【药品名称】
通用名称：利匹韦林片
【主要成份】 利匹韦林
【适应症/功能主治】 非核苷类逆转录酶抑制剂，与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗HIV-1感染。
【规格型号】25mg*30s
【用法用量】推荐剂量为每次25mg，每日一次，餐后口服。
【不良反应】初次服用利匹韦林的患者，至少有2%有轻中度不良反应，如恶心、呕吐、腹痛、皮疹、头痛、头晕、抑郁、失眠、疲劳等。（详见内包装说明书）
【禁 忌】尚不明确。
【注意事项】情绪抑郁、低落、烦躁、消极、企图自杀的发生率为8%，多数为轻度或中度。（详见内包装说明书）
【包 装】25mg*30s/瓶。
Edurant(rilpivirine)片既往名TMC278使用说明书2011年5月第一版
Edurant(rilpivirine)片既往名TMC278使用说明书2011年5月第一版
批准日期：2011年5月20日；Company: Tibotec Pharmaceuticals
FDA药物评价和研究中心抗微生物产品室主任Edward Cox, M.D., M.P.H说“患者可能对各种HIV药不同地反应或经受不同副作用。FDA批准为开始HIV治疗患者提供另一种治疗选择”。
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用EDURANT所需所有资料。请参阅下文为EDURANT的完整处方资料
美国初始批准： 2011
适应证和用途
EDURANT是一种人类免疫缺陷病毒类型1 (HIV-1)特异性，非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)适用于：在未治疗过成年患者与其他 抗病毒药联用为治疗HIV-1 感染。
用 EDURANT初始治疗时应考虑以下几点：
（1）在开始治疗时有HIV-1 RNA大于100,000拷贝/mLEDURANT治疗受试者与在开始治疗时有 HIV-1 RNA低于100,000拷贝/mL受试者比较经历更多病毒学失败。
（2）在EDURANT治疗受试者与依法韦仑比较观察病毒学失败率总体治疗耐药性和对NNRTI类交叉耐药性率较高。
（3）与依法韦仑比较用EDURANT治疗受试者发生拉米夫定[lamivudine]/恩曲他滨[emtricitabine]伴耐药性更多。(1, 12.4, 14)
剂量和给药方法
25 mg(25 mg一片)每天1次随进餐服用.(2)
剂型和规格
25 mg片(3)
禁忌证
EDURANT禁忌与可能发生显著降低rilpivirine血浆浓度药物共同给药，这可能导致丧失病毒学反应和可能耐药性和交叉耐药性。(4)
警告和注意事项
（1）EDURANT与可能减低rilpivirine暴露药物应谨慎开处方给药。(5.1)
（2）EDURANT与一种已知有尖端扭转型室性心动过速[Torsade de Pointes]风险药物开处方应谨慎。 (5.1)
（3）抑郁疾患：曾报道严重抑郁病(心情抑郁，抑郁，烦躁不安，重症抑郁，情绪改变，消极想法，自杀意向，自杀观念)。对严重抑郁病建议立即医学评价。 (5.2)
（4）患者可能发生体脂肪再分布/积蓄(5.3)或免疫重建综合征。 (5.4)
不良反应
对EDURANT最常见不良药物反应(发生率>2%)至少中度至严重强度≥2级)是抑郁，失眠，头痛和皮疹。(6)
为报告怀疑不良反应，联系Tibotec Therapeutics电话1-877-REACH-TT或1-877-732-2488或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
（1） EDURANT不应与NNRTIs联用。 (7)
（2）EDURANT与诱导或抑制CYP3A4药物共同给药可能影响rilpivirine的血浆浓度。(7)
（3）EDURANT与增加胃pH药物的共同给药可能减低rilpivirine的血浆浓度。(7)
（4）参考不应与EDURANT共同给药其它药物的完整处方资料和对其它药物可能需要改变剂量或给药方案。 (7)
特殊人群中使用
（1）妊娠：只有如潜在效益正当地胜于潜在风险才在妊娠期间使用。可得到妊娠注册。(8.1)
（2）哺乳母亲：由于l对HIV传播潜能母亲不应哺乳喂养。(8.3)
完整处方资料
1适应证和用途
EDURANT™，与其它抗病毒药联用，适用于在抗逆转录药未治疗过成年患者中为人类免疫缺陷病毒类型1 (HIV-1)感染的治疗。
这个适应证是根据在来自2项未治疗过受试者随机化，双盲，阳性对照，3期试验48周安全性和疗效分析和来自一项未治疗过受试者2b期试验96周安全性和疗效分析[见临床研究(14.1)]。
开始用EDURANT治疗时应考虑以下点：
（1）在开始治疗时有HIV-1 RNA大于100,000拷贝/mL，EDURANT治疗受试者经受与在开始治疗时有HIV-1 RNA低于100,000拷贝/mL受试者比较更多病毒学失败[见临床研究(14.1)]。
（2）在EDURANT治疗与依法韦仑比较受试者授予观察病毒学失败率对NNRTI类别较高总体治疗耐药性和交叉-耐药性[见临床药理学(12.4)]。
（3）用EDURANT与依法韦仑治疗比较受试者发生伴拉米夫定/恩曲他滨耐药性更多[见临床药理学(12.4)]。
2剂量和给药方法
EDURANT的推荐剂量是25 mg片每天1次与餐口服[见临床药理学(12.3)].
3剂型和规格
25 mg白至灰白色，薄膜，圆，双凸形6.4 mm片，一侧凹有“TMC”和另一侧“25”。各片含27.5 mg盐酸rilpivirine，等同于25 mg rilpivirine。
4禁忌证
EDURANT不应与下列药物共同给药，因由于CYP3A 酶诱导作用或胃pH增加，可能发生显著减低rilpivirine血浆浓度，可能导致丧失病毒学反应和可能对EDURANT或对NNRTIs类耐药性[也见药物相互作用(7)和临床药理学(12.3)]：
（1）抗癫痫药卡马西平[carbamazepine], 奥马西平[oxcarbazepine], 苯巴比妥[Phenobarbital], 苯妥英[phenytoin]
（2）抗分枝杆菌药利福布汀[rifabutin]，利福平[rifampin]，利福喷丁[rifapentine]
（3）质子泵抑制剂，例如艾美拉唑[esomeprazole]，兰索拉唑[lansoprazole]，奥美拉唑[Omeprazole]，泮托拉唑[pantoprazole]，蕾贝拉唑[rabeprazole]
（4）全身糖皮质激素地塞米松[dexamethasone](more than a单剂量)
（5）圣约翰草St John’s wort (Hypericum perforatum)
5警告和注意事项
5.1药物相互作用
应谨慎开EDURANT与可能减低rilpivirine暴露药物的处方[见禁忌证(4)。药物相互作用(7)，和临床药理学(12.3)]。
在健康受试者中，超治疗剂量的rilpivirine(75 mg每天1次和300 mg每天1次)曾显示延长心电图的QTc间期[见药物相互作用(7)和临床药理学(12.2)]。当与一种已知有尖端扭转型室性心动过速[Torsade de Pointes]风险的药物共同给药时应谨慎使用EDURANT。
5.2抑郁疾病
用EDURANT曾报道抑郁疾病不良反应(心情抑郁，抑郁，烦躁不安，重症抑郁，情绪改变，消极想法，自杀意向，自杀观念)。在3期试验(N = 1368)期间，EDURANT(n = 686)或依法韦仑(n = 682)报道抑郁疾病的发生率(不管原因，严重程度)分别为8%和6%。大多数事件严重程度是轻度或中度。EDURANT和依法韦仑二者3和4级抑郁疾病的发生率(不管原因)都是1%。EDURANT或依法韦仑在各组由于抑郁疾病终止治疗发生率为1%。EDURANT组报道自杀意向2例受试者；而在EDURANT组报道自杀观念1例受试者和依法韦仑组中为3例受试者。有严重抑郁症状患者应立即求医评价症状与评估症状与EDURANT相关可能性。和如有关，权衡继续治疗风险和效益。
5.3脂肪再分布
接受抗病毒治疗患者中曾观察到机体脂肪的再分布/积蓄，包括中心型肥胖, 颈背面脂肪膨大(水牛驼峰[buffalo hump]), 周边废用[peripheral wasting]，颜面废用[facial wasting]，乳房膨大，和“库欣外观[cushingoid appearance]”。这些事件的机制和长期结果当前不知道。尚未确定因果相互关系。
5.4免疫重建综合征
用抗病毒治疗联用治疗患者，包括EDURANT曾报道免疫重建综合征。抗逆转录药联用治疗的初始期，患者免疫系统反应可能对不痛或残留机遇性感染(例如鸟型分枝杆菌复症, 巨细胞病毒，肺囊虫肺炎，和结核)发生炎症反应，可能需要进一步评价和治疗。
6不良反应
在包装插件的其它章节更详细讨论下列不良药物反应(ADR)：
（1）抑郁疾病[见警告和注意事项(5.2)]
6.1临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
根据抗逆转录药未治疗过HIV-1感染成年患者3期对照试验TMC278-C209(ECHO)和TMC278-C215(THRIVE)1368例患者合并数据安全性评估，其中686例接受EDURANT(25 mg 每天1次) [见临床研究(14.1)]。EDURANT组和依法韦仑组中患者暴露中位时间分别为55.7和55.6周。由于ADR终止用EDURANT或依法韦仑治疗受试者比例，不管严重程度分别是2%和4%。最常见ADRs导致终止为精神疾病：EDURANT组10例(1%)受试者和依法韦仑组15例(2%)受试者。EDURANT组因皮疹导致终止1例(0.1%)受试者和依法韦仑组10例(1.5%)受试者。
常见不良药物反应
表1中展示报道至少2%至少中等强度(≥ 2级)成年受试者临床ADRs。表2包括选定治疗-出现实验室异常。
在2b期TMC278-C204试验经过192周成年受试者中鉴定没有另外ADR项。在2b期TMC278-C204试验不良事件发生率与3期试验相似。
较不常见不良药物反应
抗逆转录药未治疗过受试者接受EDURANT治疗-出现ADRs至少中等强度(≥ 2级)发生低于2%按机体系统列举如下。这些事件的有些已包括因为研究者评估潜在因果相互关系和被考虑严重或在1例以上用EDURANT治疗受试者曾报道。
胃肠道疾病：腹泻，腹部不适
肝胆疾病：胆囊炎，胆石症
代谢和营养疾病：食欲减退
神经系统：嗜睡
精神疾病：睡眠疾病，焦虑
肾和尿疾病：膜性肾小球肾炎，系膜增生型肾小球肾炎
在未治疗过受试者中实验室异常
表2中显示在3期试验中，用EDURANT治疗受试者或依法韦仑选定治疗-出现临床实验室异常(1至4级)，代表性最差级别毒性的百分率。
肾上腺功能
在合并3期试验中，在48周时，在EDURANT组中基础皮质醇从基线总体平均变化显示减低-13.1 nmol/L，和在依法韦仑组中增加+9.0 nmol/L。在48周时, ACTH-刺激的皮质醇水平从基线平均变化，在EDURANT组中较低(+16.5 ± 6.14 nmol/L)小比较依法韦仑组(+58.1 ± 6.66 nmol/L)。基础和ACTH-刺激皮质醇值二者平均值48周时在正常范围内。总之，没有严重不良事件，死亡，或治疗终止可明确归咎于肾上腺功能不全。
血清肌酐
治疗的头四周内血清肌酐发生增加和保持稳定至48周。48周治疗后观察到平均变化0.09 mg/dL(范围：-0.20 mg/dL至0.62 mg/dL)。进入试验受试者有轻度或中度肾受损，观察到血清肌酐增加与正常肾功能受试者中所见相似。不认为这些变化有临床相关和无受试者由于血清肌酐增加终止治疗。肌酐增加与背景N(t)RTIs有可比性。
血清脂质
表3中展示总胆固醇，LDL-胆固醇，HDL-胆固醇和甘油三酯从基线变化。
受试者共-感染乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒
乙型肝炎或丙型病毒共-感染受试者接受EDURANT，肝酶升高发生率高于无共-感染接受EDURANT受试者。依法韦仑组此观察相同。共-感染受试者与无共-感染受试者rilpivirine的药代动力学暴露有可比性。
7药物相互作用
[也见禁忌证(4)和临床药理学(12.3).]
Rilpivirine主要是被细胞色素P450(CYP)3A代谢，和因此诱导或抑制CYP3A药物可能影响rilpivirine清除。EDURANT和诱导CYP3A药物的共同给药可能导致rilpivirine血浆浓度减低和丧失病毒学反应和对rilpivirine或对NNRTIs类耐药的可能。EDURANT和抑制CYP3A药物共同给药可能导致rilpivirine血浆浓度增加。EDURANT与增加胃pH药物共同给药可能导致rilpivirine血浆浓度减低和丧失病毒学反应和对rilpivirine或对NNRTIs类可能耐药。
EDURANT在剂量25 mg每天1次对被CYP酶代谢药物的暴露不可能有临床相关的影响。
表4显示建议已确定和其它潜在显著的药物相互作用根据EDURANT剂量或方案变化和/或共同给药药物。表4中还包括建议不要与EDURANT共同给药的药物。
除了表4中包括药物外，在临床研究中评价了EDURANT和下列药物间相互作用和对任何一个药物都无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]：对乙酰氨基酚[acetaminophen]，阿活他汀[atorvastatin]，氯唑沙宗[chlorzoxazone]，炔雌醇[ethinylestradiol]，炔诺酮[norethindrone]，西地那非[sildenafil]和富马酸泰诺福韦酯[tenofovir disoproxil fumarate]。预计当EDURANT与马拉维若[maraviroc]，雷特格韦[raltegravir]，ribavirin或NRTIs阿巴卡韦[abacavir]，恩曲他滨[emtricitabine]，拉米夫定，司他夫定[stavudine]和齐多呋定[zidovudine]共同给药时无临床相关-药物相互作用。
QT延长药物
Rilpivirine和延长心电图QTc间期药物间药效动力学相互作用的潜能可得到的资料有限。在一项健康受试者研究，超治疗剂量rilpivirine(75 mg每天1次和300 mg每天1次)曾显示延长心电图QTc间期[见临床药理学(12.2)]。EDURANT当与已知尖端扭转型室性心动过速风险药物共同给药时应慎用。
8特殊人群中使用
8.1妊娠
妊娠类别 B
在妊娠妇女中未曾进行EDURANT使用的适当和对照良好或药代动力学研究。在动物中研究未曾显示相关胚胎或胎儿毒性的证据或对生殖功能的影响。来自大鼠和兔妊娠和哺乳期间用rilpivirine治疗母兽的对子代发育终点无显著毒性效应。在胚胎-胎儿无观察到不良效应水平(NOAELs)的暴露，在大鼠和兔中分别较高于人在推荐剂量25 mg每天1次时暴露的15和70倍。妊娠期间只有潜在效益公正地大于对胎儿潜在风险时才应使用EDURANT 。
抗逆转录药妊娠注册
为监视妊娠妇女暴露于EDURANT母体-胎儿结局，已建立一种抗逆转录药妊娠注册。鼓励医生注册其患者电话1-800-258-4263。
8.3哺乳母亲
美国疾病控制和预防中心建议HIV-感染母亲不要喂乳其婴儿避免传播HIV潜在风险。在哺乳大鼠和其子代研究表明大鼠乳汁存在rilpivirine。不知道rilpivirine是否分泌在人乳汁。因为HIV传播潜在风险和在哺乳婴儿潜在不良反应两个方面，应指导母亲如接受EDURANT不要哺乳，
8.4儿童使用
尚未确定儿童患者的安全性和有效性。
8.5老年人使用
EDURANT临床研究没有包括足够数量65岁和以上受试者已确定其反应是否与较年轻受试者不同。一般说来，老年患者肾和肝功能减低，和同时疾病或其它药物治疗频率更大，应慎重对待给药和监视EDURANT。
8.6肝受损
轻度(Child-Pugh类别A)或中度(Child-Pugh类别B)肝受损患者中无需调整EDURANT剂量。未曾在严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中研究EDURANT[见临床药理学(12.3)]。
8.7肾受损
轻度或中度肾受损患者无需调整剂量。但是，在严重肾受损或肾病终末期患者中, 应慎用Rilpivirine和增加监视不良作用，由于继发于肾功能不全药物吸收，分布，和代谢的改变rilpivirine浓度可能增加。因为rilpivirine与血浆蛋白高度结合，很可能不能通过血液透析或腹膜内透析显著去除[见临床药理学(12.3)]。
10药物过量
对过量用EDURANT无特异性抗毒药。人类过量用EDURANT经验有限。过量用EDURANT的治疗由一般支持措施包括监视生命征象和ECG(QT间期)及对患者临床状态的观察组成。如适用，通过洗胃可能达到消除未吸收活性物质。给予活性碳也可能有助于去除未吸收活性物质。因为rilpivirine与血浆蛋白高度结合，透析很可能不会导致显著去除活性物质。
11一般描述
EDURANT(rilpivirine)是人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)的一种非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。可得到白色至淡白色，薄膜包衣，圆形，双凸形，6.4 mm EDURANT片，为口服给药。每片含27.5 mg rilpivirine 盐酸盐，等同于25 mg rilpivirine。
rilpivirine盐酸盐化学名为4-[[4-[[4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]amino]2- pyrimidinyl]amino]benzonitrile monohydrochloride。分子式为C22H18N6 • HCl
和分子量是402.88。盐酸Rilpivirine盐酸盐有下列结构式：
Rilpivirine盐酸盐是白色至几乎白粉。Rilpivirine盐酸盐跨越宽广pH范围实际上不溶于水。
每个EDURANT片还含无活性成分交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，乳糖一水化物，聚乙烯吡啶酮K30，聚山梨醇20和硅化微晶纤维素。 片涂层含羟丙基纤维素2910 6 mPa.s，乳糖一水化物，PEG 3000, 二氧化钛和三醋精。
12临床药理学
12.1作用机制
Rilpivirine是一种抗病毒药[见临床药理学(12.4)].
12.2药效动力学
对心电图影响
在一项随机化, 安慰剂和阳性(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg每天1次)对照交叉研究评价在EDURANT推荐剂量25 mg每天1次时对QTcF间期的影响在60例健康成年，在稳态是跨越24小时有13次测定。最大平均匹配时间(95%可信上限) QTcF间期中差别从安慰剂基线-校正后为4.8 (8.2)毫秒(即，低于临床关注阈值)。
当在健康成年中研究EDURANT超治疗剂量75 mg每天1次和300 mg每天1次，最大平均匹配时间(95%可信上限) QTcF间期中差别从安慰剂基线-校正后分别为10.7(15.3)和23.3 (28.4)毫秒。稳态给予 EDURANT 75 mg每天1次和300 mg每天1次导致平均稳态Cmax分别较高于用推荐25 mg每天1次EDURANT剂量平均观察Cmax接近2.6-倍和6.7-倍[见警告和注意事项(5.1)]。
12.3药代动力学
在成年中药代动力学
在成年健康受试者和在成年抗逆转录药未治疗过 HIV-1-感染受试者中评价rilpivirine的药代动力学性质。在HIV-1被感染受试者比健康受试者对rilpivirine暴露一般较低。
吸收和生物利用度
口服给药后，一般在4-5小时内达到rilpivirine的最大血浆浓度。不知道EDURANT的绝对生物利用度。
食物对口服吸收的影响
在空腹条件服用EDURANT与正常热量餐(533 kcal)或高脂肪高热量餐(928 kcal)比较对rilpivirine暴露接近较低40%。当EDURANT用仅富有蛋白质营养饮料服用其暴露比进餐较低50%。
分布
在体外Rilpivirine与血浆蛋白主要与白蛋白结合接近99.7%。rilpivirine分布至除血浆外(如，脑脊液，生殖道分泌)隔室尚未在人类中评价。
代谢
在体外实验表明rilpivirine主要通过细胞色素P450(CYP)3A系统介导进行氧化代谢。
消除
Rilpivirine的末端消除半衰期接近50小时。单剂量口服给予14C-rilpivirine后，在粪和尿中分别回收平均85%和6.1%的放射性。在粪中，未变化rilpivirine占给药剂量的平均25%。尿中只检测到痕量未变化rilpivirine (< 剂量的1%)。
特殊人群
肝受损
Rilpivirine主要被肝代谢和消除。在一项研究，8例有轻度肝受损受试者(Child-Pugh评分A)与8例匹配对照，和8例有中度肝受损受试者(Child-Pug评分B)与8例匹配对照比较，多次给药rilpivirine的暴露，有轻度肝受损受试者较高47%和有中度肝受损受试者较高5%。有轻度或中度肝受损患者中无需剂量调整。 未曾在有严重肝受损(Child-Pugh评分C)受试者中研究EDURANT[见特殊人群中使用(8.6)]。
乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒共-感染
群体药代动力学分析适用于乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒共-感染对rilpivirine暴露无临床相关的影响。
肾受损
群体药代动力学分析表明有轻度肾受损HIV-1被感染受试者相对于有正常肾功能HIV-1被感染受试者rilpivirine暴露相似。有轻度肾受损患者无需调整剂量。关于有中度或严重肾受损患者或肾病终末期患者中rilpivirine的药代动力学资料有限或没有，和由于继发于肾功能不全改变药物吸收，分布，和代谢，rilpivirine浓度可能增加。预计对有中度肾受损HIV-1-被感染受试者没有临床关联潜在影响，而这些患者中无需调整剂量。严重肾受损或肾病终末期患者中应慎用Rilpivirine和增加对不良反应监视。因为rilpivirine与血浆蛋白高度结合，通过血液透析或腹膜内透析不可能显著去除[见特殊人群中使用(8.7)]。
性别
男性和妇女间未观察到rilpivirine的药代动力学临床相关差别.
种族
HIV-感染患者中rilpivirine的群体药代动力学分析表明种族对rilpivirine暴露无临床相关的影响。
儿童患者
尚未确定在儿童患者中rilpivirine的药代动力学和给药建议[见特殊人群中使用(8.4)]。
药物相互作用
[还见禁忌证(4)和药物相互作用(7).]
Rilpivirine主要被细胞色素P450(CYP)3A代谢，而因此诱导或抑制CYP3A药物可能影响rilpivirine的清除。EDURANT和诱导CYP3A药物的共同给药可能导致rilpivirine的血浆浓度减低和丧失病毒学反应和可能耐药性。EDURANT和抑制CYP3A药物的共同给药可能导致rilpivirine的血浆浓度增加。EDURANT与增加胃pH药物的共同给药可能导致rilpivirine的血浆浓度减低和丧失病毒学反应和可能对rilpivirine和对NNRTIs类的耐药性。
EDURANT在剂量25 mg q.d.对被CYP酶代谢药品的暴露很可能没有临床相关的影响。
用EDURANT和可能被共同给药或为药代动力学相互作用常用作探针的其他药物进行药物相互作用。表6中总结了其它药物的共同给药对rilpivirine的Cmax, AUC,和Cmin值的影响(其它药物对EDURANT的影响)。表7中总结了EDURANT的共同给药对其它药物Cmax, AUC,和Cmin值的影响(EDURANT对其它药物的影响)。对有关临床建议资料见药物相互作用(7)。
12.4微生物学
作用机制
Rilpivirine是一种diarylpyrimidine人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和通过HIV-1逆转录酶(RT)的非竞争性抑制作用抑制HIV-1复制。Rilpivirine不抑制人类细胞DNA聚合酶α, β和γ。
细胞培养中抗病毒活性
在急性感染的T细胞株中Rilpivirine表现出对实验室野生型HIV-1株活性，对HIV-1IIIB有中位EC50值0.73 nM(0.27 ng/mL)。在细胞培养中对HIV-2，Rilpivirine显示有限活性，中位EC50值5220 nM(范围2510至10830 nM) (920至3970 ng/mL)。
Rilpivirine对宽广HIV-1组M(子型A，B，C，D，F，G，H)原代分离株显示抗病毒活性，有EC50值范围从0.07至1.01 nM(0.03至0.37 ng/ml)而对组O原代分离株活性较低有EC50值范围2.88至8.45 nM(1.06至3.10 ng/ml)。
当rilpivirine与NNRTIs联用时抗病毒活性不是拮抗性，如依法韦仑，依曲韦林[etravirine]或奈韦拉平[nevirapine]；N(t)RTIs阿巴卡韦，地达诺新，恩曲他滨，拉米夫定，司他夫定，泰诺福韦或齐多呋定; PIs amprenavir，阿扎那韦[atazanavir]，地瑞纳韦[darunavir]，印地那韦[indinavir]，洛匹那韦[lopinavir]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦，沙奎那韦[saquinavir]或替拉那韦[tipranavir]；融合抑制剂恩夫韦地[enfuvirtide]；CCR5共受体拮抗剂马拉维若，或整合酶链转移抑制剂雷特格韦。
耐药性
在细胞培养中
在细胞培养中选择Rilpivirine-耐药株开始从不同来源和亚型的野生型HIV-1以及NNRTI耐药HIV-1。频繁观察到氨基酸取代that出现和授予减低对rilpivirine表型易感性包括：L100I，K101E，V106I和A，V108I，E138K和G，Q，R，V179F和I，Y181C和I，V189I，G190E，H221Y，F227C和M230I和L。
在未治疗过受试者中
从3期研究C209和C215合并耐药性分析中，EDURANT组与依法韦仑组比较受试者出现耐药性更多(见表8)。在联合研究中, 在各rilpivirine组中41%(38/92)病毒学失败有对rilpivirine基因型和表型耐药性与之比较在各依法韦仑组中病毒学失败25%(15/60)有对依法韦仑基因型和表型耐药性。此外，在各rilpivirine组中出现对某种背景药物耐药性(恩曲他滨，拉米夫定，泰诺福韦，阿巴卡韦或齐多呋定)48%(44/92)病毒学失败与之比较在各依法韦仑组中为15%(9/60)。
在rilpivirine病毒学失败中出现NNRTI取代包括V90I，K101E/P/T，E138K/G，V179I/L，Y181I/C，V189I，H221Y，F227C/L和M230L，伴有一种rilpivirine表型倍变化范围2.6 – 621。用常用rilpivirine治疗联用E138K取代出现最频有M184I取代。恩曲他滨和拉米夫定耐药性-伴有取代M184I或V而在rilpivirine病毒学失败与依法韦仑病毒学失败比较泰诺福韦耐药性-伴取代K65R或N 出现较频(见表8)。
交叉-耐药性
定点NNRTI突变体病毒
NNRTIs中曾观察到交叉-耐药性。单个NNRTI取代K101P, Y181I和Y181V授予对rilpivirine易感性分别减低52-倍，15-倍和12-倍。E138K和M184I的组合显示减低对rilpivirine易感性6.7-倍相比较单独E138K为2.8-倍。K103N取代不显示减低对rilpivirine易感性。在38%和66%突变体分别2或3个NNRTI耐药性-伴取代组合给予减低对rilpivirine易感性(倍数变化范围3.7 - 554)。
未治疗过HIV-1-被感染受试者
考虑所有可得到的细胞培养和临床资料, 当在基线时存在任何下列氨基酸取代，很可能减低rilpivirine抗病毒活性：K101E，K101P，E138A，E138G，E138K，E138R，E138Q，V179L，Y181C，Y181I，Y181V，H221Y，F227C，M230I或M230L.
病毒学失败和rilpivirine耐药性的发生后很可能对依法韦仑, 依曲韦林和/或奈韦拉平交叉-耐药性。在3期临床试验的合并分析中，38例rilpivirine病毒学失败受试者有rilpivirine耐药性的证据。这些受试者中，89%(n = 34)对依曲韦林和依法韦仑耐药，而63%(n = 24)对奈韦拉平耐药。在依法韦仑组中，15例依法韦仑-耐药病毒学失败，在失败时无一例对依曲韦林耐药。经历病毒学失败对EDURANT受试者发生更多NNRTI耐药性-伴取代授予对NNRTI类更多交叉-耐药性和比对依法韦仑失败受试者有较高可能性对这类中所有NNRTIs交叉-耐药性。
13非临床毒理学
13.1癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生和突变发生
通过灌胃给予小鼠和大鼠至104周评价Rilpivirine致癌性潜能。每天剂量20，60和160mg/kg/day被给予小鼠和剂量40，200，500和1500 mg/kg/day被给予大鼠。在大鼠中，没有药物相关肿瘤。在雄性和雌性小鼠中，rilpivirine对肝细胞肿瘤阳性。he在小鼠中观察到肝细胞发现可能是啮齿类特异性的。在致癌性研究中在最低测试剂量时, 对rilpivirine全身暴露(基于AUC)是, 相对于在人中在推荐剂量(25 mg q.d.)观察到全身暴露21-倍(小鼠)和3-倍(大鼠)。
Rilpivirine曾试验阴性在体外 Ames 回复突变试验在缺乏和存在代谢激活系统中和在体外小鼠淋巴瘤试验致断裂作用。体内小鼠中微核试验中Rilpivirine不诱导染色体损伤。
生育力受损
Rilpivirine对生育力影响没有人类资料可供利用。在大鼠中进行的一项研究中，用rilpivirine至400 mg/kg/day，一个rilpivirine剂量显示母体毒性，对交配或生育力无影响。这个剂量伴随暴露是较高于人类中推荐剂量25 mg每天1次时暴露接近40倍。
14临床研究
14.1未治疗过受试者
EDURANT的疗效证据是根据来自2项随机化，双盲，阳性对照，3期试验TMC278-C209(ECHO)和TMC278-C215(THRIVE) 48周数据的分析和来自一项在抗逆转录药治疗过成年中96-周(有延伸至192周)随机化，阳性对照，剂量-比较2b期试验。抗逆转录药未治疗过HIV-1被感染受试者纳入3期试验有血浆HIV-1 RNA ≥ 5000拷贝/mL和被筛选对N(t)RTI的易感性和对缺乏特异性NNRTI RAMs。，除了背景方案(背景方案, BR)外，3期试验设计相同。在TMC278-C209试验中，BR被固定于N(t)RTIs，富马酸泰诺福韦酯加恩曲他滨。在MC278-C215试验，
BR由两个研究者选择N(t)RTIs的组成：富马酸泰诺福韦酯加恩曲他滨或齐多呋定加拉米夫定或阿巴卡韦[abacavir]加拉米夫定。在两项试验中，按筛选病毒负荷随机还分层。在TMC278-C215试验中按N(t)RTI BR随机化分层。
对TMC278-C209和TMC278-C215试验的合并分析中，EDURANT组和依法韦仑组间人口统计指标和基线特征被平衡。表9 显示EDURANT和依法韦仑组中受试者选定人口统计指标和基线疾病特征。
表10中显示来自用EDURANT治疗受试者25 mg每天1次48周合并分析的疗效结局。
根据来自TMC278-C209和TMC278-C215试验在48周治疗的合并数据。对EDURANT-治疗受试者平均CD4+细胞计数从基线增加为192 细胞/立方mm而对依法韦仑-治疗受试者为176 cells/立方mm。
研究TMC278-C204是一项在抗逆转录药未治疗过HIV-1-感染成年受试者中随机化，阳性对照，2b期试验，由两部分组成：一项初始96周，部分盲态剂量-发现部分[EDURANT剂量盲态]接着一项长期，开放部分。在96周后,受试者随机化至3个剂量EDURANT之一被转用至EDURANT 25 mg每天1次。在对照组中受试者接受依法韦仑600 mg每天1次除了在研究两部分背景方案BR外。BR由两个研究者选定N(t)RTIs组成： 齐多呋定加拉米夫定或富马酸泰诺福韦酯加恩曲他滨。
研究TMC278-C204纳入368例HIV-1-感染未治疗过 成年受试者有血浆HIV-1 RNA ≥ 5000拷贝/ml，既往接受≤ 2 周治疗用一种N(t)RTI或蛋白酶抑制剂没有既往使用NNRTIs,和被筛选对(t)RT的易感性和对缺乏特异性NNRTI RAMs。
在96周时，接受EDURANT 25 mg(N = 93)有<50 HIV-1 RNA拷贝/mlf受试者比例compared 与接受依法韦仑受试者(N = 89)比较分别为76%和71%。接受EDURANT 25 mg受试者CD4+计数从基线平均增加为146 × 106 细胞/立方mm和接受依法韦仑受试者160 × 106 细胞/立方mm。
在192周时，原先接受25 mg 每天1次受试者达到HIV RNA < 50拷贝/mL为63%(59/93)，与之比较在对照组受试者为61% (54/89)。
16如何供应/贮存和处置
EDURANT(rilpivirine)片以白至灰白色，膜衣，圆，双凸形6.4 mm片供应。每片含27.5 mg 盐酸rilpivirine，等同于25 mg rilpivirine。每片一侧凹有“TMC”和另侧“25”。
EDURANT片被以下列规格包装在瓶中：25 mg片-30片瓶(NDC 59676-278-01).
为了避光保护讲贮藏EDURANT片在原始瓶中。贮存EDURANT片在25°C(77°F)；外出允许至15°-30°C (59°-86°F)[见USP控制室温]。
