Eloctate(抗血友病因子(重组))使用说明书
批准日期: 2014年6月 6日；公司：Biogen Idec
美国FDA批准首个抗血友病因子，Fc融合蛋白为甲型血友病患者
第一个甲型血友病治疗被设计成当用于预防或减少出血的频数时较少频繁注射。
FDA的生物制品评价和研究中心主任Karen Midthun，医学博士说：“本产品的批准为有甲型血友病医护使用患者提供另外治疗选择。”孤儿药物指定
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用ELOCTATE™所需所有资料。请参阅ELOCTATE完整处方资料。
ELOCTATE™[抗血友病因子(重组)，Fc融合蛋白]
为静脉注射溶液冻干粉
美国初次批准：[2014]
适应证和用途
ELOCTATE，抗血友病因子(重组)，Fc融合蛋白，是一种重组DNA来源，抗血友病因子适用于在成年和儿童有甲型血友病(先天性因子VIII缺乏)为：
⑴ 控制和预防出血发作
⑵ 围手术处理
⑶ 常规预防：预防或减少出血发作的频数.
ELOCTATE不适用为von Willebrand病的治疗。 (1)
剂量和给药方法
只为重建后静脉使用。
每公斤体重一个单位将提高因子VIII水平2%[IU/dL]。每小瓶ELOCTATE标记有重组因子VIII的IU量。(2)
对出血发作和围手术处理的给药公式：
估计因子VIII增量(IU/dL或正常%) = [总剂量(IU)/体重(kg)] × 2 (IU/dL每IU/kg)
或
需要剂量(IU) = 体重(kg) × 想要因子VIII升高(IU/dL或正常%) × 0.5 (IU/kg每IU/dL)
为常规预防给药为：50 IU/kg每4天；可能根据患者反应调整与给药在范围25-65 IU/kg在3-5天间隔。在小于6岁儿童中可能需要更频或较高剂量至80 IU/kg。(2)
剂型和规格
可得到ELOCTATE为在单次使用小瓶冻干粉。小瓶名义上含250，500，750，1000，1500，2000，或3000国际单位(IU)的因子VIII效力。每小瓶标记ELOCTATE有实际IU内含。(3)
禁忌证
在曾有危及生命超敏反应，包括过敏反应患者中不要使用ELOCTATE。
警告和注意事项
⑴ 可能超敏性反应，包括过敏性反应。(5.1)
⑵ 可能发生因子VIII中和抗体(抑制剂)的发展。如没有达到期望血浆因子VIII活性水平，或如用适当剂量出血不能控制，进行一种分析测量因子VIII抑制剂浓度。(5.2，5.3)
不良反应
临床试验观察到常见不良反应(发生率 ≥1%)是关节痛和全身乏力。(6)
在特殊人群中使用
⑴ 妊娠：无人或动物数据。只有明确需要才使用。(8.1)
⑵ 儿童：2至5岁儿童患者清除率(根据每公斤体重)较高。可能需要较高或更频给药。(8.4)
完整处方资料
1适应证和用途
ELOCTATE，抗血友病因子(重组)，Fc融合蛋白，是一种重组DNA来源，抗血友病因子适用为有甲型血友病(先天性因子VIII缺乏)成年和儿童：
● 控制和预防出血发作，
● 围手术处理(手术预防)，
● 常规预防：预防或减少出血发作的频数。
ELOCTATE不适用为von Willebrand病的治疗。
2剂量和给药方法
只为重建后静脉使用。
2.1给药指导原则
●治疗的剂量和时间依赖于因子VIII缺乏的严重程度，出血位置和程度，和患者的临床情况。在重大手术或危及生命出血发作情况需要仔细监视置换治疗。
● 每小瓶标签ELOCTATE陈述因子VIII效力国际单位(IU)。一个IU相当于1 mL正常人血浆内所含因子VIII的活性。
●利用一种生色底物分析测定赋予效力。一个现场研究1曾表明血浆因子VIII水平利用或在美国临床实验室常规使用的一种生色底物分析或一种一阶段凝血分析可被监视。
●因子VIII需要剂量的计算是根据经验发现1 IU的因子VIII每公斤体重提升血浆因子VIII水平2 IU/dL。用下列公式估计预期体内峰增加以因子VIII水平表达为IU/dL(或正常%)：
估算的因子VIII(IU/dL或正常%)增量 = [总剂量(IU)/体重(kg)] x 2 (IU/dL每IU/kg)
用下列公式可计算实现想要体内因子VIII水平峰增加剂量：
剂量(IU) = 体重(kg) ×想要因子VIII提升(IU/dL或正常%) × 0.5 (IU/kg每IU/dL)
●患者药代动力学(如，半衰期，体内回收率)和临床反应可能变化。基于剂量和ELOCTATE频数对个体临床反应。
●6岁儿童患者中剂量可能需要调整[见在特殊人群中使用(8.4)]。对6岁或以上患者，通常不需要调整剂量。
出血发作的控制和预防
表1提供对出血发作的控制和预防ELOCTATE给药的指导。应考虑给予维持因子VIII活性在或高于目标范围。
围手术处理
表2中提供为手术期间(围手术处理)给予ELOCTATE的指导。应考虑给予维持因子VIII活性在或高于目标范围。
常规预防
● 推荐的起始方案是每4天给予50 IU/kg的ELOCTATE。
● 方案可根据患者反应调整在给药范围在3-5天间隔时25-65 IU/kg。小于6岁儿童中可能需要更频或较高剂量至80 IU/kg。[见临床药理学(12.3)]
2.2制备和重建
1. 重建操作期间用无菌术(清洁和无菌)和一个平坦工作表面。
2. 用前让ELOCTATE小瓶和预装稀释液注射器达到室温。
3. 从小瓶取下塑料盖和用酒精拭子擦拭小瓶橡皮塞。让橡皮塞干燥。
4. 通过回剥盖皮完全地取下小瓶适配器包装衬里[见4.附图]。不要将小瓶适配器从包装取出或接触适配器包装的内侧。
5. 放置小瓶在一平坦和固体表面和用一只手稳定握住小瓶。用另一只手放置小瓶适配器小瓶以上[见5.附图]。放置适配器长钉直接在橡皮塞中央上面和将适配器直下推直至长钉穿刺小瓶塞子中央和被完全插入。
6.从小瓶适配器提起包装盖和遗弃包装盖[见6.附图]。
7. 握住在柱塞杆圆盘处。将柱塞杆顶部放入注射器端[见7.附图]。顺时针转动直至牢固连接。只使用在ELOCTATE包装中提供的稀释液注射器，
8. 用一只手，握住稀释液注射器通过在盖直接下面脊部，盖指向上。如盖移动或没有牢固连接不要使用。
9. 用你其他手，握住盖和弯它在90°角直至卡关[snaps off]。在盖卡关后，你将见注射器的玻璃尖[glass tip]。不要接触注射器玻璃尖或盖内侧。
10. 有小瓶坐在平坦表面上，注射器的尖部插入至适配器开口。顺时针旋转注射器直至它牢固连接至适配器。
11. 缓慢压柱塞杆将所有稀释液进入小瓶。在这个过程后可能略微提升柱塞杆，这是正常的。
12. 有注射器仍连接至适配器，轻轻旋转小瓶直至产品被完全溶解。不要摇晃。重建溶液应是透明至略微发乳白光和无色。如它含颗粒或云雾状不要使用重建ELOCTATE。
13. 确认柱塞杆被完全压下。将小瓶倒置。缓慢地拉柱塞杆将溶液吸入注射器。小心不要将柱塞杆完全拉出注射器外。
14. 从小瓶适配器轻轻拧开注射器和遗弃小瓶与适配器仍连接。不要接触注射器尖或盖内侧。
15. 尽可能马上使用重建的ELOCTATE，但不晚于重建后3小时。如重建后不立即使用不要接触注射器玻璃尖。保护避免直接阳光。重建后不要冰箱保存。
联合2或更多小瓶的ELOCTATE，在上述12补后，接着这些合并步骤：
1. 从小瓶适配器通过逆时针旋转直至完全脱开取下稀释液注射器。
2. 分开小瓶适配器与小瓶连接，因为需要连接一个大luer锁注射器(在套件中不包括)。直至准备好连接大luer-锁注射器前不要脱开稀释液注射器。
3. 通过顺时针旋转连接一个分开的，大luer-锁注射器直至它被牢固地在位。
4. 缓慢地拉柱塞杆抽吸溶液至注射器。
5. 与每个小瓶重复合并操作以便得到需要的剂量。当合并时，不要脱开大luer-锁注射器直至准备连接至下一个小瓶(与连接的小瓶适配器)。一旦你已合并所需要剂量，进至利用大luer-锁注射器给药。
2.3给药
只为静脉注射。
● 给药前视觉观察重建好ELOCTATE溶液有无颗粒物质和变色。如观察到颗粒物质或变色不要使用。
● 不要在相同管道或容器与其他药物给予重建的ELOCTATE。
给药步骤：
1. 通过顺时针旋转连接注射器与输注组件连接器端直至牢固在位。
2. 压柱塞杆直至所有空气从注射器移去和ELOCTATE已达到输注组件管道端。不要通过针推注ELOCTATE溶液。
3. 从输注组件管道取下保护性针覆盖物。
4. 进行静脉丸注输注。给药速率应由患者的舒适水平决定，和不要快于10 ml每分钟。输注ELOCTATE后，取下和适当地遗弃输注组件。
3剂型和规格
可得到ELOCTATE作为冻干粉在单次使用小瓶内含名义上250，500，750，1000，1500，2000，或3000国际单位(IU)每小瓶。在每个ELOCTATE小瓶标记真实因子VIII效力。
4禁忌证
曾有对ELOCTATE危及生命超敏性反应，包括过敏性反应患者禁忌ELOCTATE。
5警告和注意事项
5.1超敏性反应
用ELOCTATE可能有超敏性反应，包括过敏性反应。超敏性反应的早期征象可能进展至过敏性反应可能包括血管水肿，胸闷，呼吸困难，喘息，荨麻疹，和瘙痒。如发生超敏性反应立即终止给药和开始适当治疗。
5.2中和抗体
给予ELOCTATE后可能发生对因子VIII中和抗体(抑制剂)的形成。通过适当临床观察和实验室测试监视所有患者为因子VIII抑制剂发生。如ELOCTATE给药后血浆因子VIII水平不能如期望增加或如出血不能控制，怀疑抑制剂(中和抗体)的存在。[见监视实验室测试(5.3)]
5.3监视实验室测试
●通过进行验证测试监视血浆因子VIII活性(如，一阶段凝血分析)，确证已实现和维持适当因子VIII水平。[见剂量和给药方法(2)]
● 监视因子VIII抑制剂的发生。进行Bethesda抑制剂分析如果没有达到期望因子VIII血浆水平，或如用预期剂量ELOCTATE未控制出血。用Bethesda单位(BU)报告抑制剂水平。
6不良反应
在临床试验中报道常见不良反应(≥1%受试者)为关节痛和全身乏力。
6.1临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在ELOCTATE的多中心，前瞻性，开放，临床试验，164例青少年和成年，既往治疗过患者(PTPs，暴露于一个含因子VIII产品共 ≥150暴露天)有严重甲型血友病(内源性FVIII活性<1%或与严重甲型血友病一致一个基因突变)接受至少一剂ELOCTATE作为或常规预防，出血发作按需治疗或围手术处理的部分。总共146例(89%)受试者被治疗共至少26周和23例(14%)受试者被治疗共至少39周。
用常规预防治疗或发作(按需)治疗报道不良反应(ARs)(在表3总结)共9例(5.5 %)受试者。
两例受试者由于皮疹和关节痛不良反应从研究撤出。在研究中，未检出抑制剂和未报道过敏性反应事件。
6.2免疫原性
临床试验受试者被监测对因子VIII中和抗体。没有受试者发生被证实，对因子VIII中和抗体。一例25岁受试者在第14周时有暂时，阳性，中和抗体0.73 BU，18天后和随后重复测试未能证实。
对因子VIII抗体的检测反应性是高度依赖许多因子，包括：分析的灵敏度和特异性，样品采集，采样时间，同时用药和所患疾病。
8在特殊人群中使用
8.1妊娠
妊娠类别C
未曾用ELOCTATE进行动物生殖研究。不知道ELOCTATE当给予妊娠妇女时是否或不引起胎儿危害或能影响生殖能力。只有明确需要才应给予妊娠妇女ELOCTATE。
8.3哺乳母亲
不知道ELOCTATE是否被排泄至人乳汁。因为许多药物被排泄至人乳汁，当ELOCTATE被给予哺乳妇女应谨慎对待。
8.4儿童使用
在儿童药代动力学研究已证实与成年比较儿童有一个较短半衰期和较低的因子VIII回收率。因为已显示在较年轻，儿童人群(2至5岁)清除率(根据每公斤体重)显著较高，可能需要根据体重较高和/或更频给药。[见临床药理学(12.3)]
在56例既往治疗过，<18岁儿童患者接受至少一剂ELOCTATE作为常规预防，出血发作按需治疗，或围手术处理的部分进行安全性和疗效研究。青少年受试者被纳入成年和青少年安全性和疗效试验，而<12岁受试者被纳入一个正在进行的儿童试验。12例受试者(21%)是 <6岁，31(55%)受试者是6至<12岁，和13例受试者(23%)是青少年(12至<18岁)。来自一项38例受试者<12岁儿童研究中期药代动力学数据显示对患者≥6岁不需要调整剂量。年龄2至5岁儿童有较短半衰期和较高清除率(对体重调整)；因此，在这个年龄组可能需要较高剂量或更频给药。[见临床药理学(12.3)]
8.5老年人使用
ELOCTATE的临床研究没有包括足够数量年龄65和以上受试者，不能确定他们反应是否不同于较年轻受试者。
11一般描述
ELOCTATE，抗血友病因子(重组)，Fc融合蛋白，是一个无菌，无热原，冻干粉为静脉注射重建。产品在单次使用小瓶含名以上的效力250，500，750，1000，1500，2000或3000国际单位(IU)供应。每小瓶ELOCTATE被标记实际IU数。为注射粉用在一个无菌预装注射器供应的3毫升注射用无菌水(SWFI)被重建。重建的产品含赋形剂：蔗糖，氯化钠，L-组氨酸，氯化钙和聚山梨醇20。ELOCTATE不含防腐剂。
B-结构域缺失重组因子VIII，Fc融合蛋白(BDD-rFVIIIFc)是在ELOCTATE中活性成分。BDD-rFVIIIFc是一种重组蛋白由B-结构域缺失人凝血因子VIII的同系物共价地连接至人免疫球蛋白G1(IgG1)Fc结构域序列组成。分子因子VIII部分有90 kDa重链和一个80 kDa轻链(与内源性因子VIII相似)，来自中央B-结构域被14(的908)氨基酸连接。FVIII部分有翻译后修饰与内源性因子VIII有可比性。分子的Fc结构域含铰链，IgG1的CH2，和CH3区。BDD-rFVIIIFc含1890个氨基酸表观分子量220 kDa。表达蛋白大部分被蛋白水解处理成为两个链分子；但是 ELOCTATE也可能含非-处理形式一个单链至39%。两个分子都曾显示有可比性因子VIII 活性。
BDD-rFVIIIFc是通过重组DNA技术从一种人胚胎肾(HEK)细胞株，曾被广泛表征化生产。 HEK细胞株表达BDD-rFVIIIFc至一个确定的，不含任何来自动物或人源蛋白的细胞培养介质。用一系列色谱步骤，包括用一种在酵母表达系统产生的重组，单链抗体片段生成的亲和俘获纯化BDD-rFVIIIFc。在纯化或制剂化过程未使用人或动物来源蛋白。生产过程还掺入两个专门的病毒清除步骤 - 一个去垢剂处理步骤为灭活病毒和一个15 nm过滤步骤去除病毒。
12临床药理学
12.1作用机制
ELOCTATE是一种重组融合蛋白为有效止血暂时取代失去凝血因子VIII。ELOCTATE含人免疫球蛋白G (IgG1)的Fc区，它与新生儿Fc受体(FcRn)结合。FcRn是通过循环它们返回至循环延迟免疫球蛋白的溶酶体降解天然存在通路的部分和延长其血浆半衰期。
12.2药效动力学
甲型血友病是一种出血疾病特征是功能性凝血因子VIII的缺乏，导致当用活化部分凝血活酶时间(aPTT)分析测量时患者血浆凝血时间延长。用ELOCTATE™治疗跨越有效给药阶段aPTT正常化。
12.3药代动力学
在28受试者历时10分钟静脉输注单剂量50 IU/kg后评价ELOCTATE™(rFVIIIFc)的药代动力学(PK)。PK参数(表4)是根据一阶段凝血测定法测量的血浆FVIII活性。在反复给药后在第14周时得到的PK图形，与第一次给药后得到的PK图形有可比性。PK数据证实ELOCTATE™有一个延长的循环半衰期。
儿童和青少年药代动力学
在3期研究对青少年(年龄12至17岁)和在儿童，既往治疗过患者一项开放，多中心研究对儿童(年龄2至5岁和6至11岁)测定ELOCTATE药代动力学(PK)参数[见儿童使用(8.4)]
表5展示从48例，小于18岁受试者，接受一个单次50 IU/kg剂量后儿童数据计算的PK参数比较。与成年和青少年比较，在2至5岁儿童中体重校正的清除率较高。这些结果表明在2至5岁儿童中需要对剂量调整。[见儿童使用(8.4)]
儿童受试者的PK评价，年龄6至17岁，显示其PK图形和PK参数的算术均数与成年相似。因此，对6岁和以上受试者，不需要基于年龄的剂量调整。
13非临床毒理学
13.1癌发生，突变发生，生育力受损
未曾进行长期动物研究调查ELOCTATE致癌性影响。未进行ELOCTATE对致突变性或对生育力影响体外和体内测试。
14临床研究
在一项多中心，前瞻性，开放，临床试验比较两个预防治疗方案各个疗效(个体化间隔和固定每周)对发作(按需)治疗评价ELOCTATE的安全性和疗效；确定在出血发作中止血疗效；和在进行重大外科手术受试者中围手术处理期间确定止血疗效。研究纳入总共165例既往治疗过男性患者(PTPs)有严重甲型血友病(<1%内源性因子VIII活性或一个有严重甲型血友病一致基因突变)。受试者年龄12至65岁，包括13例年龄12至17岁儿童受试者。在165例纳入受试者中，164例接受至少一剂ELOCTATE和163例(98%)被评价疗效。总共153例受试者(93%)完成研究。
出血发作的控制和预防
在106例被ELOCTATE治疗受试者中总共757次出血发作。出血发作的多数是自发性和位于关节。用于治疗一次出血发作每注射中位剂量为27.35 IU/kg(IQR 22.73，32.71)。在治疗后8-12小时由受试者记录对每次注射反应的评估。在表6中总结控制出血发作疗效。
围手术处理
在9例受试者进行9次重大手术操作(2次腹腔镜，腹股沟疝修补术，5次膝关节手术，1次阑尾切除术和1次关节镜手术)。中位，操作前剂量为51 IU/kg (范围50 – 77)。手术天总剂量范围从66至115 IU/kg。对所有除了1次手术止血反应评为优秀(失血/输血小于或相似于一例非血友病患者；无需额外剂量ELOCTATE)和其余手术被评为良好(失血不超过250 mL较大于期望，无需额外剂量ELOCTATE)。在12例受试者进行另外14次属次要手术操作。对12次次要手术得到止血反应；11次被评为优秀和1次为良好。
常规预防
评价常规预防的疗效(个体化和固定-每周方案)对按需治疗。总共117受试者接受一个个体化，每周2次方案，开始在第一天用25 IU/kg接着在第4天50 IU/kg。剂量和间隔被调整在范围每3-5天25 – 65 IU/kg内以维持谷水平在基线上1%和3%间，或更高，如临床上指示预防出血。中位给药间隔为3.5天。在研究最后3个月期间，治疗至少6个月112例受试者中，111例(99%)实现给药间隔三天或更长，39例(35%)实现给药间隔4天或更长，而33例(29%)实现给药间隔5天或更长。23例受试者接受65 IU/kg的ELOCTATE每周1次中位时间共28周。另外23例受试者为发作(按需)，即出血发作的治疗接受ELOCTATE给药和用研究中位时间29周。利用一个负二项式模型[negative binomial model]分析年出血率(ABR)，与发作(按需治疗)臂比较，对在个体化预防臂有92%受试者年出血率[ABR]统计显著减低(p<0.001)和对每周预防臂76%受试者统计显著减低(p<0.001)。当用个体化预防方案时53/117例(45%)受试者没有经受出血发作和而当用每周预防方案4/23例(17%)受试者没有经受出血发作。
在表7中总结了对疗效可评价受试者的中位年出血率[ABRs]。
15参考文献
1. Sommer JM，Moore N，McGuffie-Valentine B，et al. Comparative field study evaluating the activity of recombinant factor VIII Fc fusion protein in plasma samples at clinical haemostasis laboratories . Haemophilia. 2014;20 ：294 – 300.
16如何供应/贮藏和处置
如何供应
ELOCTATE is supplied 以套件包括一个单次使用小瓶含名义上，250，500，750，1000，1500，2000，或3000国际单位(IU)的因子VIII效力，一个预装注射器有3 mL无菌注射用水，和一个无菌小瓶适配器(重建设备)。在标签和每小瓶的纸盒上标记陈述真实ELOCTATE量IU数。
贮存和处置
重建前：
● 贮存ELOCTATE在原始包装避光保护ELOCTATE小瓶。
●在2°C至8°C(36°F至46°F)粉形式贮存ELOCTATE。不要冻结避免对损伤预装稀释液注射器。
● ELOCTATE可贮存在室温，不超过30°C (86°F)，单一阶段至6个月，在标签打印失效日期内。
● 如贮存在室温，在纸盒提供区域记录ELOCTATE从冰箱取出日期。在室温贮存后，不要将产品再返回冰箱。
● 不要使用超出小瓶打印失效日期或写在纸盒上日期6个月后，看哪个在前。
重建后：
●重建的产品可能贮存在室温，超过30°C (86°F)，时间至3小时。保护避免直接阳光。重建后，如果在3小时内未使用产品必须遗弃。
● 如果重建溶液是云雾状或有颗粒物质不要使用ELOCTATE。
● 遗弃任何未使用的ELOCTATE。
17患者咨询资料
建议患者如下：
● 阅读FDA批准的患者说明书(患者资料和使用指导)
●如发生超敏性反应电话其卫生保健提供者或直接去急诊部。超敏性反应的早期征象可能包括皮疹，荨麻疹，瘙痒，面肿，胸闷，和喘息。
●ELOCTATE给药后报告任何不良反应或问题至其卫生保健提供者。
●如他们经历对因子VIII治疗缺乏临床反应联系其卫生保健提供者或治疗设施为进一步治疗和/或评估因为这可能是发生抑制剂的征象。
2014年6月6日，Eloctate（抗血友病因子（重组），Fc融合蛋白）获FDA批准用于A型血有病儿童及成人患者，用于控制和预防出血事件、围术期（手术）管理和常规预防。Eloctate是首个长效重组A型血友病药物，每隔3-5天预防性输注，能够降低出血事件发生频率，并延长预防性输注的时间间隔。Eloctate的开发，旨在减少控制出血事件所需的注射次数。现有的凝血因子VIII产品，必须每周注射3~4次。
Eloctate建议的起始预防性治疗方案为50IU/kg，每4天一次。根据临床反应，该方案可在25-65IU/mg和每3-5天范围内进行调整。
Eloctate的获批，是基于III期A-LONG研究的数据。A-LONG是一项全球性、多中心III期临床研究，在A型血友病患者中开展，评价了rFVIIIFc的疗效及安全性。研究结果证明了rFVIIIFc在出血控制及预防、常规预防、围术期处理中的有效性，同时一般耐受性良好。研究中，注射1或2剂rFVIIIFc后，98%的出血能够得到有效控制。个性化及每周的预防性治疗方案，使年度平均出血事件发生率降到了个位数。研究中，没有患者对Eloctate产生抑制剂。
Eloctate的儿科适应症由III期Kids A-LONG研究的中期安全性和药代动力学数据支持，该研究在2-11岁儿科患者中开展，研究中，Eloctate耐受性良好，无抑制剂产生，循环半衰期数据与成人患者研究中的数据一致
