使用说明书2012年第一版
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teduglutide
商品名gattex
重组肽
治疗短肠合征
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注射用GATTEX(teduglutide[rDNA来源])使用说明书2012年第一版
美国FDA批准Gattex治疗短肠综合征
批准日期：2012年12月 21日；公司：NPS Pharmaceuticals，Inc.
2012年12月 21日美国食品和药品监督管理局(FDA)批准Gattex(teduglutide)治疗有短肠综合征(SBS)需要来自静脉喂养另外营养(肠外营养)的成年。
孤儿药物
短肠综合征(SBS)是一种来自部分或完全手术切除小肠和/或大肠结果的情况。
广泛丢失小肠可导致从食物吸收维持生命所需液体和营养物变差。其结果，有短肠综合征(SBS)患者经常接受肠外营养。
Gattex是一种注射剂每天给药1次帮助改善小肠液体和营养物的吸收，减少肠外营养频数和容积。它是治疗有短肠综合征(SBS)成年接受营养支持第三个FDA-批准药物。在2003和2004年分别批准Zorbtive (生长激素[somatropin])和Nutrestore (谷氨酰胺[glutamine])。
FDA的药物评价和研究中心药物评价III室副主任Victoria Kusiak，M.D.说：“今天的批准为危及生命情况患者扩展可得到的治疗选择”，“因为可能至其他严重健康情况，至关重要的是患者和卫生保健专业人员了解药物的潜在和已知的安全性风险”。
用Gattex治疗患者在小肠中有发生癌症和异常生长(息肉)，小肠中梗阻，胆囊病，胆道疾病和胰腺疾病潜在风险增加。为确保Gattex的获益胜过潜在风险，药物正在与风险评估和减灾战略被批准，包括交流计划和对训练处方者。
在两项临床试验和两项延伸研究评价Gattex的安全性，疗效和耐受性。在试验中患者被随机赋予接受Gattex或安慰剂。
临床试验被设计成测量在20和24周治疗后实现每周肠外营养容积至少减少20%(临床反应)的患者数。用Gattex治疗患者有46%和63%实现临床反应，相比较用安慰剂治疗患者有6 %和30%。
试验还测量在24周治疗后肠外营养容积的平均减少(每周立升数)。结果显示在Gattex-治疗患者肠外营养平均减少2.5 L/周和4.4 L/周，与之比较安慰剂-治疗患者为 0.9 L/周和2.3 L/周。
在临床试验中用Gattex治疗患者接着延伸研究另外28周。连续Gattex治疗1年后患者经历肠外营养平均减少4.9 L/周和5.2 L/周。延伸研究中当用Gattex有6例患者断用肠外营养。
在临床试验被确定Gattex 最常见副作用是腹痛，注射部位反应，恶心，头痛，腹胀和上呼吸道感染。
为研究Gattex的长期安全性，FDA正在要求一项短肠综合征(SBS)患者用本药治疗上市后在常规临床情况研究以进一步评价药物致结肠直肠癌和其它情况风险的潜在增加。这项研究患者将随访至少10年。
Gattex是由位于新泽西州贝德明斯特NPS Pharmaceuticals公司上市；Zorbtive有麻省Rockland的EMD Serono上市而Nutrestore有加州Emmaus Medical Inc.Torrance上市。
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用GATTEX所需所有资料。请参阅下文为GATTEX的完整处方资料
美国初次批准：2012
适应证和用途
注射用GATTEX®(teduglutide[rDNA来源])是一种胰高血糖素肽-2(GLP-2)类似物适用为治疗有短肠综合征(SBS)依赖肠外支持的成年患者。(1).
剂量和给药方法
（1）推荐每天1次剂量 GATTEX是0.05 mg/kg (2.1)
（2）通过皮下注射给药；在腹部四象限之一，或大腿或臂交替给药。(2.1)
（3）只为皮下注射。 (2.1)
（4）只为单次使用。在配制后3小时内使用，遗弃任何为使用部分。(2.5)
（5）有中度至严重肾受损患者中建议减低剂量50% (2.3) (8.6) (12.3)
剂型和规格
（1）注射用：每单次使用玻璃小瓶含5 mg的teduglutide为白色，冰冻干燥粉为配制在预装注射器中提供的用0.5 mL注射用无菌水。 (3)
（2）用预装注射器内提供的0.5 mL注射用无菌水配制导致10 mg/mL溶液。最大0.38 mL配制好溶液其中含3.8 mg的teduglutide任何可从小瓶抽吸。 (3) (16.1)
禁忌证
无 (4)
警告和注意事项
（1）肿瘤生长. 有肿瘤生长加速的风险。建议用应进行GATTEX开始治疗前和后1年整个结肠的结肠镜检查与切除息肉。随后当需要时应进行结肠镜检查，频度不低于每5年。在小肠恶性病病例中终止GATTEX。有非-胃肠道恶性病患者应根据风险和获益考虑做出继续用GATTEX的临床决策。(5.1)
（2）肠梗阻. 在发生梗阻患者中，GATTEX应暂时停止以待进一步临床评价和处理。 (5.2)
（3）胆道和胰腺疾病. 开始GATTEX前患者应进行实验室评估(胆红素，碱性磷酸酶，脂肪酶，淀粉酶)。随后每6个月应进行实验室检验。如见到临床意义变化，检验进一步评价包括影像，和应再评估继续用GATTEX治疗。(5.3)
（4）液体超负荷. 当用GATTEX有对液体超负荷潜能。如发生液体超负荷，尤其是在有心血管病患者，应适当调整肠外支持，和再次评估GATTEX治疗。 (5.4)
不良反应
跨越所有用GATTEX研究最常见不良反应(≥ 10%)是腹痛，注射部位反应，恶心，头痛，腹胀，上呼吸道感染。此外，在短肠综合征(SBS)研究(1和3)呕吐和液体超负荷报道率 ≥ 10%。(6.1)
为报告怀疑不良反应，连续NPS Pharmaceuticals电话1-855-5GATTEX(1-855-542-8839)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
GATTEX有潜能增加同时口服药物的吸收。建议仔细监视和调整需要点滴调整口服药物或治疗指数窄剂量可能性。 (5.5) (7.1)
特殊人群中使用
尚未确定GATTEX在儿童患者中的安全性和疗效 。 (8.4)
完整处方资料
1 适应证和用途
注射用GATTEX®(teduglutide[rDNA来源])是适用为治疗依赖肠外支持短肠综合征(Short Bowel Syndrome(SBS))成年患者。[见临床药理学12.2].
2 剂量和给药方法
2.1 给药信息
GATTEX的推荐每天剂量为0.05 mg/kg体重皮下注射给药每天1次。建议对皮下注射改变部位，和可能包括大腿，臂，和腹部的四分之一象限。GATTEX不应静脉或肌肉内注射。如丢失剂量，应尽可能在相同天立即用该剂量。不要在相同天用2剂。
2.2 监视评估安全性
开始用GATTEX治疗前6个月内应进行一种整个结肠结肠镜检查(或成像替代)与切除息肉。建议在GATTEX一年结束时随访结肠镜检查(或成像替代)。如未发现息肉，随后应不频于每5年进行结肠镜检查。如发现息肉，建议坚持指导原则随访当前息肉。
开始用GATTEX治疗前6个月内患者应进行初始实验室评估(胆红素，碱性磷酸酶，脂肪酶和淀粉酶)。随后建议每6个月实验室评估。如见到临床意义升高，建议当临床上指示(即，胆道，肝，或胰腺影像)进一步诊断。[见警告和注意事项(5.1) (5.5)]
2.3 肾受损中剂量修饰
有中度和严重肾受损患者(肌酐清除率小于50 mL/min)，和肾病终末期减低剂量50%。[见特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]
2.4 终止治疗
终止用GATTEX治疗可能导致液体和电解质不平衡. 因此应仔细监视患者的液体和电解质状态。
2.5 为给药准备
通过缓慢注射预装注射器内提供的0.5 mL无防腐剂注射用无菌水重建每个GATTEX小瓶。允许含GATTEX和水小瓶放置约30秒和然后在手掌间轻轻滚动小瓶约15秒。不要振荡小瓶。允许混合内容物放置约2分钟。观察小瓶有无未溶解粉。如观察到未溶解粉，轻轻再次滚动小瓶直至所有物质被溶解。不要振荡小瓶。如果第二次尝试后产品仍不溶解，不要使用。GATTEX不含任何防腐剂和只为单次使用. 遗弃任何未使用部分，配制重建后应在3小时内使用产品。[见如何供应/贮存和处置(16.2)]
3 剂型和规格
为注射：每个单次使用玻璃小瓶含5 mg teduglutide剂量为冰冻干燥粉在预装注射器内提供的0.5 mL注射用无菌水配制输送最大0.38 mL配制重建的无菌溶液含3.8 mg的teduglutide。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 肿瘤生长的加速
根据动物中药理学活性和发现，GATTEX有致增生性变化潜能包括肿瘤。在对恶性病风险增加患者中，应考虑只有如获益胜过风险才临床决策使用GATTEX。在患者有活动性胃肠道恶性病(GI道，肝胆道，胰腺)，应终止GATTEX治疗。在患者有活动性非-胃肠道恶性病，应根据风险-获益考虑做继续GATTEX临床决策[见临床药理学(12.1)和非临床毒理学(13.1)]。
结肠直肠息肉
临床试验期间鉴定结肠直肠息肉。开始用GATTEX治疗前6个月内应进行整个结肠的结肠镜检查与切除息肉。建议在GATTEX一年结束时随访结肠镜检查(或影像)。随后结肠镜检查应进行每5年或必要时更经常。如发现息肉，建议坚持随访指导原则当前息肉。诊断结肠直肠癌情况中，GATTEX治疗应被终止[见不良反应(6.1)]。
小肠瘤
根据在大鼠致癌性研究中良性肿瘤发现，患者在临床上应监视小肠肿瘤。如发现良性肿瘤，应被去除。在小肠癌症情况中，GATTEX治疗应被终止[见非临床毒理学(13.1)]。
5.2 肠梗阻
临床试验中曾报道肠梗阻。在发生小肠或造瘘口梗阻患者中，应暂时终止GATTEX 而临床处理患者。当梗阻表现解决如果临床指示可重新开始GATTEX。[见不良反应(6.1)]
5.3 胆道和胰腺疾病
胆囊和胆道疾病
临床研究中曾报道胆囊炎，胆管炎，和胆石病。为鉴定胆囊/胆道疾病发作或恶化，GATTEX开始前6个月内应进行实验室评估胆红素和碱性磷酸酶，和当用GATTEX至少每6个月患者；或如必要时更频繁。如果见到临床意义的变化，建议进一步评价包括胆囊和/或胆道影像；和需要继续GATTEX治疗应被再评估。[见不良反应(6.1)]
胰腺疾病
临床研究中曾报道胰腺炎。为鉴定胰腺疾病的发作或恶化，GATTEX开始前6个月内，和当用GATTEX至少每6个月；或如必要时更频繁患者应进行实验室评估脂肪酶和淀粉酶。如见到临床意义的变化，建议进一步评价例如胰腺影像；和需要继续GATTEX 治疗应被再评估[见不良反应(6.1)和非临床毒理学(13.1)]。
5.4 液体超负荷
临床试验中曾观察到液体超负荷和充血性心衰，被感觉与伴随GATTEX液体吸收增强相关，如果发生液体超负荷，应调整肠外支持和再评估GATTEX治疗应，尤其是患有心血管病患者。如果当用GATTEX时发生明显心脏恶化，需要对继续GATTEX治疗应被再评估。[见不良反应(6.1) ]
5.5 同时口服药物吸收增加
在临床试验中曾观察到用苯二氮卓类药物[benzodiazepines]患者伴随GATTEX改变的精神状态。患者同时用口服药物(如，苯二氮卓类药物，吩噻嗪类[phenothiazines])需要滴定调整或与狭窄治疗指数当用GATTEX时可能需要调整剂量。[见不良反应(6.2)]
6 不良反应
6.1临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
跨越所有临床研究，566例受试者被暴露至至少1剂GATTEX (190暴露患者-年；暴露的平均时间为17周)。566例受试者中，在3期短肠综合征(SBS)研究173例受试者被治疗(134/173[77%]在剂量0.05 mg/kg/day和39/173 [23%]在剂量0.10 mg/kg/day)。
跨越所有临床研究(n = 566)用Gattex治疗患者最常报道的(≥ 10%)不良反应为：腹痛(30.0%)；注射部位反应(22.4%)；恶心(18.2%)；头痛(15.9%)；腹胀(13.8%)；上呼吸道感染(11.8%)。
在表1中总结有短肠综合征(SBS)参加受试者两项随机化，安慰剂-对照，24-周，双盲临床研究(研究1和研究3)不良反应率。在表1中总结GATTEX组只有那些反应率至少5%，和大于安慰剂组。这些反应的大多数是轻或中度。受试者接受GATTEX在推荐剂量0.05 mg/kg/day，88.3% (N=68/77)经历一次不良反应，与之计较安慰剂为83.1%(49/59)。曾报道这些不良反应许多伴随所患疾病和/或肠外营养。
在安慰剂-对照研究1和3，安慰剂和GATTEX研究组各12%患者经受注射部位反应。
特殊关注的不良反应
恶性病. 在临床研究中3例受试者被诊断有恶性病，所有都是男性和在研究2中曾接受GATTEX 0.05 mg/kg/day。1例接受GATTEX受试者有霍奇金淋巴瘤病二十年前腹部辐射史和既往肝病变用CT 扫描，和暴露至GATTEX的11个月后被诊断有未确定来源的转移腺癌。两例受试者有大量吸烟史，和GATTEX暴露后分别12个月和3个月被诊断为(鳞状和非-小细胞)肺癌。
结肠直肠息肉. 在临床研究中，开始研究治疗后6例受试者被诊断有G.I.道息肉。在短肠综合征(SBS)安慰剂-对照研究中，1/59(1.7%)用安慰剂受试者和1/109(0.9%)用GATTEX 0.05 mg/kg/day受试者被诊断有小肠息肉(分别为3和5个月为造瘘口炎症和增生性乙状结肠)。剩余的4个息肉病例发生在延伸研究 − 两例结肠直肠绒毛状腺瘤(分别发生GATTEX 0.10和0.05 mg/kg/day剂量组在6和7个月时发病)，1个增生性息肉(GATTEX 0.10 mg/kg/day剂量组6个月时发病)，和1个小十二指肠息肉(GATTEX 0.05 mg/kg/day剂量组3个月时发病)。
胃肠道梗阻. 总之，12例受试者经受1次或更多肠梗阻/狭窄发作：6例在短肠综合征(SBS)安慰剂-对照研究和6例在延伸研究。在安慰剂-对照试验的6例受试者全部用GATTEX：用GATTEX 0.05 mg/kg/day为3/77(3.9%)和用GATTEX 0.10 mg/kg/day为3/32(9.4%)。安慰剂组无发生肠梗阻病例。发病时间范围从1天至6个月。在延伸研究中，6例另外受试者(所有用GATTEX 0.05 mg/kg/day)被诊断有肠梗阻/狭窄发病范围从6天至7个月。来自安慰剂-对照试验2/6例受试者在延伸研究中经受反复出现梗阻。在这些延伸研究所有8例受试者有1次肠梗阻/狭窄发作，1受试者需要在内窥镜下扩张和无1例需要手术干预。
胆囊，胆道和胰腺疾病. 在安慰剂-对照研究对胆囊和胆道疾病，3例受试者被诊断有胆囊炎，他们所有有既往胆囊病史和是在GATTEX 0.05 mg/kg/day剂量组。No cases were reported in the 安慰剂组未报告病例。这些3例中1例胆囊穿孔和在低天进行胆囊切除术。剩余2例在以后日期进行选择性胆囊切除术。在延伸研究中，3例受试者有急性胆囊炎发作；2例受试者有新发生胆石病；和1例受试者经受胆汁淤积继发于一个阻塞的胆道支架。在安慰剂-对照研究中对胰腺疾病，1例受试者(GATTEX 0.05 mg/kg/day剂量组) 4个月的GATTEX后被诊断有一个胰腺假性囊肿。在延伸研究中，1例受试者被诊断有慢性胰腺炎；和1受试者被诊断有急性胰腺炎。
液体超负荷. 在安慰剂-对照试验中，用安慰剂受试者报道4/59(6.8%)液体超负荷和受试者用GATTEX 0.05 mg/kg/day为9/77(11.7%)。在GATTEX组中的9例，2例充血性心衰(CHF)，1例被报道为严重不良事件和其他1例为非-严重性。严重病例在6个月时发病，而可能伴随既往未诊断的甲状腺功能减退症和/或心功能不全。
同时口服药物. GATTEX可能增加同时口服药物的吸收例如苯二氮卓类药物和精神药物。在安慰剂-对照试验中，对用苯二氮卓类药物受试者进行认知和注意力障碍发作的分析在GATTEX 0.05 mg/kg/day组1例受试者(用普拉西泮[prazepam])在她GATTEX治疗的头1周期间经受精神状态急骤恶化进展为昏迷。她被收治入重症监护室ICU在那里她的苯二氮卓类水平为 >300 µg/L。GATTEX和普拉西泮被终止，而5天后昏迷解决。
6.2 免疫原性
与含肽药品潜在地免疫原性性质一致，给予GATTEX可能激发发生抗体。在有短肠综合征(SBS)成年中一项随机化，双盲，安慰剂-对照，平行组，多国，多中心，临床试验(研究1)，在接受皮下给予0.05 mg/kg GATTEX每天1次受试者中在12周时抗-GATTEX抗体的发生率是0%(0/16)和在第24周时18%(6/34)。在5/6例(83%)有抗-GATTEX抗体受试者中抗-GATTEX抗体与天然胰高血糖素肽(GLP-2)有交叉反应性。在延伸研究(研究2)中，免疫原性发生率随时间增加至在12个月27%(14/51)和在18个月是38%(13/34)。抗-GATTEX抗体似乎对短期(至1.5年)疗效和安全性没有影响尽管长期影响不知道。
总共40例受试者被测试中和抗体 − 这些受试者20例没有中和抗体，而剩余20例受试者尽管没有可检测到的中和抗体，这些研究样品中存在低水平teduglutide可能导致假阴性(尽管不存在检测到的中和抗体)。
免疫原性分析结果是高度依赖分析方法的灵敏度和特异性和可能受几种因素影响例如：分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。由于这些理由，比较对GATTEX抗体的发生率与对其他产品的发生率抗体可能是误导。
7 药物相互作用
7.1 增加口服药物吸收的潜能
根据GATTEX的药效动力学作用，存在同时口服药物吸收增加的潜能，应考虑如果这些药物需要滴定调整或有一个狭窄治疗指数。[见警告和注意事项(5.5)]
7.2 同时药物治疗
没有进行临床相互作用研究。根据体外研究曾观察到细胞色素P450酶系统没有被抑制和诱导作用。尽管不知道体外研究与体内情况相关。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别 B
在妊娠大鼠曾用teduglutide进行生殖研究，在皮下剂量至50 mg/kg/day(推荐每天人剂量0.05 mg/kg约1000倍)和兔中皮下剂量至50 mg/kg/day(推荐每天人剂量0.05 mg/kg约1000倍)。这些研究没有揭示由于teduglutide受损生育能力或对胎儿危害的任何证据。一项在大鼠围产期发育研究在皮下剂量至50 mg/kg/day (推荐每天人剂量0.05 mg/kg约1000倍)未显示对围产期发育任何不良效应的证据。在妊娠妇女中没有适当和well-对照良好研究。因为动物生殖研究并不常能预测人类反应，妊娠期间只有明确需要才应使用teduglutide。
8.3 哺乳母亲
不知道teduglutide是否排泄在人乳汁中。大鼠单次皮下注射25 mg/kg后Teduglutide排泄在哺乳大鼠乳汁，而乳汁中最高浓度是血浆浓度的2.9%。因为许多药物排泄在人乳汁；因为对哺乳婴儿来自teduglutide的潜在严重不良反应和因为在大鼠中显示teduglutide致肿瘤性潜力，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，老吕药物对母亲重要性。[见非临床毒理学(13.1)]
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中的安全性和疗效。
8.5 老年人使用
年龄65岁以上患者无需剂量调整。566例用teduglutide治疗受试者中，43例受试者是65岁或以上，而6例受试者是75岁或以上。在短肠综合征(SBS)研究，这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性或疗效总体差别，而其他报道的临床经验未鉴定老年人和较年轻患者间反应，但不能除外某些老年个体更高灵敏度。[见临床药理学(12.3)]
8.6 肾受损
有中度和严重肾受损(肌酐清除率小于50 mL/min)和肾病终末期(ESRD)患者中减低GATTEX剂量50%。[见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]
8.7 肝受损
在严重肝受损受试者未曾正式研究GATTEX。根据在Child-Pugh级B受试者中进行一项研究有轻度和中度肝受损患者无需调整剂量。[见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]
10 药物过量
临床开发期间研究GATTEX的最大剂量为80 mg/day共8天。在过量事件中，应由医学专业人员仔细监视患者。
11 一般描述
注射用GATTEX活性成分(teduglutide[rDNA源])是teduglutide(rDNA来源)，是一个33个氨基酸胰高血糖素肽-2(GLP-2)类似物用一株提供重组DNA技术被修饰的大肠杆菌[Escherichia coli]制造。Teduglutide的化学名是L-histidyl-L-glycyl-L-aspartyl-L-glycyl-L-seryl-L-phenylalanyl-L-seryl-L-aspartyl-L-glutamyl-L-methionyl-L-asparaginyl-L-threonyl-L-isoleucyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-asparaginyl-L-leucyl-L-alanyl-L-alanyl-L-arginyl-L-aspartyl-L-phenylalanyl-L-isoleucyl-L-asparaginyl-L-tryptophanyl-L-leucyl-L-isoleucyl-L-glutaminyl-L-threonyl-L-lysyl-L-isoleucyl-L-threonyl-L-aspartic acid。其结构式为：
图 1：Tteduglutide的结构式
Teduglutide分子量3752道尔顿。Teduglutide药物物质是一种透明，无色至浅稻草色液体。
每个单次使用GATTEX小瓶含5 mg的teduglutide作为白色冰冻干燥粉为皮下注射溶液。除了活性药学成分(teduglutide)，每小瓶GATTEX含3.88 mg L-组氨酸，15 mg甘露醇，0.644 mg 磷酸二氢钠一水合物，3.434 mg磷酸氢二钠七水合物作为赋形剂。没有防腐剂。
在给药时用在预装注射器中提供的0.5 mL注射用无菌水配制冰冻干燥粉。配制重建后得到一个10 mg/mL无菌溶液。配制重建时为皮下注射可能抽吸直至0.38 mL配制重建溶液含3.8 mg的teduglutide。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Teduglutide是一种天然存在的人胰高血糖素肽-2 (GLP-2)的类似物，远端小肠L-细胞分泌的多肽。已知GLP-2增加小肠和门静脉血流，和抑制胃酸分泌。Teduglutide与位于小肠肠内分泌细胞，皮下肌纤维母细胞和肠道黏膜下和肌间神经丛的神经元亚群胰高血糖素肽-2受体结合。激活这些受体导致多种介质包括胰岛素样生长因子(IGF)-1，一氧化氮和角质细胞生长因子(KGF)的局部释放。
12.2 药效动力学
在一项21-天，开放，多中心，剂量范围研究，17例成年短肠综合征受试者 用每天剂量0.03，0.10，0.15 mg/kg(N=2-3人每剂量组)，研究GATTEX改进小肠吸收的能力。在所有皮下(腹部) 剂量研究，除了0.03 mg/kg每天1次，导致增强胃肠道液体(湿重)吸收约750-1000 mL/day，和增加小肠消灭绒毛高度和隐窝深度。
在剂量5倍于推荐剂量，teduglutide不延长QTc间期至任何临床相关程度。
12.3 药代动力学
吸收：
在健康受试者中，皮下给予GATTEX有绝对生物利用度88%和在给药后3-5小时达血浆teduglutide峰浓度。在短肠综合征(SBS)受试者中0.05 mg/kg皮下给药后，中位teduglutide峰 浓度(Cmax)为36 ng/mL和中位曲线下面积(AUC0-inf)为0.15 μg•hr/mL。重复皮下给药后观察到无teduglutide积蓄。
分布：
在健康受试者中，teduglutide有分布容积(103 mL/kg)与血容量相似。
代谢：
在人类中未研究teduglutide的代谢途径。但是，预期teduglutide通过降解通路被降解为小肽和氨基酸，与内源性GLP-2的降解相似。
消除：
在健康受试者中，teduglutide血浆清除率是约123 mL/hr/kg与肾小球滤过率GFR相似提示teduglutide是主要地被肾清除。Teduglutide有平均末端半衰期(t1/2)在健康受试者约2小时和在短肠综合征(SBS)受试者中1.3小时。
剂量线性：
在跨越剂量范围0.05 to 0.4 mg/kg GATTEX teduglutide的Cmax和AUC是剂量正比例。
肝受损：
与健康匹配对照受试者比较，在单次皮下剂量20 mg GATTEX后有中度肝受损受试者有较低的teduglutide Cmax和AUC(10 ~15%)。在有严重肝受损受试者未评估Teduglutide PK。
肾受损：
在有中度至严重肾受损或肾病终末期(ESRD)受试者中，单次皮下给予10 mg teduglutide后teduglutide Cmax和AUC0-inf随肾受损程度增加。ESRD受试者与健康受试者比较Teduglutide 暴露增加倍数2.1(Cmax)和2.6 (AUC0-inf)。
老年患者：
小于65岁和大于65岁健康受试者间未观察到差别。75岁和以上受试者经验有限。
性别：
未观察到临床相关性别差别。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
在Wistar Han大鼠一项2-年致癌性研究在皮下剂量3，10和35 mg/kg/day(分别推荐人类每天剂量0.05 mg/kg的约60，200和700倍)，teduglutide致雄性大鼠胆管和空肠内腺瘤发生率统计显著的增加。
在Ames试验，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和体内小鼠微核试验中Teduglutide为阴性。
Teduglutide皮下剂量至50 mg/kg/day(推荐人类每天剂量0.05 mg/kg的约1000倍)发现对雄性和雌性大鼠生育能力和生殖性能无不良效应。
14 临床研究
14.1 研究1 (安慰剂-对照)和研究2 (研究1的开放延伸)
研究1在一项随机化，双盲，安慰剂-对照，平行组，多国，多中心临床试验(研究1)在依赖肠外营养/静脉(PN/I.V.)支持至少12个月和需要肠外营养[PN]至少每周3次的有短肠综合征(SBS)成年中评价GATTEX的疗效，安全性，和耐受性。对随机化前8周(或更短)，研究者优化所有受试者的PN/I.V.容积。接着优化是4-周至8-周液体稳定化期。然后受试者被随机化(1:1)至安慰剂(n=43)或GATTEX 0.05 mg/kg/day(n=43)。研究治疗皮下给予每天1次共24周。PN/I.V.溶积调整(直至30%减低)和在2，4，8，12，20，和24 周进行临床评估。
主要疗效终点是根据临床反应，被定义为在第20和第24周受试者均实现至少每周PN/I.V.容积从基线(随机化前立即)减低20%。
受试者平均年龄为50.3岁。纳入前PN/I.V.的平均时间依赖性为6.25年(范围1-25.8年)。为肠切除导致短肠综合征(SBS) 最常见的原因是血管病(34.1%，29/85)，克罗恩病(21.2%，18/85)，和“其他”(21.2%，18/85)。44.7% (38/85)受试者存在造口，而最常见类型为空肠造口术/回肠造口术(81.6%，31/38)。残留小肠平均长度为77.3±64.4 cm(范围：5至343 cm)。结肠不连续性受试者为43.5%(37/85)。在基线时，每周规定PN/I.V.输注均数(± SD)天数为5.73 (±1.59)天。
比较这些研究治疗组意向治疗人群反应者的百分率，被定义为所有随机化患者。GATTEX-治疗受试者为63% (27/43)，相比安慰剂-治疗受试者30%(13/43)被认为是反应者(p=0.002)。
在第24周时，对GATTEX-治疗受试者每周PN/I.V.容积的平均减低为4.4立升(从治疗前基线12.9立升)相比对安慰剂-治疗受试者为2.3立升(从治疗前基线的13.2立升/周) (p<0.001)。
用GATTEX受试者 21例(53.8%)相比用安慰剂9例(23.1%)实现至少1-天减低PN/I.V.支持治疗。
图2中显示PN/I.V. 容积按随访期从基线的平均变化。
图2：肠外营养/静脉[PN/I.V. ]支持容积(L/周)的变化(±95% CI)
研究2. 研究2是一项正在进行研究1的两年开放延伸，其中88例受试者接受GATTEX 0.05 mg/kg/day。来自研究1的97%(76/78)受试者被选择纳入研究2。研究1中被优化和稳定化但未随机化的另外12例受试者纳入研究2，因为密闭纳入。其中研究1中反应者纳入研究2，继续治疗1年后100%(25/25)持续对GATTEX反应。在另外28周继续GATTEX治疗后72%(31/43)的受试者实现肠外支持减少20%或更大。连续GATTEX治疗1年后每周PN/I.V.容积的减低均数为5.2 L/周。在研究2中6例受试者断掉其PN/I.V.支持而用GATTEX。受试者维持使用GATTEX甚至不再需要PN/I.V.支持。这些6例受试者曾需要PN/I.V.支持共3至18年，和 prior to GATTEX前曾需要PN/I.V.支持4 L/周和13 L/周间。
14.2 研究3 (安慰剂-对照)和研究4 (研究3的双盲无对照延伸)
研究3. 研究3是在有短肠综合征依赖肠外营养/静脉(PN/I.V.)直至共至少12个月和每周需要肠外营养[PN]至少3次成年中的一项随机化，双盲，安慰剂-对照，三个平行组，多国研究。与研究1相似经过一段时间的优化和稳定后，受试者被随机化接受24周以下治疗方案之一：GATTEX 0.05 mg/kg/day(n=35)，GATTEX 0.10 mg/kg/day剂量(n=33)，或安慰剂(n=16)。用研究的这个意向治疗人群被被定义为所有被给予至少1剂研究药物的随机化患者比较治疗组。这个人群在0.10 mg/kg/day剂量组含较少1例患者因此对所有分析该组n=32。主要疗效终点是一个分级分类计分对高剂量组没有实现统计显著性。PN/I.V.容积减低的进一步评价用反应的终点(被定义为从基线至第20和第24周PN/I.V.液体减低至少20%)显示用GATTEX 0.05 mg/kg/day受试者有46%反应相比用安慰剂为6%。用两个剂量水平GATTEX受试者的场外支持需求都经受减低2.5 L/周相比对安慰剂在24周时为0.9 L/周。在GATTEX 0.05 mg/kg/day剂量组2例受试者在第24周时断掉肠外支持。
研究4. 研究4是研究3的一项盲态，无对照延伸，其中来自研究3的65例受试者接受GATTEX直至另外28周治疗。其中在研究3的反应者进入研究4，用GATTEX治疗1年后75%持续反应。在GATTEX 0.05 mg/kg/day剂量组，在68%(17/25)受试者实现肠外支持减少20%或更多。连续GATTEX治疗1年后每周PN/I.V.容积的平均减少为4.9 L/周(从基线减少52%)。在研究3中曾完全断掉PN/I.V.支持的受试者研究4始终仍断掉肠外支持。研究4期间，有另外来自研究3受试者断用肠外支持。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
注射用GATTEX®(teduglutide[rDNA来源])是 is supplied in 一个无菌，单次使用玻璃小瓶含5 mg的teduglutide白色，冰冻干燥粉将用0.5 mL注射用无菌水配制重建。产品将以或一个-小瓶药盒或一个30-小瓶药盒发配。一个-小瓶药盒被预先组装和备用。30-小瓶药盒由药房用以下两种纸箱组装：
药物小瓶纸箱(NDC 68875-0101-2)：
● 30个药物单次使用小瓶(NDC 68875-0101-1)
纸箱配套用品(NDC 68875-0101-3)：
●30个一次性预装注射器含为配制稀释液(0.5 mL注射用无菌水USP)
●30个分开地针头(22G x 1½ in)附着在为配制注射器
●30个无菌一次性1-mL注射器与针头(26G x 5/8 in)
●60个酒精拭子
在药房的药剂师将组装一个30-小瓶药盒通过从一个纸箱药物小瓶含30小瓶托盘转移入一个纸箱配套用品。最后患者药盒应含下面列出项目：
30-小瓶药盒(NDC 68875-0101-3)：
●30个单次使用药物小瓶(NDC 68875-0101-1)
●30个一次性预装注射器含配制重建用的0.5 mL注射用无菌水USP，有30个分开的针头 (22G x 1½ in)以附着至注射器
●30个为给药的无菌一次性1-mL注射器与针头(26G x 5/8 in)
●60个酒精拭子
1个-小瓶药盒(NDC 68875-0101-4)：
●1个单次使用药物小瓶(NDC 68875-0101-1)
●1个一次性预装注射器含为配制重建的0.5 mL注射用无菌水USP，一个分开的针头(22G x 1½ in)以便附着至注射器
●1个为给药的无菌一次性1-mL注射器与针头(26G x 5/8 in)
●4个酒精拭子
配制用，在皮下给予药物前需要在预装注射器中提供的0.5 mL无防腐剂无菌注射用水. 重建的GATTEX是无菌，透明，无色至浅稻草色10 mg/mL溶液，应无颗粒。用在预装注射器提供的0.5 mL注射用无菌水配制，为给药从小瓶抽吸重建溶液最大0.38 mL含3.8 mg的teduglutide。
16.2 贮存和处置
发配前：对药物小瓶纸箱和1个-小瓶药盒冰箱贮存在2°C至8°C(36°F和46°F)。不要冻结。不要使用超过标签上有效期药物。对纸箱配套用品贮存在室温至25°C (77°F)。
对药剂师指导：
分配前：对药物小瓶纸箱和1个-小瓶药盒贮存在2°C至8°C (36°F至46°F)。不要冻结。
分配指导：分配有一个90-天 “前使用” 日期和说明 “贮存在室温至25°C (77°F)，不要冻结。” 对每名患者分配用药指南。
配制重建的GATTEX 是一个无菌，透明，无色至浅稻草色溶液，应无颗粒。从小瓶抽吸前溶液药物应完全溶解。不要振荡或冻结配制重建的溶液。如果产品在尝试第二滚动混匀后仍不溶解不要使用。GATTEX不含任何防腐剂和只为单次使用，任何未使用部分应遗弃。在配制重建3小时内应使用产品。
17 患者咨询资料
见FDA-批准患者说明书(用药指南和使用指导)。
一般咨询资料 –治疗前，患者应完全了解GATTEX的风险和获益。确保所有患者开始GATTEX治疗前接到用药指南。
17.1 肿瘤生长的加速：告知有活动性胃肠道恶性病患者(GI道，肝胆道，胰腺)，GATTEX治疗应被终止。在有活动性非-胃肠道恶性病患者，应与患者讨论继续GATTEX和根据风险-获益考虑做出临床决策。[见临床药理学(12.1)和非临床毒理学(13.1)]
结肠直肠息肉：告知患者开始用GATTEX治疗前6个月内应进行整个结肠的结肠镜检查与切除息肉。建议在GATTEX一年结束时随访结肠镜检查(或影像替代)。随后应每5年进行结肠镜检查或必要时更经常。如发现息肉，建议坚持当前息肉随访指导原则。诊断结肠直肠癌情况，GATTEX治疗应被终止。[见不良反应(6.1)]
小肠瘤：告知患者应临床上监视小肠瘤。如发现良性肿瘤应去除。在小肠癌情况中，GATTEX治疗应被终止。[见非临床毒理学(13.1)]
17.2 肠梗阻：告知患者告诉医生如经受提示肠梗阻任何体征或胆症状。如存在梗阻，医生可能暂时终止GATTEX。[见警告和注意事项(5.2)]
17.3 胆囊和胆管疾病：告知患者当用GATTEX前和后每6个月应进行实验室评估监视胆囊和胆道功能。如发生临床意义变化，进一步可能需要评价(即，影像研究或其他)。告知患者当用GATTEX时报告医生所有提示胆囊炎，胆管炎，或胆石病体征和症状。[见警告和注意事项(5.3)]
17.4 胰腺疾病：告知患者当用GATTEX前和后每6个月应进行实验室评估。如发生临床意义变化，可能需要进一步评价(即，影像研究或其他)。告知患者报告医生提示当用GATTEX时胰腺疾病所有体征和症状。[见警告和注意事项(5.3)]
17.5 心血管病：告知有心血管病患者报告医生当用GATTEX时任何液体超负荷或心脏代偿失调体征。[见警告和注意事项(5.4)]
17.6 来自同时口服药物吸收增加造成风险：指导患者向医生报告他们所用任何同时口服药物为了评估GATTEX治疗期间任何潜在增加吸收，那些口服药物需要滴定调整或有狭窄治疗指数。[见警告和注意事项(5.5)]
17.7 指导：告知患者GATTEX不应被静脉或肌肉注射。药物应配制重建3小时内皮下注射。告知患者皮下给予曾伴随注射部位反应，但如经受严重反应包括严重皮疹应联系医生。
告知患者可能经受腹痛和其造口肿胀尤其是当开始用GATTEX治疗时,如他们经受肠梗阻症状时，应联系医生。
指导患者阅读用药指南当他们正在开始GATTEX治疗和他们处方更新时再阅读。
