使用说明书
Recombinant human c1-inhibitor
Ruconest(C1酯酶抑制剂(重组))使用说明书2014年第一版
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重组c1酯酶抑制剂
商品名ruconest
遗传性血管水肿
孤儿药物
转基因乳汁纯制
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Ruconest(C1酯酶抑制剂(重组))使用说明书2014年第一版
批准日期：2014年7月16日；公司：Pharming Group NV
FDA生物制品评价和研究中心主任Karen Midthun，医学博士说：“遗传性血管水肿是一种罕见和潜在地危及生命疾病。”“今天的批准为这些患者提供重要治疗选择。”孤儿药物。本品在2010年8月11日被欧洲CHMP授权上市。
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用RUCONEST®所需所有资料。请参阅RUCONEST完整处方资料。
RUCONEST (C1酯酶抑制剂[重组]，recombinant C1 esterase inhibitor [rhC1INH])
注射用，为重建冰冻干燥粉
美国初次批准：[年]
适应证和用途
RUCONEST是一种C1酯酶抑制剂[重组]适用为有遗传性血管水肿(HAE)成年和青少年患者急性发作的治疗。 (1)
使用限制：未确定在HAE有喉发作患者中有效性。
剂量和给药方法
只为静脉使用。
⑴重建每个小瓶(2100 IU)通过加入14 mL无菌注射用水每小瓶得到150 IU每mL溶液。
⑵在室温历时约5分钟缓慢静脉注射给予重建的溶液。
⑶适当地受训练患者在识别一次HAE发作时可自我-给药。(2.3)
为急性发作RUCONEST的推荐剂量
如发作症状持续，可在推荐剂量水平给予一个另外(第二)剂量。每次剂量不要超过4200 IU。在24小时阶段内不应给予超过2剂量。
剂型和规格
在一个 一次性使用小瓶中为注射重建2100 IU冰冻干燥粉。 (3)
禁忌证
⑴已知或怀疑对兔和兔来源产品过敏。
⑵对C1酯酶抑制剂制剂即时超敏性反应史，包括过敏性反应。 (4)
警告和注意事项
⑴超敏性反应，包括可能发生过敏性反应。症状发生，应终止RUCONEST和给予适当治疗。(5.1)
⑵在有风险因子患者中，推荐剂量的血浆来源C1酯酶抑制剂产品曾报道严重动脉和静脉血栓栓塞(TE)事件。RUCONEST给予期间和后监视对TE事件有已知风险因子患者。(5.2)
不良反应
⑴ 在临床试验中报道的严重不良反应是过敏性反应。(6.1)
⑵在临床试验中报道的常见不良反应(≥ 2%)是头痛，恶心，和腹泻。 (6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Salix制药公司电话1-800-508-0024或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
在特殊人群中使用
妊娠：动物数据有限。无人数据。只有明确需要才使用。(8.1)
完整处方资料
RUCONEST (C1酯酶抑制剂[重组])
1适应证和用途
RUCONEST是一种C1酯酶抑制剂[重组]适用为有遗传性血管水肿(HAE)成年和青少年患者急性发作的治疗。
使用限制：未确定有喉发作HAE患者中有效性。
2剂量和给药方法
只为重建后静脉注射。
2.1给药指导
● 在有治疗HAE经验合格的卫生保健专业人员监督下用RUCONEST初次治疗。
●经适当训练患者在识别一次HAE发作下可自我给药。
●RUCONEST的推荐剂量为50 IU每kg历时约5分钟缓慢静脉注射给药，最大4200 IU。
如果发作症状持续，可给予在推荐剂量水平另一次(第二)剂量。每次剂量不要超过4200 IU。在24小时阶段内不应给予超过2次剂量。
2.2准备和处置
● 重建前贮存RUCONEST在原始纸盒和避光保护。
● 不要使用小瓶标签失效期后产品。
● 注射用水未包括在RUCONEST包装中。
● 重建使用无菌术，混合溶液，和组合多于一小瓶重建的溶液(见重建 [2.3]和给药[2.4])。
● 不要与其他医药产品或溶液混合或给予RUCONEST。
●治疗后遗弃所有部分使用的小瓶。
2.3重建
每个包装含一个一次用RUCONEST小瓶。为重建还需要以下：
●无菌注射用水(稀释液) - 重建每RUCONEST小瓶至少需要14 mL。
● 乙醇拭子
● 注射器
● 商业的得到的小瓶适配器有孔小瓶长钉和注射器针头锁或大口径针头。如使用一个有小瓶适配器，对每个RUCONEST小瓶和稀释液使用一个新的小瓶适配器。
下面步骤提供作为RUCONEST重建和给药一般指导：
● 确保RUCONEST小瓶和稀释液小瓶是在室温。
●从RUCONEST和稀释液小瓶取下翻转盖。用乙醇拭子擦洗小瓶塞子和等待干。
● 用注射器/针头或注射器/小瓶适配器，从稀释液小瓶抽吸14 mL无菌注射用水。
● 取下注射器和转移稀释液至RUCONEST小瓶。缓慢加稀释液，避免对粉有力冲击。缓慢旋转小瓶混合和避免起泡。
●用另一个14 mL稀释液和第二个RUCONEST小瓶重复上述步骤。
● 如相同患者接受一小瓶以上时，多个小瓶的内容物可合并至单个给药装置(即，注射器)。
● 重建后和给药前要求肉眼观察RUCONEST是否有颗粒物质和变色。重建的溶液应是无色，透明，和无可见颗粒。如溶液是云雾状，有色，或含颗粒不要使用。
● RUCONEST小瓶是只为一次性使用。
● 立即使用重建产品，或贮存在2°C-8°C (36°F-46°F)8小时内。遗弃部分使用小瓶。
● 不要冻结重建的溶液。
2.4给药
●RUCONEST不要与医药产品混合。通过分开的输注线给予RUCONEST。
●当给予RUCONEST时用无菌术。
●开始静脉内治疗遵循推荐的静脉穿刺指导。
●通过历时约5分钟缓慢静脉注射给予RUCONEST。
● 为自我给药，提供患者指导和在临床情况下训练静脉注射所以患者在识别一个HAE发作症状时可自我给予RUCONEST (见患者咨询资料[17])。
● 按照当地要求，在给药后立即遗弃任何未使用产品和所有一次性供应品。
3剂型和规格
可以得到RUCONEST为注射重建在一个一次性使用25 mL玻璃小瓶内以冰冻干燥粉。每个小瓶含2100 IU的重组C1酯酶抑制剂[rhC1INH]。
4禁忌证
●对兔或兔来源产品有过敏史的患者禁忌使用RUCONEST。
●对C1酯酶抑制剂制剂有危及生命立即超敏性反应，包括过敏性反应史患者禁忌使用RUCONEST。
5警告和注意事项
5.1超敏性
可能发生超敏性反应[见患者咨询资料(17)]。超敏性反应的体征和症状可能包括RUCONEST注射期间或后荨麻疹，全身性荨麻疹，胸闷，喘息，低血压，和/或过敏性反应。症状发生应终止 RUCONEST和开始适当治疗。因为超敏性反应可能有症状与HAE发作相似，应仔细考虑治疗方法。
5.2血栓栓塞事件
在有风险因子患者中在推荐剂量的血浆来源C1酯酶抑制剂产品曾报道严重动脉和静脉血栓栓塞(TE)事件。风险因子可能包括存在静脉内插管/接入装置，血栓形成既往史，患有动脉粥样硬化，使用口服避孕药或某些雄激素，病态肥胖，和静止不动。RUCONEST给予期间和后监视有已知对 TE事件风险因子患者。
6不良反应
RUCONEST临床研究中严重不良反应是过敏性反应。在所有临床试验中报道最常见不良反应(≥ 2%)是头痛，恶心，和腹泻。
6.1临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
RUCONEST临床开发计划在236例受试者(症状性和非-症状性)评价组合总共940次给药。在临床研究中，总共205例症状性HAE患者接受治疗用RUCONEST为组合共650次急性血管水肿发作。这些HAE患者中，83例为单次HAE发作被治疗和122例被治疗为多次发作治疗。
进行三项随机化，安慰剂-对照临床试验(RCTs)其中137例患者经受急性HAE发作接受RUCONEST (或一个初始50 IU/kg或100 IU/kg体重剂量)或安慰剂 (盐水溶液)。
表2显示在随机对照临床试验RCTs与安慰剂比较所有不良反应(ARs)。
整合随机对照试验RCT和开防(OLE)研究总共7项RCT和OLE研究，205例患者经受急性 HAE发作被用RUCONEST治疗总共650次HAE发作)。包括在这个人群为124例患者在50 IU/kg剂量强度对一次或更多次发作被治疗。表3显示不良反应在≥ 2%患者在任何RUCONEST组对整合数据组组合所有7项RCT和OLE研究在经受急性 HAE发作患者。
免疫原性
如同所有治疗性蛋白一样，存在对免疫原性潜能。暴露前和后样品从 205例 HAE患者用RUCONEST治疗650次急性发作的暴露前和后样品测试对血浆来源C1INH或重组C1酯酶抑制剂[rhC1INH]抗体和对宿主血管杂质抗体(HRI)。首次发作前和治疗后和随后重复发作在RUCONEST治疗后第7，22或28，和 90天进行测试。
首次暴露于RUCONEST前，抗-C1INH抗体频数变动从1.2%至1.6%样品。首次暴露后，抗-C1INH抗体频数变动从0.6%至1.0%被测试样品。重复暴露后，抗-C1INH抗体频数变动从0.5至2.2%测试样品。暴露前样品中抗-HRI抗体的频数为1.0%，而首次暴露后变动从3.5% 至4.6%。重复暴露后，抗-HRI抗体频数变动从5.7%至17%样品。5次治疗HAE发作后至少10%受试者形成一种对RUCONEST反应特异性抗体。未检测到抗-C1INH中和抗体。未观察到抗-C1INH和抗-HRI抗体与不良临床发现关联。
抗体形成的检测高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，分析中观察到抗体的发生阳性率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处理，采样时间，同时药物，和所患疾病。由于这些理由，比较对RUCONEST的抗体发生率与对其他产品抗体发生率可能是误导。
上市后经验
因为不良反应上市后报告是自愿和来自大小不明人群，总是不可能可靠估计这些反应或确定与产品暴露因果相互关系。
在 HAE患者接受RUCONEST不良反应包括腹痛和皮疹。
8在特殊人群中使用
8.1妊娠
妊娠类别B。在大鼠和兔中进行研究剂量直至人用剂量50 IU/kg的12.5倍，不能排除对胚胎胎儿发育的影响。但是，在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。因为动物生殖研究往往不能预测人反应，妊娠期间只有人明确需要，才应使用RUCONEST。
8.2分娩和生产
尚未确定分娩和生产前和期间RUCONEST给药的安全性和疗效。只有如明确需要才使用。
8.3哺乳母亲
不知道RUCONEST是否排泄至人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁中，当RUCONEST被给予哺乳妇女，应谨慎对待。
8.4儿童使用
在17例青少年患者(13-17岁)对52 次HAE发作治疗评价RUCONEST的安全性和疗效。8/17(47%)青少年患者经受不良反应。在这些患者中无严重不良反应报道。最常见反应(至少2例患者发生)是：腹痛，头痛，和咽喉痛。
8.5老年人使用.
RUCONEST的临床研究包括7例患者年龄超过65岁。临床研究包括这个年龄组患者数量不够充分不能确定他们的反应是否不同与较年轻患者。
11一般描述
RUCONEST是一种重组人补体成分1酯酶抑制剂类似物为静脉注射。RUCONEST是从转基因兔乳汁纯制，和供应如无菌，无防腐剂，白色/灰白色冰冻干燥粉为注射重建。一个IU的重组C1酯酶抑制剂[rhC1INH]活性被定义为等同于在1 mL的合并正常血浆存在的C1酯酶抑制活性。
RUCONEST是一种可溶性，单-链糖蛋白含478个氨基酸，有分子质量68 kDa，其中包括约22% 寡糖结构。分子的一级和二级结构和目标蛋白酶选择性是与血浆来源C1酯酶抑制一致。
每个小瓶RUCONEST含2100 IU的重组C1酯酶抑制剂[rhC1INH]，937 mg蔗糖，83.3 mg柠檬酸钠二水合物和1.0 mg柠檬酸一水合物。用14 mL无菌注射用水重建后，每个小瓶RUCONEST 含150 IU的rhC1INH每1 mL在一个20 mM柠檬酸钠缓冲液有pH值6.8。RUCONEST不含防腐剂和每个小瓶是只为单次使用。
RUCONEST是从转基因兔乳汁纯制。兔被维持在密闭群体[colony]被控制和对特异性病原体监视。在被进一步制造前，脱脂奶被对外来污染物筛选。制造加工过程曾通过验证证实适当能力去除和/或病毒灭活(表4)。RUCONEST含宿主相关杂质低于0.002%。
12临床药理学
12.1作用机制
C1酯酶抑制剂(C1INH)是人血的正常成分和是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpins)。C1INH的主要功能是调节补体和接触系统途径的激活。通过蛋白酶和抑制剂间复合物的形成，导致C1INH失活和消耗二者这些系统进行调节。
C1INH通过与接触和补体系统的几种蛋白酶(目标蛋白酶)不可逆地结合发挥其抑制作用。在体外评估RUCONEST对以下目标蛋白酶的影响：激活的C1s，激肽释放酶，凝血因子第XIIa和因子第XIa。发现抑制动力学是与血浆来源人C1INH所观察到的有可比性。
HAE患者有低水平内源性或功能性C1INH。尽管在HAE患者中诱发血管水肿发作事件尚未完全确定，它被认为是接触系统激活，和造成血管通透性增加导致HAE发作的临床表现。C1INH通过血浆激肽释放酶和因子XIIa的失活抑制接触系统激活被认为通过防止缓激肽生成[5]而调节血管通透性.
RUCONEST给药增加功能性C1INH活性的血浆水平。
12.2药效动力学
补体成分(蛋白) C4是对被激活C1的一种底物。有HAE患者循环中有低水平C4；在HAE患者中RUCONEST 显示剂量依赖性恢复C4补体平衡。在HAE患者中50 IU/kg剂量RUCONEST增加血浆C1INH 活性水平大于0.7 IU/mL (正常最低限)。
12.3药代动力学
在一项12例无症状HAE患者(剂量范围从6.25 IU/kg至100 IU/kg)研究中评价RUCONEST的药代动力学。用功能性C1INH水平用非房室分析进行药代动力学评价。在无症状HAE患者RUCONEST给药后(50 IU/kg) (表5)，均数Cmax为1.2 IU/mL，和消除半衰期为约2.5小时。跨越剂量范围25-100 IU/kg RUCONEST的清除率是非线性(随剂量增加清除率减低)。
尚未在特殊患者人群进行RUCONEST的PK研究，确定按种族，年龄(儿童或老年)，或存在肾或肝受损影响。
13非临床毒理学
13.1癌发生，突变发生，生育力受损
未进行动物研究评价RUCONEST对癌发生和突变发生的影响。未在动物研究中评价生育力。
13.2动物毒理学和/或药理学
在大鼠，犬，和食蟹猴用每天剂量RUCONEST至人剂量(50 IU/kg)80倍进行单次和多次给药研究至14天。在一项14-天猴毒理学研究，静脉剂量直至2000 IU/kg 每天2次，观察到AST和ALP 增加在剂量500 IU/kg和更高。在肝和肝酶可逆性增加未观察到组织病理学相关。组织学发现包括胸腺皮质和髓质大小变化，和肾小管衬里上皮细胞微泡。肾小管空泡形成是剂量依赖，但不伴随肾中其他组织学变化。在最高剂量水平2000 IU/kg每天2次这个发现是唯一部分可逆。结论是在这个种属中RUCONEST的NOAEL为1000 IU/kg每天2次。在犬中安全性药理学研究和在兔中一项局部耐受性研究没有不良发现。结论是临床前毒理学数据对剂量直至建议RUCONEST人用剂量(50 IU/kg)40倍未指示在人中使用RUCONEST的安全性担忧。
在兔和大鼠中曾进行胚胎-胎儿研究在RUCONEST剂量为人用剂量50 IU/kg的12.5倍。在大鼠中未观察到畸形胎儿。在兔中观察到胎儿心血管缺陷发生率增加(在治疗组1.12% (2例)与之比较在历史对照为0.03%)。这些发现被认为是机会发现，但不能除外RUCONEST-相关影响。
14临床研究
在研究1，一项双盲，随机化，安慰剂-对照试验(RCT)包括一个开放延伸(OLE)期；和被另外2个RCTs和另外2个OLE研究结果支持在有HAE急性血管水肿发作患者中确定RUCONEST对治疗的安全性和疗效。
随机化，对照试验
在一项安慰剂-对照，双盲，随机化研究(研究1)，在有遗传性血管水肿急性发作RUCONEST治疗的患者证实安全性和疗效。两项双盲，随机化，安慰剂-对照研究(研究2和3)提供有效性的支持性证据。从三项随机化研究的每一项开放延伸(OLE)提供HAE发作重复治疗的疗效证据。
研究1是一项随机化，双盲，安慰剂-对照试验包括开放延伸(OLE)期评估有HAE患者急性发作RUCONEST 50 IU/kg治疗疗效和安全性。75例成年和青少年患者被随机化(3:2)接受RUCONEST 50 IU/kg (N = 44)或安慰剂(N = 31)。患者年龄范围从17至69岁；63%为女性和37% 为男性；96%为高加索人。
主要疗效终点是利用患者-报告从一个治疗效应问卷(TEQ)的两个问题的反应评估至症状开始缓解时间。TEQ要求患者利用一个7-点尺度(“较坏得多”至“较好得多” [TEQ问题1])评估他们在各个受累解剖部位发作症状的严重程度，和自从接受研究药物后(“是”或“否” [TEQ问题2])他们症状是否以开始显著地减轻。实现主要终点，一名患者必须对两个问题都有阳性反应与在下一次评估时持续改善在一起(即，相同或更好反应)。
对研究药物给药后4小时没有经受开始缓解患者或对早期经受危及生命咽喉-喉血管水肿症状患者可得到用RUCONEST抢救治疗。如一例患者接受一种可能影响疗效评价药物或实现缓解症状开始前开放RUCONEST作为抢救药物，在最终评估至药物使用前时至症状开始缓解时间被删除[was censored]。
在随机对照试验RCT期，用治疗效应问卷[TEQ]评估，用RUCONEST 50 IU/kg治疗患者与用安慰剂治疗患者比较，至症状缓解开始中位时间统计显著缩短；(表 6 , 图1)。
图1.至症状开始缓解时间的Kaplan-Meier作图 (研究1, 随机对照期[RCT])
在几个计划的亚组分析之中，描述性统计学显示在美国患者(根据治疗效应问卷TEQ)至原发发作部位有持续症状开始缓解的中位时间对接受RUCONEST患者为98分钟[95% CI:(45，240), n=22]和对接受安慰剂患者为90分钟[95% CI:(50, -), n=16]。在这个亚组人群中对接受RUCONEST患者与接受安慰剂患者比较至症状开始缓解时间的危害比为1.20[95%CI 0.48至3.01]。在非美国患者接受RUCONEST有一个至症状开始缓解中位时间为90分钟[95% CI：(63, 120), n=22]和非美国患者接受安慰剂有至症状开始缓解中位时间334分钟[95% CI：(150, -), n=15]。对非美国亚组对接受RUCONEST患者与安慰剂比较危害比为4.82 [95%CI 1.58至14.72]。
性别亚组的检查提示男性比女性较大治疗影响。对接受RUCONEST妇女，至症状开始缓解中位时间为113分钟[95% CI：(63, 151)；n=28]，和对接受安慰剂妇女，至症状开始缓解中位时间为105分钟[95% CI：(60, 334)；n=19]。接受RUCONEST相比安慰剂妇女危害比为1.22 [95% CI 0.60至2.48]。对接受RUCONEST男性，至症状开始缓解中位时间为75分钟[95% CI：(45, 210)；n=16]，和对接受安慰剂男性，至症状开始缓解中位时间为480分钟[95% CI：(150, -)；n=12]。对接受RUCONEST相比安慰剂男性危害比为3.94 [95% CI 1.23 to 12.68]。
对发现的地区或性别亚组影响没有似是而非[plausible]的生物学解释。一种可能的解释是在美国的妇女中较大于预计的安慰剂反应。没有一个亚组可信区间对多样性进行校正。
因为几乎所有患者都是高加索人和是18和65岁间，被认为种族和年龄亚组分析认为没有意义。
在4小时内实现缓解患者中，在安慰剂组有4 (27%)患者在24小时他们症状复发与之比较在RUCONEST组为1例(3%)。接受RUCONEST作为抢救药物患者比例随机化至安慰剂患者 (13/31患者；42%)比随机化至RUCONEST患者(5/44 患者；11%)较大。
表7中总结了RUCONEST 50 IU/kg对不同解剖部位HAE发作的疗效。
研究1的开放延伸OLE期，患者被用开放RUCONEST 50 IU/kg对HAE重复发作治疗。41例完成随机对照试验期患者被纳入至OLE期其中他们被总共治疗170次发作。在这个期，至症状开始缓解中位时间为75分钟(95% CI：64, 90)，与研究的随机对照试验期结果一致(表6)。跨越发作结果也有可比性，提示RUCONEST 50 IU/kg的疗效维持跨越HAE的重复发作。在研究1的开放延伸OLE 期，5/170 (3%)发作接受第二剂RUCONEST 50 IU/kg。
在研究2 (北美随机对照试验RCT)，患者被随机化接受单次 给药或RUCONEST 50 IU/kg (N=12)，RUCONEST 100 IU/kg (N=13)或安慰剂(N=13)。患者年龄范围从17至66岁；74%是女性和26%是男性；和92% 为高加索人。
在研究3(欧洲随机对照试验RCT)，患者被随机化接受单次给药或RUCONEST 100 IU/kg (N=16)或安慰剂(N=16)。患者年龄范围从17至71岁：53%为女性和47%为男性；和100%为高加索人。
患者利用一个视觉类比量表(VAS)范围从0-100mm评分其症状。在2和3研究中。一个VAS是与基线比较减低 > 20 mm改善持续两个连续时间点被考虑开始缓解。
在2和3研究中，RUCONEST治疗急性血管水肿发作的疗效，根据VAS至症状缓解开始时间被证实显著缩短(图2)。
图 2 随时间均数视觉类比量表(VAS)评分与95%可信区间(研究2和3, 随机对照试验RCT 期)
