批准日期：2016年10月19；公司: Eli Lilly和公司

FDA授予加速批准至新治疗对晚期软组织肉瘤
FDA药品评价和研究中心中血液学和肿瘤产品室主任和FDA的肿瘤学中心的代理主任Richard Pazdur，M.D.说：“对这些患者，Lartruvo，添加至多柔比星，提供一种新治疗选择”。“这是自从在40年多年以前多柔比星的批准软组织肉瘤初始的治疗被FDA批准的第一个新治疗。” 加速批准，快速通道指定，突破性治疗指定和优先审评，加速批准程序孤儿药物指定

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用LARTRUVO所需的资料。请参阅下文LARTRUVO完整处方资料。
LARTRUVO(olaratumab)注射液，为静脉使用
美国初始批准：2016
适应证和用途
LARTRUVO™是一种血小板衍生长因子受体α(PDGFR-α)阻断抗体使用，与多柔比星联用，为有软组织肉瘤(STS)一种组织学亚型为含蒽醌方案是适当成年患者的治疗和是不适于用放射治疗或手术治疗治愈。(1)
这个适应证是在加速批准下被批准的。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验中临床获益的证实和描述。(14)
剂量和给药方法
● 在每21天疗程的天1和8历时60分钟静脉输注给予LARTRUVO在15 mg/kg直至疾病进展或不能接受毒性。(2.1)
● 对头8个疗程，LARTRUVO被与多柔比星给予。(2.1)
● 疗程1的天1用LARTRUVO前静脉用预先给药苯海拉明[diphenhydramine]和地塞米松[dexamethasone]。(2.2)
● 仅为静脉输注。不要静脉推注或丸注。(2.4)
剂型和规格
注射液：500 mg/50 mL(10 mg/mL)溶液在单剂量小瓶中。(3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
●输注相关反应：输注期间和后对体征和症状监视。对3或4级输注相关反应终止LARTRUVO。(2.2，2.3，5.1)
●胚胎-胎儿毒性：可能致胎儿危害。劝告对胎儿潜在风险的女性和用LARTRUVO治疗期间和末次剂量后共3个月使用有效避孕。(5.2，8.1，8.3)
不良反应
LARTRUVO加多柔比星最常见(≥20%)不良反应是恶心，疲乏，肌肉骨骼痛，粘膜炎，脱发，呕吐，腹泻，食欲减低，腹痛，神经病变，和头痛。(6.1)
最常见(≥20%)实验室异常是淋巴细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少，高血糖，升高的aPTT，低钾血症，和低磷血症。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Eli Lilly和公司电话1-800-LillyRx(1-800-545-5979)或FDA电话1-800¬FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
在特殊人群中使用
哺乳：劝告妇女不要哺乳喂养。(8.2)
完整处方资料
1 适应证和用途
LARTRUVO™是适用，与多柔比星联用，对有软组织肉瘤(STS)成年患者有一个组织学亚型对它一种含蒽醌方案是适当和它不适用用放疗或手术治疗的治疗。
这个适应证是在加速批准下被批准[见临床研究(14)]。C继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验中临床获益证实和描述。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
LARTRUVO的推荐剂量是每个21-天疗程的天1和8历时60分钟作为静脉输注给予15 mg/kg直至疾病进展或不能接受的毒性。对头8个疗程，LARTRUVO被与多柔比星给药[见临床研究(14)]。
对给药，和剂量修饰参考多柔比星处方资料。
2.2 预先给药
● 疗程1的1天用LARTRUVO前预先给药用苯海拉明(25至50 mg静脉地)和地塞米松(10至20 mg静脉地)。
2.3 给药修饰
输注相关反应
●对3或4级输注相关反应永久地终止LARTRUVO[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.1)]。
● 中断对1或2级输注相关反应(IRR)LARTRUVO的输注。解决后，在初始输注速率50%恢复LARTRUVO输注。[见警告和注意事项(5.1)]
中性粒细胞减少
● 对中性粒细胞减少发热/感染或4级中性粒细胞减少持续长于1周，终止LARTRUVO的给药直至中性粒细胞绝对计数是1,000 /微升或大于和然后永久地减低剂量至12 mg/kg。
2.4 制备和给药
制备
● 稀释前观察小瓶内容物有无颗粒物质和变色[见一般描述(11)]。如被鉴定颗粒物质或变色遗弃小瓶。
● 抽吸计算的剂量和进一步用0.9%氯化钠注射液，USP稀释至最终容积250 mL为静脉输注。不要使用含葡萄糖或其他溶液。
● 轻轻地倒置但不要摇晃。
● 不要冻结稀释的溶液。
● 在冰箱下在2°C至8°C(36°F至46°F)贮存稀释的溶液共至24小时和在室温共至另外4小时 (低于25°C[77°F])。贮存时间包括输注的时间。如冰箱保存，给药前让稀释液至室温。
● 遗弃任何有LARTRUVO未使用部分小瓶。
给药
● 不要作为静脉推注或丸注给予LARTRUVO。不要通过相同静脉线与电解质或其他药物共输注。
● 给药前视力观察稀释溶液有无颗粒物质和变色。如颗粒物质或变色被鉴定，遗弃溶液。
● 作为历时60分钟静脉输注给予稀释的溶液。在输注结束时用0.9%氯化钠注射液，USP冲洗静脉线。
3 剂型和规格
注射液：500 mg/50 mL(10 mg/mL)清澈至略微乳光，无色至略微黄色溶液在单剂量小瓶中。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1输注相关反应
跨越临床试验在70/485 (14%)患者接受LARTRUVO输注相关反应(IRR)发生至少一剂。对这些70例患者68例(97%)，IRR的首次发生是在第一或第二疗程。485例患者的11例(2.3%)发生≥3级IRR，有一例(0.2%)死亡。IRR的症状包括潮红，气短，支气管痉挛，或发热/寒战，和在严重病例症状表现为严重低血压，过敏性休克，或心脏心脏骤停。在2.3%患者中输注相关反应需要永久终止和10%患者中输注的中断。所有59例有1或2级IRR患者恢复LARTRUVO； of这些患者的12例(20%) 1或2级IRR有再激发。在总体安全性数据库中(N = 485)接受预先给药患者(56%)和没有接受预先给药患者(44%)间IRR的发生率是相似的(18%相比12%)。在可以得到复苏仪器器械的情况中LARTRUVO输注期间和后监视患者对IRR的体征和症状。对3或4级IRR立即地和永久地终止LARTRUVO[见剂量和给药方法(2.2，2.3)和不良反应(6.1)]。
5.2 胚胎-胎儿毒性
根据动物数据和其作用机制，当妊娠妇女给予LARTRUVO可能致胎儿危害。动物敲除模型连接血小板衍生长因子受体α(PDGFR-α)信号的破坏至对胚胎-胎儿发育不良效应。在器官形成期一种抗-鼠类PDGFR-α抗体的给予至妊娠小鼠致畸形和骨骼变异。劝告对一个胎儿潜在风险的妊娠妇女。劝告生殖潜能女性用LARTRUVO治疗期间和末次剂量后共3个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。
6 不良反应
在说明书的其他处描述以下不良药物反应：
•输注相关反应 [见警告和注意事项(5.1)].
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在警告和注意事项节中数据反映来自三项随机化，开放，阳性-对照临床试验中暴露于485例患者，纳入256例有各种肿瘤患者接受LARTRUVO与化疗联用 (191例患者)或LARTRUVO作为单药(65例患者)；四项开放单臂试验其中纳入96例有各种肿瘤患者接受LARTRUVO作为单药在剂量10至20 mg/kg；和两项试验，包括试验1，其中纳入133例有软组织肉瘤患者接受LARTRUVO在剂量15至20 mg/kg与多柔比星联用(103例患者)或LARTRUVO作为一种单药(30例患者)。485例患者中，25%被暴露于LARTRUVO共≥6个月和6%被暴露共≥12个月。
下面描述数据反映在64例有转移软组织肉瘤患者对LARTRUVO暴露，纳入在试验1，一项多中心，随机化(1:1)，开放，阳性-对照试验比较LARTRUVO加多柔比星与多柔比星作为一种单药。LARTRUVO被给予在15 mg/kg作为一次静脉输注在每个21天疗程的天1和8直至疾病进展或不可接受毒性[见临床研究(14)]。所有患者接受多柔比星75 mg/m2 作为一次静脉输注在每个21-天疗程的天1共最大8个疗程和在疗程5至8多柔比星前接受右雷佐生[dexrazoxane]。在试验1中，没有患者曽接受一个以前含蒽醌方案。试验排除有一个ECOG性能状态 >2；左心室射血分数<50%;或6个月内不稳定性心绞痛，血管成形术，心脏支架，或心肌梗死患者。
基线人口统计和疾病特征为：中位年龄58岁(范围22至86)；45%男性；87%白种人，8%黑种人，3%亚裔，2%其他；57% ECOG PS 0，39% ECOG PS 1，和5% ECOG PS 2。中位对LARTRUVO暴露时间为6个月(范围：21天至29.4个月)有36(56%)患者接受LARTRUVO共≥6个月和10(16%)患者接受LARTRUVO共≥12个月。在LARTRUVO加多柔比星臂中位累积多柔比星剂量为488 mg/m2和在多柔比星臂300 mg/m2。
在试验1中，不良反应导致永久终止LARTRUVO发生在8%(5/64)患者。最常见不良反应导致LARTRUVO终止为输注相关反应(3%)。为不良反应LARTRUVO剂量的减低发生在25%(16/64)患者；最常见不良反应导致剂量减低为3或4级中性粒细胞减少(20%)。为不良反应LARTRUVO延迟给药发生在52%(33/64)患者；最常见不良反应导致给药延迟为中性粒细胞减少(33%)，血小板减少(8%)，和贫血(5%)。
表1总结了在研究的随机化部分不良反应发生在至少10%接受LARTRUVO患者。报道的最常见不良反应在至少20% of患者接受LARTRUVO加多柔比星为恶心，疲乏，肌肉骨骼痛，粘膜炎，脱发，呕吐，腹泻，食欲减低，腹痛，神经病变，和头痛。
 
在试验1中，最常见实验室异常(≥20%)是淋巴细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少，高血糖，升高的aPTT，低钾血症，和低磷血症如表2所示。
 
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，存在对免疫原性潜能。在临床试验中，13/370(3.5%)的可评价LARTRUVO-治疗患者通过一个酶-联免疫吸附分析(ELISA)对治疗-出现抗-olaratumab抗体测试阳性。在所有对治疗-出现抗-olaratumab抗体测试阳性患者中检测到中和抗体。由于有治疗-出现抗-olaratumab抗体患者数量有限不能评估effects of 抗-olaratumab抗体对疗效，安全性，和暴露的影响。
抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某个分析中抗体的观测阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处理，采样时机，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，比较抗体对LARTRUVO的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据动物数据和其作用机制，LARTRUVO可能致胎儿危害[见临床研究(12.1)]。没有在妊娠妇女中使用LARTRUVO可供利用的数据。未曽用olaratumab进行动物研究评价它对女性生殖和胚胎-胎儿发育的影响。动物敲除模型连接血小板衍生长因子受体α(PDGFR-α)信号的破坏至对胚胎-胎儿发育不良效应。在器官形成期时给予一种抗-鼠类PDGFR-α抗体至妊娠小鼠在暴露低于最大推荐人剂量致畸形和骨骼变异[见数据]。
在美国一般人群中重大出生缺陷和临床认可妊娠流产的背景风险分别是2-4%和15-20%。
数据
动物数据
未曽用olaratumab进行动物研究评价阻断PDGFR-α信号对生殖和胚胎-胎儿发育的影响。在PDGFR-α敲除小鼠，PDGFR-α信号的破坏导致胚胎-胎儿致死和致畸性，包括裂口面[cleft face]和脊柱裂。器官形成期时静脉给予一种抗-鼠类PDGFR-α 抗体每3天一次至妊娠小鼠 在50和150 mg/kg导致增加的畸形(异常眼睑发育)和骨骼变异(在额叶/顶叶颅骨另外的骨化部位)。增加的植入后丢失发生在剂量5 mg/kg。在小鼠中给予这个抗体对胎儿发育的影响发生在暴露低于在最大推荐人剂量15 mg/kg LARTRUVO时AUC暴露。
8.2 哺乳
风险总结
没有关于olaratumab在人乳汁中存在，或它对哺乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成影响的数据。因为在哺乳喂养婴儿中来自olaratumab严重的不良反应的潜在风险，劝告妇女在用LARTRUVO治疗期间和末次剂量后共3个月不要哺乳喂养。
8.3 生殖潜能的女性和男性
避孕
女性
根据其作用机制，当LARTRUVO给予一个妊娠妇女可能致胎儿危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。劝告生殖潜能女性用LARTRUVO治疗期间和末次剂量后共3个月使用有效避孕。
不育
男性
根据动物模型，LARTRUVO可能损害男性生育力[见非临床毒理学(13.1)]。
尚未确定LARTRUVO在儿童患者的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
LARTRUVO的临床研究没有包括足够数量年龄65岁和以上患者以确定他们是否与较年轻患者不同地反应。
11 一般描述
Olaratumab是一个重组人IgG1单克隆阻断抗体特异性地结合至人血小板衍生长因子受体 α(PDGFR-α)。LARTRUVO有一个约分子量154 kDa。LARTRUVO在遗传工程的哺乳动物NS0细胞中生产。
LARTRUVO是一种无菌，无防腐剂，清澈至略微乳光，和无色至略微浅黄色溶液。LARTRUVO注射液是在单剂量小瓶中供应为稀释后静脉使用。每个小瓶含500 mg LARTRUVO在50 mL(10 mg/mL)。每mL含10 mg olaratumab，甘氨酸(7.5 mg)，L-组氨酸(0.3 mg)，L-组氨酸一盐酸盐(1.7 mg)，甘露醇(13.7 mg)，聚山梨醇20(0.2 mg)，氯化钠(2.9 mg)，和注射用水，USP，pH 5.2至5.8。
12 临床研究
12.1 作用机制
Olaratumab是一种人IgG1抗体结合血小板衍生长因子受体α(PDGFR-α)。PDGFR-α是一种受体表达在间充质来源的细胞上酪氨酸激酶。通过这个受体信号在细胞生长，趋化作用，和间充质干细胞分化中起作用。在某些肿瘤和基质细胞，包括肉瘤也曽检测到受体和其中信号可能对癌细胞增殖，转移，和zhong流微环境的维持有贡献。Olaratumab和PDGFR-α间相互作用阻止受体被PDGF-AA和-BB配体以及PDGF-AA，-BB，和-CC-诱导的受体结合激活和下游PDGFR-α通路信号。Olaratumab表现在体外和在体内对选定肉瘤细胞系抗-肿瘤活性和在体内肿瘤植入模型破坏PDGFR-α信号通路。
12.2 药效动力学
不知道Olaratumab暴露-反应相互关系和药效动力学反应的时间过程。
12.3 药代动力学
分布
在稳态使分布容积(Vss) (CV%)为7.7 L(16%)。
消除
对olaratumab均数清除率(CV%)为0.56 L/day(33%)。估算半衰期是约11天(范围6至24天)。
特殊人群
年龄(22至85岁)，性别(47%女性)，种族(86%白种人)，轻度至中度肾受损[当被Cockcroft-Gault公式(C-G)估算计算的肌酐清除率(CLcr) 30-89 mL/min]，和轻度[总胆红素正常上限内(ULN)和AST大于ULN或总胆红素大于1.0和至1.5倍ULN和任何AST]至中度(总胆红素大于1.5和至3.0倍ULN和任何AST)肝损伤对olaratumab的药代动力学没有临床重要影响。不知道有严重肾受损患者(用C-G估算CLcr 15-29 mL/min)或有严重肝受损(总胆红素大于3.0倍ULN和任何AST)的Olaratumab药代动力学。体重(范围37至51 kg)与olaratumab清除率和分布容积相关。
药物相互作用研究
当有实体肿瘤患者中LARTRUVO 15 mg/kg和多柔比星75 mg/m2共-给予时未观察到或olaratumab或多柔比星的暴露中临床相关变化。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽进行研究评估olaratumab对致癌性或遗传毒性潜能。
未曽用olaratumab进行生育力研究；但是，在动物敲除模型中，PDGFR-α通路信号的丧失导致睾丸大小进行性减低，睾丸间质[Leydig]细胞丢失，和精子生成停滞。
14 临床研究
在试验1中，一项开放，随机化，阳性-对照研究中证实LARTRUVO的疗效。合格的患者是需要有软组织肉瘤不能用手术或放射治疗处理治愈，一种组织学类型肉瘤对它一种含蒽醌方案是适当但未曽给予，ECOG PS为0-2，和可以得到肿瘤样品被一种研究使用分析为PDGFR-α表达的评估。患者被随机化(1:1)接受LARTRUVO与多柔比星联用或多柔比星作为一个单药。PDGFR-α表达(阳性相比阴性)，以前治疗线数(0相比1或更多)，在随机化中组织学肿瘤类型(平滑肌肉瘤 相比滑膜肉瘤相比所有其他)，和ECOG PS(0或1相比2)被用于分配患者。LARTRUVO被给予在15 mg/kg作为一次静脉输注在每个21天疗程天1和8上直至疾病进展或不可接受毒性。所有患者接受多柔比星75 mg/m2作为一次静脉输注在每个21天疗程的天1共一个最大8个疗程和被允许接受右雷佐生在疗程5至8中多柔比星前。患者随机化接受多柔比星作为一个单药被提供LARTRUVO在疾病进展的时间。疗效结局测量为总体生存(OS)，和无进展生存(PFS)和客观反应率(ORR)当被研究者和被按照RECIST v1.1独立审评评估。
总共133例患者被随机化，66例患者至LARTRUVO加多柔比星臂和67例患者至多柔比星臂。 基线人口统计和疾病特征是：中位年龄58岁(范围22至86)；44%男性；86%白种人，8%黑种人，3%亚裔，和2%其他；56% ECOG PS 0和39% ECOG PS 1；65%无以前化疗(排除辅助和新辅助治疗)；38%平滑肌肉瘤，1.5%滑膜肉瘤，和61%其他组织学[17%脂肪肉瘤(8% 去分化的，4%粘液样，3%分化良好型，1.5%多形的，1%脂肪肉瘤没有另外指定(NOS))，11% 未分化多形的肉瘤，5%血管肉瘤，5% 未分化肉瘤 NOS，3%骨外粘液样软骨肉瘤，2%恶性外周神经鞘瘤，2%粘液性纤维肉瘤，2%恶性孤立性纤维性肿瘤，2%子宫内膜基质肉瘤，1.5%软骨肉瘤，1.5%上皮样肉瘤，1.5%纤维肉瘤，1.5%低-级别纤维粘液样结节[fibromyxoid]肉瘤，和5%其他组织学有各一例患者]. 所有患者有转移疾病和被纳入在美国地点。随机化至多柔比星患者中，30(45%)患者接受LARTRUVO作为疾病进展时一个单药。
试验1显示在总体生存中一个显著改善。疗效结果是总结在表3和图1. 
 

图1：总体生存的Kaplan-Meier曲线
16 如何供应/贮存和处置
LARTRUVO是在单次-剂量小瓶作为一个无菌，无防腐剂，清澈至略微乳光和无色至略微浅黄色溶液供应。
● NDC 0002-8926-01 500 mg/50 mL(10 mg/mL)单次-剂量小瓶，在一纸盒中个体包装。
贮存小瓶在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)直至使用时。避光保护保持小瓶在外部纸盒内。不要冻结或摇晃小瓶。
17 患者咨询资料
输注相关反应
劝告患者报告输注反应的体征和症状[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.1)]。
胚胎-胎儿毒性
劝告妊娠妇女对胎儿潜在风险。劝告对胎儿潜在风险生殖潜能女性，用LARTRUVO治疗期间和末次剂量后共3个月使用有效避孕，和一个已知或怀疑妊娠告知她们的卫生保健提供者[见在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。
哺乳
劝告患者用LARTRUVO治疗期间和末次剂量后共3个月不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用。。。。