17p和t(4;14)是分别存在32%和9%患者。以前治疗中位数为2。35%患者为难治性(末次治疗的60天或内进展)和65%是复发(末次治疗60天后进展)。以前治疗包括干细胞移植(55%)，硼替佐米[bortezomib](70%)，美法仑[melphalan](65%)，沙利度胺[thalidomide](48%)，和来那度胺(6%).
由一个盲态独立评审委员会用欧洲组对血液和骨髓移植(EBMT) 反应标准确定风险比，和总体反应率(ORR)评估无进展生存(PFS)评价EMPLICITI的疗效。在表7和图1显示疗效结果。对EMPLICITI组治疗疗程中位数是19个月和对比臂为14个月有最小随访2年。

图1：无进展生存。
对EMPLICITI与来那度胺和地塞米松联用治疗1和2年的PFS率分别是68%和41%，与对来那度胺和地塞米松治疗比较分别为57%和27%。
在中期分析时，EMPLICITI与来那度胺和地塞米松联用研究臂有94例(29%)死亡，与之比较，在来那度胺和地塞米松研究臂为116例(36%)。
16 如何供应/贮存和处置
EMPLICITI(埃罗妥珠单抗)是白色至灰白色冰冻干燥粉可得到如下：
 
贮存EMPLICITI在冰箱在2°C至8°C(36°F-46°F)。用前EMPLICITI避光保护贮存在原始包装。不要冻结或摇动。
17 患者咨询资料
忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
输注反应
● EMPLICITI可能致输注反应。忠告患者如输注24小时内他们经受输注反应的体征和症状，包括发热，畏寒，皮疹，或呼吸问题联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。
● 忠告患者他们EMPLICITI给药前将需要服用以下口服药物减低输注反应的风险[见剂量和给药方法(2.2)]：
○ 地塞米松口服如处方
○ H1阻断剂：苯海拉明或等价物(如口服)
○ H2阻断剂：雷尼替丁或等价物(如口服)
○对乙酰氨基酚(650-1000 mg口服)
妊娠
● 忠告患者来那度胺有致胎儿危害潜能和关于避孕，妊娠测试，血液和精子捐赠，和在精子中传播有特殊要求只能通过REMS程序得到来那度胺[见在特殊人群中使用(8.1)].
感染
●告知患者用EMPLICITI治疗时发生感染风险，和报告感染任何症状[见警告和注意事项(5.2)].
第二原发恶性病
● 告知患者用EMPLICITI治疗时发生SPM风险[见警告和注意事项(5.3)]。
肝脏毒性
● 告知患者用EMPLICITI治疗期间肝脏毒性风险和报告与为评价这个事件关联任何体征和症状至其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.4)]。。。

 

作成又は改訂年月

＊

2016年11月改訂

（第2版）

2016年9月作成

日本標準商品分類番号

874291

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月2015年11月

薬効分類名

抗悪性腫瘍剤

ヒト化抗ヒトSLAMF7モノクローナル抗体

承認等販売名

エムプリシティ点滴静注用300mg

販売名コード

4291434D1020

承認・許可番号

承認番号22800AMX00698000

欧文商標名EMPLICITI for I.V. INFUSION

薬価基準収載年月

＊2016年11月

販売開始年月

＊2016年11月

貯法・使用期限等

貯法

遮光し，凍結を避け，2〜8℃で保存

使用期限

外箱等に表示

規制区分

生物由来製品

劇薬

処方箋医薬品

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分（1バイアル中の分量）

エロツズマブ（遺伝子組換え）　340mg

添加物（1バイアル中の分量）

クエン酸ナトリウム水和物　16.6mg
クエン酸水和物　2.44mg
精製白糖　510mg
ポリソルベート80　3.40mg

本剤はマウスミエローマ（NS0）細胞を用いて製造される。
本剤は調製時の損失を考慮に入れ，1バイアルからエロツズマブ（遺伝子組換え）300mg又は400mgを注射するに足る量を確保するために過量充填されている。

性状

外観	白色〜微黄白色の塊又は粉末（凍結乾燥製剤）
pH	5.7〜6.3（25mg/mL　日局注射用水）
浸透圧比（生理食塩液に対する比）	約0.5（25mg/mL　日局注射用水）

販売名

エムプリシティ点滴静注用400mg

販売名コード

4291434D2027

承認・許可番号

承認番号22800AMX00699000

欧文商標名EMPLICITI for I.V. INFUSION

薬価基準収載年月

＊2016年11月

販売開始年月

＊2016年11月

貯法・使用期限等

貯法

遮光し，凍結を避け，2〜8℃で保存

使用期限

外箱等に表示

規制区分

生物由来製品

劇薬

処方箋医薬品

注意−医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分（1バイアル中の分量）

エロツズマブ（遺伝子組換え）　440mg

添加物（1バイアル中の分量）

クエン酸ナトリウム水和物　21.5mg
クエン酸水和物　3.17mg
精製白糖　660mg
ポリソルベート80　4.40mg

本剤はマウスミエローマ（NS0）細胞を用いて製造される。
本剤は調製時の損失を考慮に入れ，1バイアルからエロツズマブ（遺伝子組換え）300mg又は400mgを注射するに足る量を確保するために過量充填されている。

性状

外観	白色〜微黄白色の塊又は粉末（凍結乾燥製剤）
pH	5.7〜6.3（25mg/mL　日局注射用水）
浸透圧比（生理食塩液に対する比）	約0.5（25mg/mL　日局注射用水）

一般的名称

エロツズマブ（遺伝子組換え）製剤

警告

本剤は，緊急時に十分対応できる医療施設において，造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで，本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また，治療開始に先立ち，患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し，同意を得てから投与を開始すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性（「妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の項参照）

効能又は効果効能又は効果に関連する使用上の注意

本剤による治療は，少なくとも1つの標準的な治療が無効又は治療後に再発した患者を対象とすること。

臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について，「臨床成績」の項の内容を熟知し，本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で，適応患者の選択を行うこと。

再発又は難治性の多発性骨髄腫

用法及び用量

レナリドミド及びデキサメタゾンとの併用において，通常，成人にはエロツズマブ（遺伝子組換え）として1回10mg/kgを点滴静注する。28日間を1サイクルとし，最初の2サイクルは1週間間隔で4回（1，8，15，22日目），3サイクル以降は2週間間隔で2回（1，15日目）点滴静注する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

本剤と併用するレナリドミド及びデキサメタゾンの投与に際しては，「臨床成績」の項の内容を熟知し，投与すること。また，併用薬剤の添付文書を熟読すること。

本剤単独投与での有効性及び安全性は確立していない。

レナリドミド及びデキサメタゾン以外の抗悪性腫瘍剤との併用による有効性及び安全性は確立していない。

本剤投与時にあらわれることがあるinfusion reactionを軽減させるために，本剤の投与前に，抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン等），H2受容体拮抗剤（ラニチジン等）及び解熱鎮痛剤（アセトアミノフェン等）を投与すること。また，本剤と併用するデキサメタゾンは，経口投与（28mgを本剤投与の3〜24時間前に投与）と静脈内投与（8mgを本剤投与の45分前までに投与完了）に分割して投与すること。（「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照）

本剤は0.5mL/分の投与速度で点滴静注を開始し，患者の忍容性が良好な場合は，患者の状態を観察しながら，投与速度を以下のように段階的に上げることができる。ただし，投与速度は2mL/分を超えないこと。

投与時期

投与速度（mL/分）

第1サイクル：初回投与

投与開始0〜30分：0.5
投与開始30〜60分：1
投与開始60分以降：2

第1サイクル：2〜4回目投与

投与開始0〜30分：1
投与開始30〜60分：2
投与開始60分以降：2

第2サイクル以降

投与開始0〜30分：2
投与開始30〜60分：2
投与開始60分以降：2

本剤投与によりinfusion reactionが発現した場合には，以下のように，本剤の投与中止，中断，投与速度の変更等を行うこと。（「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照）

NCI-CTCAE※によるGrade判定：Grade 4

処置：直ちに本剤の投与を中止すること。

NCI-CTCAE※によるGrade判定：Grade 3

処置：直ちに本剤の投与を中断すること。
原則，再投与しないこと。

NCI-CTCAE※によるGrade判定：Grade 2

処置：直ちに本剤の投与を中断すること。
Grade 1以下に回復した場合には，本剤の投与速度を0.5mL/分とし，再投与できる。本剤の投与速度を0.5mL/分とし，患者の忍容性が十分に確認された場合には，30分ごとに0.5mL/分ずつ本剤の投与速度を上げることができる。ただし，infusion reactionが発現した投与回ではinfusion reactionが発現した投与速度を超えないこと。本剤の再投与後に，infusion reactionが再発現した場合には，直ちに本剤の投与を再中断し，中断日に再投与しないこと。

NCI-CTCAE※によるGrade判定：Grade 1

処置：回復するまで本剤の投与速度を0.5mL/分とすること。本剤の投与速度を0.5mL/分とし，患者の忍容性が十分に確認された場合には，30分ごとに0.5mL/分ずつ本剤の投与速度を上げることができる。

※：NCI-CTCAE v4.0によりGradeを判定

デキサメタゾンの投与を延期又は中止した場合には，infusion reactionのリスクを考慮した上で，本剤の投与の可否を判断すること。

注射液の調製法
本剤は，300mg製剤の場合は13mL，400mg製剤の場合は17mLの注射用水で溶解し，25mg/mLの濃度とした後，患者の体重から計算した必要量を，通常230mLの生理食塩液又は5％ブドウ糖注射液で希釈して使用すること。（「適用上の注意」の項参照）

使用上の注意重要な基本的注意

発熱，悪寒，高血圧等のinfusion reactionがあらわれることがあるので，本剤の投与は，重度のinfusion reactionに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。Infusion reactionは，本剤の初回投与時に多く報告されているが，2回目以降の本剤投与時にもあらわれることがあるので，本剤投与中は患者の状態を十分に観察し，異常が認められた場合には投与中止等の適切な処置を行うとともに，症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。（「用法及び用量に関連する使用上の注意」及び「重大な副作用」の項参照）

リンパ球減少等があらわれることがあるので，本剤の投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い，患者の状態を十分に観察すること。（「重大な副作用」の項参照）

副作用副作用等発現状況の概要

再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象とした国際共同第3相試験において，本剤とレナリドミド及びデキサメタゾンを併用した318例（日本人患者31例を含む）に認められた主な副作用（10％以上）は，疲労（28.9％），好中球減少（27.0％），下痢（18.6％），血小板減少（17.6％），筋痙縮（16.4％），不眠症（16.0％），貧血（15.1％），便秘（14.5％），末梢性浮腫（14.5％），高血糖（13.8％），発熱（12.6％），悪心（12.3％），無力症（11.6％）であった。（承認時）

重大な副作用

Infusion reaction（46.9％）：

発熱，悪寒，高血圧等のinfusion reactionがあらわれることがあるので，患者の状態を十分に観察し，重度のinfusion reactionが認められた場合には，直ちに本剤の投与を中止し，適切な処置を行うこと。（「用法及び用量に関連する使用上の注意」及び「重要な基本的注意」の項参照）

感染症：

肺炎（8.5％）等の重篤な感染症があらわれることがあるので，患者の状態を十分に観察し，異常が認められた場合には，投与中止等の適切な処置を行うこと。

リンパ球減少（9.7％）：

リンパ球減少があらわれることがあるので，患者の状態を十分に観察し，異常が認められた場合には，投与中止等の適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注意」の項参照）

間質性肺疾患（0.9％）：

間質性肺疾患があらわれることがあるので，患者の状態を十分に観察し，異常が認められた場合には，投与中止等の適切な処置を行うこと。

その他の副作用

本剤とレナリドミド及びデキサメタゾンを併用した際の副作用は以下のとおりである。次のような副作用があらわれた場合には，症状に応じて適切な処置を行うこと。

全身

5％以上

疲労，末梢性浮腫，発熱，無力症

全身

5％未満

胸痛

消化器

5％以上

下痢，便秘，悪心

免疫系

5％未満

過敏症

血液

5％以上

好中球減少，血小板減少，貧血

眼

5％以上

白内障

精神・神経系

5％以上

不眠症

精神・神経系

5％未満

気分変化，感覚鈍麻

感染症

5％未満

帯状疱疹，鼻咽頭炎，上気道感染

代謝

5％以上

高血糖

皮膚

5％未満

寝汗

筋骨格

5％以上

筋痙縮

呼吸器

5％未満

咳嗽

呼吸器

頻度不明

湿性咳嗽

その他

5％未満

体重減少，皮膚有棘細胞癌，基底細胞癌

副作用の発現頻度は，国際共同第3相試験の結果から集計し，それ以外の臨床試験での報告は頻度不明とした。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので，患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠する可能性のある女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性には，本剤投与中及び本剤投与後一定期間，適切な避妊を行うよう指導すること。［生殖発生毒性試験は実施されていない（本剤がヒトSLAMF7特異的で動物実験が実施できないため）。］

授乳中の女性に投与することを避け，やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。［本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが，ヒトIgGは母乳中に移行することが知られている。］

小児等への投与

低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない。［使用経験がない］

臨床検査結果に及ぼす影響

本剤は，ヒト化IgGκモノクローナル抗体であることから，血清中Mタンパクの血清蛋白電気泳動法及び免疫固定法の両方で検出される可能性がある。この干渉が，IgGκ型の多発性骨髄腫患者において，完全奏効の評価及び完全奏効からの再発の評価に影響を及ぼす可能性があることに注意すること。

適用上の注意

調製時

患者の体重に基づき必要となるバイアル数を準備する。

18G以下の注射針を装着した注射筒を用いて，300mg製剤の場合は13mL，400mg製剤の場合は17mLの注射用水で溶解し，25mg/mLの濃度とすること。

バイアルを立てた状態でゆっくりと溶液を回転させて溶解し，穏やかに数回反転させる。バイアルは振とうせず，激しく撹拌しないこと。

完全に溶解した後，5〜10分間静置する。溶解液は無色〜微黄色の澄明〜乳白光を呈する液である。溶解液に微粒子や変色がないか目視で確認すること。微粒子又は変色が認められた場合には使用しないこと。

患者の体重から計算した必要量をバイアルから抜き取り，通常230mLの生理食塩液又は5％ブドウ糖注射液で希釈すること。

用時調製し，調製後は速やかに使用すること。また，残液は廃棄すること。

投与時

希釈液の全量を，輸液ポンプを用いて，0.22ミクロン以下のメンブランフィルターを用いたインラインフィルターを通して投与すること。

他の薬剤等との配合又は混注はしないこと。

本剤は点滴静注用としてのみ用い，急速静注は行わないこと。

その他の注意

免疫原性：

再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象とした国際共同第3相試験において，299例中45例（15.1％）で本剤に対する結合抗体が検出され，そのうち19例（持続陽性は2例）で中和抗体の発現が認められた。

薬物動態

血清中濃度

単回投与（外国人における成績）1）

多発性骨髄腫患者8例に本剤10mg/kgをレナリドミド及びデキサメタゾンと併用投与したときの血清中濃度推移及び血清中濃度から算出した薬物動態パラメータを以下に示す。

図1：単回投与時の血清中エロツズマブ濃度推移（平均値+標準偏差）
（表1参照）

反復投与（日本人における成績）2）

再発又は難治性の日本人多発性骨髄腫患者3例に本剤10mg/kgをレナリドミド及びデキサメタゾンと併用で毎週投与したときの静脈内投与後の血清中濃度と血清中トラフ濃度推移を以下に示す。

図2：反復投与時の血清中エロツズマブ濃度推移（平均値＋標準偏差）

腎機能障害患者（外国人における成績）1）

多発性骨髄腫患者で腎機能が正常（CrCL 90mL/min以上）な患者8例，重度腎機能障害（CrCL 30mL/min未満）患者7例及び末期腎不全（CrCL 30mL/min未満で血液透析を実施）患者8例に，本剤10mg/kgをレナリドミド及びデキサメタゾンと併用投与したときの本剤の薬物動態を評価した結果，腎機能が正常な患者と，重度腎機能障害及び末期腎不全患者との間に，臨床的に重要な薬物動態の違いは認められなかった。

表1：単回投与時の薬物動態パラメータ

Cmaxa （μg/mL）	Tmaxb （h）	AUC（0-T）a （μg・h/mL）	AUC（INF）a （μg・h/mL）	T-HALFa （h）	CLTa （mL/h/kg）	Vza （mL/kg）
217 （24）	3.23 （2.9-4.9）	39559 （28）	46401 （39）	147 （66）	0.215 （46）	59.4 （30）

a：幾何平均値（変動係数％），b：中央値（最小値-最大値）

臨床成績

再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象とした国際共同第3相試験（CA204004試験）3）

1〜3レジメンの前治療歴を有する再発又は難治性の多発性骨髄腫患者注1）646例（日本人患者60例を含む）を対象とし，本剤注2）及びレナリドミド注3）+デキサメタゾン注4）（E-Ld群）とレナリドミド注3）+デキサメタゾン注4）（Ld群）との有効性及び安全性を比較検討する，ランダム化非盲検国際共同第3相試験を実施した。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）及び奏効割合［修正EBMT（欧州血液骨髄移植グループ）基準により部分奏効以上の効果を示した患者の割合］であり，独立評価委員会による評価を行った。その結果，PFSの中央値は，E-Ld群で19.4ヵ月，Ld群で14.9ヵ月であり，E-Ld群はLd群に比べてPFSが有意に延長した［ハザード比0.70，97.61％信頼区間：0.55, 0.88，層別log-rank検定p=0.0004（有意水準 0.0239）］。奏効割合は，E-Ld群で78.5％（252/321例，95％信頼区間：73.6, 82.9），Ld群で65.5％（213/325例，95％信頼区間：60.1, 70.7）であり，E-Ld群はLd群に比べて奏効割合が有意に改善した［共通オッズ比1.94（99.5％信頼区間：1.17, 3.23），Cochran-Mantel-Haenszel検定p=0.0002（有意水準 0.005）］。（2014年10月29日データカットオフ）
また，副次評価項目である全生存期間（OS）の中間解析の結果，OSの中央値はE-Ld群で43.7ヵ月（95％信頼区間：40.3, 推定不可），Ld群で39.6ヵ月（95％信頼区間：33.3, 推定不可）であり，統計学的に有意な延長は認められていない［ハザード比：0.77，98.6％信頼区間：0.58, 1.03，層別log-rank検定p=0.0257（有意水準=0.014）］。（2015年10月29日データカットオフ）

図3：CA204004試験での無増悪生存期間のKaplan-Meier曲線

注1）レナリドミドの前治療歴を有する場合は，次の条件を満たす患者を対象とした。(1)最良総合効果が部分奏効以上であること，(2)レナリドミドと関連のあるGrade 3以上の有害事象によって投与中止となっていないこと，(3)レナリドミドの投与サイクル数が9サイクル以下，かつレナリドミド投与中又は投与終了後9ヵ月以内に疾患進行がないこと。

注2）本剤の用法及び用量：28日間を1サイクルとし，1回10mg/kgを，最初の2サイクルは1週間間隔で4回（1，8，15及び22日目），3サイクル以降は2週間間隔で2回（1及び15日目）静脈内投与する。

注3）レナリドミドの用法及び用量：28日間を1サイクルとし，1日1回25mgを21日間経口投与した後，7日間休薬する。

注4）デキサメタゾンの用法及び用量：E-Ld群では，28日間を1サイクルとし，最初の2サイクルは分割投与（28mgの経口投与と8mgの静脈内投与）を1，8，15及び22日目（本剤投与日）に行う。3サイクル以降は，分割投与を1及び15日目（本剤投与日）に行い，1日1回40mgを8及び22日目に経口投与する。
Ld群では，28日間を1サイクルとし，1日1回40mgを1，8，15及び22日目に経口投与する。

薬効薬理

作用機序

エロツズマブは，ヒトSignaling Lymphocyte Activation Molecule Family Member 7（SLAMF7）に結合するヒト化IgG1モノクローナル抗体である。SLAMF7は多発性骨髄腫細胞に高発現することが報告されている。
エロツズマブは骨髄腫細胞膜上のSLAMF7に結合し，Fc受容体を介したナチュラルキラー（NK）細胞との相互作用により抗体依存性細胞傷害（ADCC）を誘導することにより，腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられる。4），5）また，エロツズマブはNK細胞に発現するSLAMF7との結合によりNK細胞を直接活性化する作用を有することが報告されている。6）

抗腫瘍作用

エロツズマブはヒト骨髄腫由来OPM2細胞株を移植したマウスにおいて，腫瘍の増殖を抑制した。5）

有効成分に関する理化学的知見

一般名：

エロツズマブ（遺伝子組換え）
Elotuzumab（Genetical Recombination）

本質：

エロツズマブは，遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体であり，マウス抗ヒトSLAMファミリーメンバー7（SLAMF7）抗体の相補性決定部，並びにヒトIgG1のフレームワーク部及び定常部からなる。エロツズマブは，マウスミエローマ（NS0）細胞により産生される。エロツズマブは，449個のアミノ酸残基からなるH鎖（γ1鎖）2本及び214個のアミノ酸残基からなるL鎖（κ鎖）2本で構成される糖タンパク質（分子量：約148,000）である。

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上，適切に実施すること。

国内での治験症例が極めて限られていることから，製造販売後，一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は，全症例を対象に使用成績調査を実施することにより，本剤使用患者の背景情報を把握するとともに，本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し，本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

包装

エムプリシティ点滴静注用300mg：1バイアル

エムプリシティ点滴静注用400mg：1バイアル

 

 

 

 

 

 

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元

ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社

東京都新宿区西新宿6-5-1